Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (lrrk2) для применения при лечении болезни паркинсона

Производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (lrrk2) для применения при лечении болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию LRRK2 и полезны для лечения LRRK2-опосредованных заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Гентингтона, поражают миллионы людей. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое, прогрессирующее двигательное расстройство, которое поражает приблизительно одного из каждой 1000 человек, при этом наследственная болезнь Паркинсона наблюдается у 5-10% всех пациентов. Причиной болезни Паркинсона является прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов среднего мозга, приводящая к нарушению у пациентов способности управлять своими движениями и осуществлять над ними контроль. Первичными симптомами болезни Паркинсона являются дрожь, ригидность, замедленность движений и нарушение равновесия. Многие пациенты с болезнью Паркинсона также испытывают другие симптомы, такие как эмоциональные изменения, потеря памяти, речевые проблемы и расстройства сна.

Ген, кодирующий белок - обогащенную лейциновыми повторами киназу 2 (leucine-rich repeat kinase 2; LRRK2), был идентифицировали совместно с наследственной болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44 (4), 2004, pp. 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44 (4), 2004, 601-607). Исследования in vitro показывают, что ассоциированная с болезнью Паркинсона мутация вызывает увеличение киназной активности LRRK2 и уменьшение скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела к LRRK2 были использованы для "мечения" телец Леви ствола головного мозга, ассоциированных с болезнью Паркинсона, и наличие кортикальных антител, ассоциированных с деменцией с тельцами Леви, позволяет высказать предположение, что LRRK2 может играть важную роль в образовании и патогенезе телец Леви, ассоциированных с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1: 17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). Ген LRRK2 также был идентифицирован как ген, потенциально ассоциированный с повышенной предрасположенностью к болезни Крона и предрасположенностью к лепре (Zhang et al., New England J. Med., Vol. 361 (2009), pp. 2609-2618).

LRRK2 также ассоциирована с перерождением умеренной когнитивной недостаточности в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); с L-допа-индуцированной дискинезией (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177); расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), связанными с дифференцировкой предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); случаями рака, такого как рак почки, молочной железы, предстательной железы, крови, легкого и острый миелогенный лейкоз (WO 2011/038572); папиллярным раком почки и раком щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, pp. 467-472); боковым амиотрофическим склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis, "Early Online, 2011, pp. 1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13 (4), 2006, pp. 169-183) и анкилозирующим спондилитом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6 (12), 2010, e1001195, pp. 1-5).

Соответственно, используя соединения и композиции, эффективные при модулировании активности LRRK2, можно проводить лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и L-допа-индуцированная дискинезия, случаев рака, такого как рак почки, молочной железы, предстательной железы, крови, папиллярный рак и рак легкого, острый миелогенный лейкоз и множественная миелома, и воспалительных заболеваний, таких как лепра, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. В частности, существует потребность в соединениях с аффинностью к LRRK2, которые селективны в отношении LRRK2, а не других киназ, таких как JAK2 (janus kinase - янус-киназа), и на основе которых могут быть разработаны эффективные лекарственные средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (Parkinson's disease; PD).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно изобретению предложены соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где:

X представляет собой: -NR^a- или -О-, где R^a представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой: С_1-6алкил; С_2-6алкенил; С_2-6алкинил; галоген-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; амино-С_1-6алкил; С_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз C_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз С_1-6алкилом; гетероциклил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁵; или гетероциклил-С_1-6алкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁵;

или X и R¹ вместе образуют С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁴; или С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁴;

или R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное гетероциклическое кольцо, возможно, замещенное один или более раз группой R⁵;

R² представляет собой: С_1-6алкил; атом галогена; С_1-6алкокси; циано; С_2-6алкинил; С_2-6алкенил; галоген-С_1-6алкил; галоген-С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁴; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁴; -OR^b, где R^b представляет собой C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁴, или С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁴; или -C(O)-R^c, где R^c представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино или гетероциклил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁵;

R³ представляет собой: водород; С_1-6алкил; атом галогена; циано; галоген-С_1-6алкил; С_2-6алкенил; С_2-6алкинил; С_1-6алкокси; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁴; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁴; или -Y-C(O)-R^d;

Y представляет собой С_2-6алкилен или связь;

R^d представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, ди-С_1-6алкиламино, галоген-С_1-6алкиламино, дигалоген-С_1-6алкиламино, галоген-С_1-6алкил, гидрокси-С_1-6алкил, гидрокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкил, циано-С_1-6алкил, C_1-6алкилсульфонилС_1-6алкил, амино-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁴, С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6циклоалкильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁴, гетероциклил, возможно, замещенный один или более раз группой R⁵, или гетероциклил-С_1-6алкил, гетероциклильная часть которого, возможно, замещена один или более раз группой R⁵;

