2638802 - Применение антагонистов cxcr4

Применение антагонистов cxcr4

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, у которого диагностирован синдром WHIM. Для этого указанному человеку вводят антагонист CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM. При этом антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс. Также предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, а также лечение или профилактика нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении или лимфопении у человека, у которого диагностирован синдром WHIM. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение указанных состояний у пациента. 6 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Реферат

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] Согласно данной заявке заявляется преимущество предварительной заявки на патент США №61/486632, поданной 16 мая 2011. Полное содержание приведенной выше заявки включено в данный документ посредством ссылки.

[0002] Раскрытое в данном документе изобретение направлено на применение некоторых антагонистов CXCR4 для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, и соответствующие фармацевтические композиции, содержащие такие антагонисты CXCR4.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Синдром WHIM (бородавки, гипогаммаглобулинемия, иммунодефицит, миелокатексис) представляет собой редкое заболевание, характеризующееся бородавками, гипогаммаглобулинемией, рецидивирующими бактериальными инфекциями и лейкопенией, и нейтропенией. Считается, что нейтропения обусловлена миелокатексисом, формой нейтропении, связанной с аномальной задержкой зрелых нейтрофилов в костном мозге и повышенным содержанием паренхиматозных клеток в костном мозге, Balabanian, K., et al., Blood, 105:6, 2449-2457 (2005). Синдром WHIM представляет собой гематологическое нарушение, при котором зрелые нейтрофилы не могут покинуть костный мозг. Пациенты также имеют различные В- и Т-клеточные дефициты, при которых пациенты проявляют выраженную Т-клеточную лимфопению, и она может развиваться в лимфопролиферативное заболевание и лимфому.

[0004] Синдром WHIM представляет собой аутосомное доминантное нарушение, связанное с некоторыми мутациями в гене CXCR4, Tarzi, M.D., et al., J. Allergy Clin Immunol, 116:5, 1101-1105 (2005); Hernandez, et al. Nat Genet, 34, 70-74 (2003). Пациенты-люди, страдающие от синдрома WHIM, типично имеют количество лейкоцитов в крови (WBC), которое составляет <1,0×10⁹/л, что сопровождается тяжелой нейтропенией и лимфоцитопенией. Если бородавки отсутствуют, то состояние обычно называют "миелокатексис", Zeulzer, W.W., N Engl J Med., 270, 699-670 (1964). Исследование костного мозга таких пациентов, как правило, показывает многочисленные нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами и остатки нейтрофилов в макрофагах костного мозга, O'Regan S, et al., Blut., 42, 191-196 (1981). He привязываясь к теории, полагают, что некоторые мутации в CXCR4, вероятно, препятствуют нормальному высвобождению нейтрофилов из костного мозга в кровь, Kawai T, et al., Exp Hematol., 33, 460-468 (2005). Несмотря на то, что механизм лимфоцитопении не известен, полагают, что он может быть связан с нарушением нормальной направленной миграцией лимфоцитов и их задержкой в костном мозге и других лимфоидных тканях, Ma, Q., et al., Immunity, 10, 463-471 (1999).

[0005] Клетки крови играют ключевую роль в поддержании здоровья и жизнеспособности животных, включая людей. Лейкоциты включают нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы и базофилы/тучные клетки, а также В- и Т-клетки иммунной системы. Лейкоциты постоянно заменяются посредством гематопоэтической системы при помощи действия колониестимулирующих факторов (CSF) и различных цитокинов на стволовые клетки и клетки-предшественники в гематопоэтических тканях. Последние данные подтверждают модель, в которой миелокатексис может являться результатом нарушенной миграции нейтрофилов из костного мозга.

[0006] CXCR4 представляет собой хемокиновый рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), который экспрессируется в различных нормальных тканях, включая лейкоциты. SDF-1 (CXCL12) представляет собой родственный лиганд данного рецептора, и, как известно, действует как хемоаттрактант, который управляет хемотаксисом клеток, экспрессирующих CXCR4. Некоторые мутации в гене CXCR4 связаны с синдромом WHIM и миелокатексисом. Более того, функциональные изменения опосредованных CXCR4 ответов составляют общий биологический признак данной патологии.

[0007] Предположили, что некоторые антагонисты CXCR4 могут быть применимыми в качестве молекулярно-направленной терапии для миелокатексиса или синдрома WHIM, увеличивая циркуляцию лейкоцитов путем преодоления чрезмерного связывания мутантного CXCR4 с CXCL12.

[0008] Установили, что некоторые антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, применимы для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, раскрытых в данном документе {например, лечение, профилактика или ограничение HPV-инфекции).

