Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения

Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к пиразоло[3,4-c]пиридинам для лечения расстройств, опосредованных ингибиторами Pim-киназ (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), и, таким образом, полезным в качестве терапевтических средств против рака. Настоящее изобретение относится также к композициям, в частности, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к способам их применения, как в отдельности, так и в комбинации, для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных расстройств, а также к способам применения этих соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с ними патологических состояний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Pim-киназы представляют собой семейство трех близкородственных сериновых и треониновых протеинкиназ, кодируемых генами Pim-1, Pim-2 и Pim-3, Названия генов происходят из фразы Proviral insertion (Провирусная Инсерция), Moloney, часто встречающиеся инсерционные сайты для мышиного вируса Moloney, причем такие инсерции приводят к сверхэкспрессии Pim-киназ, а также к de novo T-клеточным лимфомам или к резкому ускорению онкогенеза в трансгенной модели Myc-стимулированной лимфомы (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). В этих экспериментах был выявлен синергизм с онкогеном c-Myc, и это позволяет предположить, что ингибирование Pim-киназ может быть терапевтически полезным.

Генетика мыши дает основание полагать, что вызов антагонизма Pim-киназ может характеризоваться приемлемым профилем безопасности; нокаутированные Pim-1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- мыши жизнеспособны, хотя и имеют несколько меньшие размеры, по сравнению с их однопометниками дикого типа (Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154). Эти три гена дают шесть изоформ белка, включая домен протеинкиназы, очевидно, не содержащих распознаваемых регуляторных доменов. Все эти шесть изоформ представляют собой постоянно активные протеинкиназы, которым не требуется пост-трансляционная модификация для активации, поэтому Pim-киназы регулируются, прежде всего, на уровне транскрипции (Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7). Экспрессия Pim-киназ особо активно индуцируется цитокинами и рецепторами факторов роста, при этом Pims являются прямой транскрипционной мишенью для Stat-белков, включая Stat3 и Stat5. Например, Pim-1 необходима для др130-опосредованного сигнала пролиферации Stat3 (Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19).

Pim-киназы участвуют в пролиферации клеток и механизмах выживания, в параллель сигнальному пути PI3k/Akt/mTOR (Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Действительно, некоторые мишени фосфорилирования PI3k-пути, включая Bad и eIF4E-BP1, представляют собой регуляторы клеточного роста и апоптоза, и также являются мишенью фосфорилирования для Pim-киназ (Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27). Pim-киназы могут воздействовать на выживание клеток, поскольку фосфорилирование Bad повышает активность BcI-2 и, таким образом, способствует выживанию клеток. Аналогично, фосфорилирование eIF4E-BP1 посредством mTOR или Pim-киназ является причиной угнетения eIF4E, вызывая трансляцию mRNA и клеточный рост. Кроме того, было обнаружено, что Pim-1 стимулирует протекание клеточного цикла за счет фосфорилирования CDC25A, р21 и Cdc25C (Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp.45-55.

Pim-киназы демонстрируют синергизм в трансгенных мышиных моделях с c-Myc-стимулированными и Akt-стимулированными опухолями (Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Pim-киназы принимают участие в преобразовании активности онкогенов, выявленных при остром миелолейкозе (AML), включая FIt3-ITD, BCR-abI и TeI-Jak2. Экспрессия этих онкогенов в клетках BaF3 приводит к активации экспрессии Pim-1 и Pim-2, что вызывает IL-3-независимый рост, а последующее ингибирование Pim приводит к апоптозу и задержке клеточного роста (Adam et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35). Сверхэкспрессия и дисрегуляция Pim также отмечались как частое явление при многих гемопоэтических видах рака, включая лейкозы и лимфомы (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Hiittmann et al. (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82), а также при множественной миеломе (Claudio et al. (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86). Была показана сверхэкспрессия Pim-1 и ее корреляция с прогрессированием рака простаты (Cibull et al. (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6). Экспрессия Pim-1 в мышиных моделях возрастает с прогрессированием заболевания (Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9). Сообщалось, что Pim-1 является наиболее активно сверхэкспрессируемой mRNA в субпопуляции образцов опухоли простаты человека, имеющих c-Myc-индуцированный опознавательный мотив гена (Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38). Было также показано, что Pim-3 сверх-экспрессируется и играет функциональную роль при раке поджелудочной железы и в печеночноклеточной карциноме (Li et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18).