каждый R⁴ независимо представляет собой: С_1-6алкил; галоген-С_1-6алкил; C_1-6алкокси; оксо; циано; атом галогена или -Y-C(O)-R^d;

каждый R⁵ независимо представляет собой: С_1-6алкил; галоген-С_1-6алкил; атом галогена; оксо; С_1-6алкокси; С_1-6алкилсульфонил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; циано; -Y-C(O)-R^d; гетероциклил; гетероциклил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил или С_3-6циклоалкилсульфонил;

А представляет собой пяти- или шестичленное ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо, которое, возможно, может содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое может быть замещено один или более раз группой R⁶; и

каждый R⁶ независимо представляет собой: оксо; С_1-6алкил; галоген-С_1-6алкил; С_1-6алкокси; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; циано; циано-С_1-6алкил; -Y-C(O)-R^d; С_3-6циклоалкил, гетероциклил или С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил.

Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы применения соединений и способы получения соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, следующие термины, использованные в этой заявке, в том числе в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа (по англ. выражаемые артиклями "a", "an" и "the") включают объекты в форме множественного числа, если контекст ясно не предусматривает иное.

"Алкил" означает одновалентный линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. С_1-6алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

Термины "алкокси" и "алкилокси", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, которая определена в данном описании. Примеры алкоксигруппировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил, a R^b представляет собой алкилен, как определено в данном описании. Типичные алкоксиалкильные группы включают, в качестве примера, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, определенный в данном описании.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как определено в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как определено в данном описании.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, a R' и R'' представляют собой алкил, как определено в данном описании.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как определено в данном описании.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R'', где R представляет собой алкилен, a R' и R'' представляют собой алкил, как определено в данном описании.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO₂-R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.

"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO₂-R'', где R' представляет собой алкилен, a R'' представляет собой алкил, как определено в данном описании.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкил, как определено в данном описании.

"Амино" означает группировку формулы -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или алкил, определенный в данном описании. Так, термин "амино" включает в себя "алкиламино" (один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой водород) и "диалкиламино" (где R и R' оба представляют собой алкил).

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, определенный в данном описании.

"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, a R' представляет собой алкил, определенный в данном описании.

"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, a R представляет собой алкилен, как определено в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, a R представляет собой алкилен, как определено в данном описании.

"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил, a R' представляет собой водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород или алкил, как определено в данном описании.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой алкинил, как определено в данном описании.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа, возможно, может быть замещена так, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, при этом каждый из них, возможно, замещен.

"Арилалкил" и "аралкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу, a R^b представляет собой арильную группу, как определено в данном описании; например, примерами арилалкила являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил, определенный в данном описании.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, определенный в данном описании.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой арил, как определено в данном описании.

"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, определенный в данном описании, a R'' представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Конкретный цикпоалкил является незамещенным, или он замещен алкилом. Циклоалкил, возможно, может быть замещен одним или более заместителями, при этом каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, атом галогена, галогеналкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, в том числе их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.

"Циклоалкилалкил", означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, a R'' представляет собой циклоалкил, определенный в данном описании.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой циклоалкил, как определено в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, определенный в данном описании, где один, два или три атома водорода заменены на заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при этом понимается, что местом присоединения гетероалкильного радикала будет атом углерода, где R^a представляет собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; каждый из R^b и R^c независимо друг от друга представляет собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и в том случае, когда n равно 0, R^d представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и когда n равно 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и тому подобное.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 атомов в кольце, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О или S, причем остальными атомами в кольце являются атомы С, при этом понимается, что местом присоединения гетероарильного радикала будет ароматическое кольцо. Гетероарильное кольцо, возможно, может быть замещено так, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно, замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, при этом каждый из них, возможно, замещен.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в данном описании.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном описании.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном описании.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R'', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в данном описании.

Термины "галоген", "атом галогена" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю - атому фтора, хлора, брома или йода.

"Галогеноалкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Типичные галогеналкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и тому подобное.

"Галогеналкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеналкильную группировку, как определено в данном описании. Типичным галогеналкокси является дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце представляет собой N, NH или N-алкил, а остальны атомы в кольце образуют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного-трех колец, включающих в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранных из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо, возможно, может быть замещено так, как определено в данном описании. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно, замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфонил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероциклил, как определенно в данном описании.

"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, определенный в данном описании.

"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном описании.

"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, определенный в данном описании.

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, a R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном описании.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил, a R'' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, определенный в данном описании.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, определенную в данном описании, замещенную одной или более, например, одной, двумя или тремя группами гидрокси, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, определенную в данном описании, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на заместитель гидрокси. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и тому подобное.