[0009] AnorMED Corporation, сейчас Genzyme Corporation, раскрыла некоторые соединения, применимые в раскрытом в данном документе изобретении, которые являются антагонистами рецептора CXCR4, которые не допускают его взаимодействия с цитокиновым фактором-1 стромальных клеток (SDF-1), который в данном документе обозначается как CXCL12. Многие такие средства и применения таких средств известны в данной области техники. Одно примечательное средство, 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (также известный под его кодовым названием, AMD3100), представляет собой активный ингредиент MOZOBIL^® (плериксафор). Плериксафор представляет собой низкомолекулярный ингибитор связывания CXCR4 с его естественным лигандом, хемокином SDF-1, также имеющим название CXCL12, Haste S, et al., FEBS Lett., 527, 255-262 (2002). Подкожное введение плериксафора вызывает зависимый от дозы лейкоцитоз и увеличивает циркулирующие CD34⁺клетки, Liles W.C., et al., Blood, 102, 2728-2730 (2003); DiPersio J.F., et al., Blood, 113, 5720-5726 (2009). FDA недавно предоставило Genzyme Corporation разрешение на продажу мозобила для применения в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) для мобилизации гематопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь для забора и последующей аутотрансплантации пациентам с неходжкинской лимфомой (NHL) и множественной миеломой (ММ). Этот антагонист CXCR4 и другие антагонисты CXCR4 раскрыты, например, в патентах США №№5021409; 6001826; 5583131; RE42152; 5698546; 5817807; 6756391; 7022717; 7160872; 7414065; 7709486; 6506770; 6667320; 6872714; в публикации патентной заявки США №2007/0060591; и в РСТ публикациях №№WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808; WO 00/002870 и WO 01/044229, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0010] Кроме того, ранее были раскрыты улучшенные способы получения некоторых раскрытых в данном документе антагонистов CXCR4, включая плериксафор, в патентах США №№5612478; 5756728; 5801281; и 5606053; 6489472 и РСТ публикации №WO 02/26721, на основании заявки, поданной 29 сентября 2000 г. Раскрытия всех этих документов также включено в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0011] Было обнаружено и раскрыто в РСТ публикации №WO 00/045814, что некоторые антагонисты CXCR4, такие как плериксафор, имеют эффект увеличения уровня лейкоцитов в крови. Также было обнаружено и раскрыто в патентах США №№6987102; 7897590; 7935692; и РСТ публикации №WO 03/011277, что эти антагонисты имеют эффект мобилизации клеток-предшественников и/или стволовых клеток из костного мозга в циркулирующую кровь для применения, в том числе, в трансплантатах гематопоэтических стволовых клеток. Некоторые применения антагонистов CXCR4 раскрыты в публикациях патентных заявок США №№2007/0043012; 2010/0035941; и РСТ публикациях №№WO 06/020891; WO 08/017025; WO 08/019371; WO 2010/025416; WO 2010/088398; и WO 2010/08840, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всех отношениях.

[0012] Ни один из указанных выше документов специально не упоминает применение антагониста CXCR4, раскрытого в них, для лечения или профилактики синдрома WHIM или миелокатексиса, или заболеваний или состояний, раскрытых в данном документе. Как раскрыто в данном документе, неожиданно было обнаружено, что антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, являются активными для лечения или профилактики синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний, что является существенной нереализованной медицинской потребностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Настоящее изобретение, раскрытое в данном документе, направлено на лечение или профилактику синдрома WHIM и некоторых других заболеваний или состояний. В то время как эти способы относятся к применению в условиях клиники для пациента, имеющего синдром WHIM и эти другие нарушения или состояния, предусматривается, что такой пациент будет способен выполнить способы, которые не обязательно должны быть проведены в условиях стационара. Например, такие пациенты могут осуществить на практике раскрытые в данном документе способы в домашних условиях. [0014] В одном аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс, где

Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

Z' либо является представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_J,

где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6С) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.

[0015] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I, Z и Z' являются идентичными. В некоторых из этих вариантов осуществления оба Z и Z' являются циклическими полиаминами, где в некоторых вариантах осуществления циклический полиамин содержит 10-24 члена и содержит 4 атома азота. В некоторых из этих вариантов осуществления оба Z и Z' являются 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом. В некоторых вариантах осуществления линкером является ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами. В некоторых из этих вариантов осуществления линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен. Особенно предпочтительный антагонистом CXCR4 формулы I является плериксафор (т.е., 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан) или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.Было обнаружено, что плериксафор имеет способность увеличивать циркулирующие CD34⁺ клетки.