Помимо применения в качестве терапевтических и диагностических средств при онкологии, Pim-киназы могут играть важную роль в нормальном функционировании иммунной системы, и ингибирование Pim-киназ может представлять собой терапевтическое средство для ряда различных иммунологических патологий, включая воспаление, аутоиммунные состояния, аллергию и иммунную супрессию для трансплантации органов (Aho et al. Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting Τ helper type 1, but not Τ helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116(1) pp. 82-8).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пиразоло[3,4-c]пиридинам для лечения расстройств, опосредованных Pim-киназами (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), представляющим собой ингибиторные соединения формулы I.

Соединения формулы I имеют следующую структуру:

включая их стероизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители, включая R¹ и R², имеют значение, раскрытое в данном описании.

Одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или эксципиент. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно включать второй хемотерапевтический агент.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающий объединение соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, выбранным из следующих: рак, иммунное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, метаболические/эндокринные функциональные расстройства и нервные расстройства, опосредованные Pim-киназой. Этот способ дополнительно включает введение еще одного терапевтического агента, выбранного из хемотерапевтического агента, противовоспалительного агента, иммуномодулирующего агента, нейротропного фактора, агента для лечения сердечно-сосудистого заболевания, агента для лечения заболевания печени, антивирусного агента, агента для лечения расстройств крови, агента для лечения диабета и агента для лечения иммунодефицитных расстройств.

Настоящее изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного Pim-киназой, включающий: a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I; и b) инструкцию по применению.

Настоящее изобретение включает соединение формулы I для применения в качестве лекарственного средства, а также для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из следующих: рак, иммунное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, вирусная инфекция, воспаление, метаболические/эндокринные функциональные расстройства и нервные расстройства, и опосредованного Pim-киназой.

Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I в изготовлении лекарственного средства для лечения рака, иммунного расстройства, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических/эндокринных функциональных расстройств и нервных расстройств, причем действие такого лекарственного средства опосредовано Pim-киназой.

Настоящее изобретение включает способы получения соединения формулы I.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ВОПЛОЩЕНИЯ

Далее будет дана более детальная ссылка на конкретные воплощения настоящего изобретения, примеры которых приведены в сопровождающих структурах и формулах. Поскольку настоящее изобретение будет описано совместно с пронумерованными воплощениями, следует понимать, что они приведены не с целью ограничения настоящего изобретения данными воплощениями. Напротив, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все варианты, модификации и эквиваленты, которые можно включить в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники доступны многие способы и материалы, сходные или равнозначные описанным в данном тексте, которые можно применять при воплощении настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни коим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае если один или более включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается или противоречит настоящей заявке, включая, без ограничения, определенные термины, употребление терминов, описанных методик и т.п., то преимущество имеет данная Заявка.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный моновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), причем указанный алкильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкильный радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(CH₃)3₎, 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-СН(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-СН(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)2CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(CH₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(CH₃)2СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкилен", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), причем указанный алкиленовый радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных ниже. В другом воплощении алкиленовый радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-) и т.п.

Термин "алкенил" обозначает моновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp² двойную связь, причем указанный алкенильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте, и включает радикалы, имеющих ориентацию "цис" и "транс" или, иначе, ориентацию "E" и "Z". Примерами являются, без ограничения, этиленил, или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и т.п.

Термин "алкенилен" обозначает двухвалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, включающий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp² двойную связь, причем указанный алкениленовый радикал может на выбор и независимо содержать один или более заместителей, описанных в данном тексте, и включает радикалы с ориентацией "цис" и "транс" или, иначе, с ориентацией "Е" и "Z". Примерами являются, без ограничения, этиленилен или винилен (-CH=CH-), аллил (-CH₂CH=CH-) и т.п.