"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означает алкил, определенный в данном описании, который замещен по меньшей мере один раз группой гидрокси и по меньшей мере один раз группой алкокси. Таким образом, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" охватывают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и тому подобное.

Группа "мочевины" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''' где каждый из R', R'' и R''' независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R'', где каждый из R' и R'' независимо представляет собой водород или алкил.

"Возможно замещенный", при использовании вместе с "арилом", "фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который, возможно, независимо замещен одним-четырьмя заместителями, например одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, атома галогена, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеналкила, галогеналкокси, гетероалкила, -COR, -SO₂R (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')_n-COOR (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n представляет собой целое число от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, и R^a и R^b независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые конкретные возможные заместители для "арила", "фенила", "гетероарила", "циклоалкила" или "гетероциклила" включают алкил, атом галогена, галогеналкил, алкокси, циано, амино и алкилсульфонил. В одном из воплощений заместителями являются метил, атом фтора, хлора, трифторметил, метокси, амино и метансульфонил.

"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, традиционно ассоциируемое с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, атом галогена, алкан- или ариленсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, возможно, замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Во взаимодействия включены, но не ограничиваются этим, агонист, антагонист и тому подобное, определенные в данном описании.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так.

"Заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, являющийся инертным в условиях реакции, описываемой в связи с ним, включая например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

"Фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни в биологическом, ни в каком-либо ином отношении, и включает в себя то, что приемлемо для использования в производстве фармацевтических продуктов для ветеринарии, а также для людей.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли в случае одной и той же соли присоединения кислоты включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены в данном описании.

"Защищающая группа" или "защитная группа" означает группу, которая избирательно блокирует один из реакционно-способных центров в многофункциональном соединении, в связи с чем химическая реакция может избирательно протекать по другому незащищенному реакционно-способному центру, то есть группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в синтетической органической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на том, что в реагентах имеются защищающие группы для блокирования реакционно-способных атомов азота и/или кислорода. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций во время процедур синтеза. Типичные азот-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и тому подобное. Специалисту в данной области техники будет известно, как выбрать группу, удаление которой осуществляется легко и которая обладает способностью быть устойчивой в последующих реакциях.

Термин "сольваты" означает формы присоединения растворителя, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении с образованием таким образом сольвата. Если растворителем является вода, то образованный сольват представляет собой гидрат, в том случае, когда растворителем является спирт, образованный сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в комбинации с которым вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H₂O, при этом в результате такого объединения может образовываться один или более чем один гидрат.

"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, при котором ухудшаются двигательные навыки, речевая и/или когнитивная функция. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например, мышечную ригидность, тремор, замедление физических движений (брадикинезию) и отсутствие физических движений (акинезию).

"Болезнь с тельцами Леви (Lewie или Lewy)", также называемая "деменцией с тельцами Леви", "болезнью диффузных телец Леви", "кортикальной деменцией с тельцами Леви", означает нейродегенеративное расстройство, морфологически характеризующееся присутствием телец Леви в головном мозге.

"Субъект" относится к млекопитающим и не млекопитающим. Термин "млекопитающие" означает любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; не являющихся людьми приматов, таких как шимпанзе и другие обезьяны и виды макак; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и им подобных. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и им подобных. Термин "субъект" не указывает на конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным для осуществления такого лечения в отношении данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины "те, которые описаны выше" и "те, которые определены в данном описании", когда они имеют отношение к переменной величине, включают посредством ссылки широкое определение для данной переменной, а также конкретные определения, если таковые имеются.

Термин "подвергание лечению" или "лечение" болезненного состояния включает в себя, помимо прочего, подавление болезненного состояния, т.е. приостановку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание временной или постоянной ремиссии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "подвергание взаимодействию", когда они имеют отношение к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Должно быть очевидно, что реакция, после выполнения которой получается указанный и/или желаемый продукт, не обязательно должна быть результатом непосредственного объединения двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут присутствовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

Номенклатура и структуры

В общем случае, использованная в этой заявке номенклатура основывается на компьютеризированной системе института Бейльштейна AUTONOM™, v.4.0, для создания систематической номенклатуры IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry - Международный союз по теоретической и прикладной химии). Химические структуры, показанные в данном описании, получали с использованием ISIS®, версии 2.2. Любая свободная валентность, показанная на атоме углерода, кислорода, серы или азота, в приведенных в данном описании структурах указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если азот-содержащее гетероарильное кольцо показано со свободной валентностью на атоме азота, и на этом гетероарильном кольце отмечены переменные, как например, R^a, R^b или R^c, то такие переменные могут быть связаны с азотом, имеющим свободную валентность, или присоединены к нему. Если в структуре существуют один или более хиральных центров, но для этих хиральных центров никакой конкретной стереохимии не показано, то данн