Термин "алкинил" обозначает линейный или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, включающий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp тройную связь, при этом алкинильный радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте. Примерами являются, без ограничения, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и т.п.

Термин "алкинилен" обозначает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и содержащий по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp тройную связь, причем алкиниленовый радикал возможно независимо содержит один или несколько заместителей, описанных в данном тексте. Примерами являются, без ограничения, этинилен (-C≡C-), пропинилен (пропаргилен, -CH₂C≡С-) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" обозначают моновалентное неароматическое, насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, включающее от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в моноциклическом кольце или от 7 до 12 атомов углерода в бициклическом кольце. Бициклические карбоциклы, включающие от 7 до 12 атомов, могут быть организованы, например, как бицикло- [4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системы; бициклическое карбоциклы, включающие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы как бицикло- [5.6] или [6.6] системы или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро-группы также входят в объем данного определения. Примеры моноциклических карбоциклов включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.

Термин "арил" обозначает моновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученный за счет удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Некоторые арильные группы обозначены в примерах структур как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных производных бензола, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, индалила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арильные группы возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.

"Арилен" обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), полученный удалением двух атомов водорода от двух атомов углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Некоторые ариленовые групп обозначены в примерах структур как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включает, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных производных бензола, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, индалилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Ариленовая группа возможно содержит один или более заместителей, описанных в данном тексте.

Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" в данном тексте употребляются равнозначно и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическое радикал, включающий от 3 до примерно 20 кольцевых атомов, из которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, причем один или более кольцевых атомов возможно содержит независимо один или более заместителей, описанных ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, O, P и S) или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из Ν, O, P и S), например: бицикло [4.5], [5.5], [5.6] или [6.6] системы. Гетероциклы описаны в следующих изданиях: Paquette, Leo Α.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, параграфы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероциклил" включает также радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, без ограничения, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил, хинолизинил и N-пиридил мочевины. Спиро-группы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены оксо- (=O) группой, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы, раскрытые в данном тексте возможно содержат независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.

Термин "гетероарил" обозначает моновалентный ароматический радикал, включающий 5-, 6- или 7-членные кольца и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, включая один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно содержит независимо один или более заместителей, описанных в данном тексте.

Гетероциклические или гетероарильние группы могут быть присоединены через атом углерода (углерод-связанные) или азота (азот-связанные), где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положениям 2, 3, 5 или 6 пиразина, положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положениям 2 или 3 азиридина, положениям 2, 3 или 4 азетидина, положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина.

Термины "лечить" и "лечение" обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупредительные меры, где целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, таких как развитие или распространение рака. В целях настоящего изобретения, предпочтительные или желаемые клинические эффекты включают, без ограничения, облегчение симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, приостановка или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссия (частичная или полная), как поддающиеся, так и не поддающиеся обнаружению. "Лечение" может также означать удлинение срока жизни, по сравнению с ожидаемым сроком жизни в отсутствие лечения. К нуждающимся в лечении относятся субъекты, которые уже испытывают указанное состояние или расстройство, а также субъекты, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или субъекты, у которых следует предотвратить указанное состояние или расстройство.

Фраза "терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, облегчает или снимает один или более симптомов конкретного заболевание, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или задерживает проявление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном тексте. В случае рака такое терапевтически эффективное количество лекарство может снижать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метостаз опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; и/или в некоторой степени облегчать один или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от того, в какой мере данное лекарство способно предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность можно определить, например, путем оценки времени до момента прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения скорости отклика (RR).

Термин "рак" обозначает или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, не-мелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак перитонеальной полости, печеночно-клеточный рак, рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишки, рак эндометрия или рак маточных труб, рак слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, пенильную карциному, а также рак головы и шеи.

"Хемотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака, независимо от механизма его действия. Классы хемотерапевтических агентов включают, без ограничения: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды - веретенные яды, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Хемотерапевтические агенты включают соединения, применяемые в "прицельной терапии" и стандартной хемотерапии. Примеры хемотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (TARCEVA^®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (TAXOTERE^®, Sanofi-Aventis), 5-FU (флорурацил, 5-флорурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR^®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина(II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (TAXOL^®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью Джерси), трастузумаб (HERCEPTIN^®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло-[4.3.0]-нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL^®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX^®, ISTUBAL^®, VALODEX^®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN^®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.

Дополнительные примеры хемотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (ELOXATIN^®, Sanofi), бортезомиб (VELCADE^®, Millennium Pharm.), сутент (SUNITINIB^®, SU 1248, Pfizer), летрозол (FEMARA^®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC^®, Novartis), XL-518 (ингибитор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (ингибитор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фульвестрант (FASLODEX^®, AstraZeneca), лейковорин (фолиновая кислота), рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE^®, Wyeth), эверолимус (AFINITOR^®, Novartis), лапатиниб (TYKERB^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (NEXAVAR^®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA^®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR^®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (без кремофора), композиции наночастиц на основе альбумина, содержащие паклитаксел (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA^®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (TORISEL^®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA^®, Telik), абиратерон (ZYTIGA^®, Johnson & Johnson), тиотепа и циклофосфамид (CYTOKCAH^®, NEOSAR^®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая его синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелесин, карзелесин и бизелесин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая его синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутреобин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацил мустард; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, например ендииновые антибиотики (такие как калихеамицин, калихеамицин гамма 1I, калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеиновые ендииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанидин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитадин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; препараты, угнетающие функцию коры надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бистантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазоне; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK^® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (NAVELBINE®); нованторон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из приведенных выше веществ.

Примеры хемотерапевтических агентов также включают следующие: дексаметазон, тиоТЕПА, доксорубицин, винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, преднизон, мелфалан, леналидомид, бортезомиб, рапамицин и цитарабин.

В понятие "хемотерапевтический агент" включены также: (i) противогормональные агенты, действие которых заключается в регуляции или ингибировани действия гормона на опухоли, например анти-эстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогенов (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX^®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON^® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий продукцию эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(S)-имидазолы, аминоглететимид, MEGASE^® (мегестерол ацетат), AROMASIN^® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR^® (ворозол), FEMARA^® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX^® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан-нуклеозид-цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназ, такие как ингибиторы МЕК (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липид-киназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, задействованных в пролиферации аномальных клеток, например, РКС-альфа, Raf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE^®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например ANGIOZYME^®) и ингибиторы экспрессии HER²; (viii) вакцины, такие как геннотерапевтические вакцины, например ALLOVECTI^®N, LEUVECTIN^® и VAX ID^®; PROLEUKIN^® rlL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; (ix) анти-ангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN^®, Genentech); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любых из перечисленных выше веществ.

Понятие "хемотерапевтический агент" включает также терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (VECTIBIX®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), пертузумаб (OMNITARG™, 2С4, Genentech), трастузумаб (HERCEPTIN®, Genentech), тозитумомаб (Bexxar, Corixia) и конъюгат антитела с лекарственным препаратом, гемтузумаб озогамицин (MYLOTARG®, Wyeth).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве хемотерапевтических агентов в сочетании с ингибиторами PI3K по настоящему изобретению включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинеузумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

Термин "метаболит" представляет собой продукт, синтезируемый в ходе метаболизма в организме конкретного соединения или его соли. Метаболиты можно идентифицировать с помощью принятых методик, известных в данной области техники, а их активности можно определять с помощью тестов, например таких, которые здесь описаны. Такие продукты могут образовываться в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.вводимого соединения. Таким образом, настоящее изобретение включает метаболиты соединения по настоящему изобретению, в т.ч. соединения, получаемые способом, включающим введение в контакт соединения формулы I по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Термин "листок-вкладыш" обозначает инструкцию, которая обычно вложена в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, содержащую информацию о назначении, способах применения, дозировке, введению,