[0016] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I, Z' имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном. В некоторых вариантах осуществления каждый R является Н, n равняется 2, и X является замещенным или незамещенным пиридилом. В некоторых из этих вариантов осуществления Z' является 2-аминометил-пиридином. Соединением в пределах этих вариантов осуществления является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0017] В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы I соединение выбрано из

3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекана;

3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекана;

5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11 -тетраазациклотетрадекана;

11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана;

1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекана;

1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекана;

1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17)13,15-триена;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17)13,15-триена];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-она;

7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триена;

8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триена;

6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,б,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;

6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;

17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаена;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(аминометил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-аминометил-5-метил)пиразина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)пиридина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)тиофена;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминоэтил)меркаптана;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(аминоэтил)имидазола;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламина;

N-[1,4,8,11-тетраазациютотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурина;

N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазина;

1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;

7-[4-метилфенил-(метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4₅10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;

N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина; и

N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина,

или его фармацевтически приемлемой соли или металлокомплекса.

[0018] В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, связанного с синдромом WHIM, у человека, нуждающегося в этом, содержащую

соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где

Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

[0019] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс. В некоторых других вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0020] В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие обеспечивает соединение для применения в способе для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, у человека, нуждающегося в этом, где способ включает введение указанному человеку количества соединения, достаточного для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, где соединением является антагонист CXCR4, который представляет собой соединение формулы I, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является плериксафор.

[0021] в другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс, где

Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

-Ar(Y)_j,

[0022] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0023] В другом аспекте настоящие изобретения направлены на фармацевтические композиции для лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, содержащие

соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X,

-Ar(Y)_j,

"линкер" представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы; и

фармацевтически приемлемые разбавители или носитель.

[0024] В другом аспекте настоящие изобретения направлены на способы лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, нарушений, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающие

тестирование на присутствие мутации CXCR4 у человека, имеющего одно из нарушений или состояний;

выбор человека, имеющего мутацию CXCR4;

введение выбранному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;

Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу

-N(R)-(CR₂)_n-X_;

где каждый R независимо является Н или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6С), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включая гетероароматические кольца, или является меркаптаном,

или Z' имеет формулу

-Ar(Y)_j,

[0025] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

[0026] В некоторых вариантах осуществления пациент-человек с миелокатексисом или синдромом WHIM имеет мутацию R334 или S324fs365 CXCR4.

[0027] В некоторых вариантах осуществления антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан или его фармацевтически приемлемая соль или металлокомплекс.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0028] На ФИГ.1 проиллюстрированы абсолютные количества нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов, изображенных на графике в зависимости от времени для нормальных пациентов-людей и пациентов-людей, пораженных синдромом WHIM, при введении плериксафора в диапазоне доз от 0,04 мг/кг до 0,24 мг/кг.

[0029] На ФИГ.2 проиллюстрированы графики количества клеток/мкл в зависимости от времени для нормальных пациентов-людей и пациентов-людей, пораженных синдром WHIM, при введении плериксафора в дозе 0,08 мг/кг, где измеренные типы клеток представляют собой CD34⁺ клетки, Т клетки, В клетки, CD4 Т клетки, NK клетки и CD8 Т клетки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0030] Если указано иное, то предусматривается, что все выражения данной области техники, условные обозначения и другие научные термины или терминология, применяемая в данном документе, имеют значения, которые обычно понятны специалистам в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. В некоторых случаях выражения с обычно понимаемыми значениями определены в данном документе для ясности и/или для справочного материала, и включение таких определений в данный документ не должно обязательно трактоваться как представление существенного отличия от того, что, как правило, понимают в данной области техники. Многие из методик и процедур, описанных в данном документе или на которые ссылаются в нем, являются хорошо понятными и обычно используемыми с применением общепринятой методологии специалистами в данной области техники. В случае необходимости, процедуры, включающие применение коммерчески доступных наборов и реагентов, как правило, проводят согласно определяемым производителем протоколам и/или параметрам, если не указано иное.

[0031] Обсуждение общих способов, представленных в данном документе, предусмотрено исключительно для иллюстративных целей. Другие альтернативные способы и варианты осуществления будут очевидными специалистам в данной области техники при рассмотрении настоящего раскрытия.

Определения

[0032] Как используется в данном документе, формы единственного числа означают "по меньшей мере один" или "один или несколько". Группа объектов, объединенных союзом "или" не должна читаться как требующая взаимного исключения в пределах этой группы, но скорее должна также читаться как "и/или", если явно не указано иное.

[0033] Как используется в данном документе, выражения "лечение" или "осуществление лечения" относятся к любому способу, в котором симптомы состояния, нарушения или заболевания облегчаются или иным образом благоприятно изменяются. Полное устранение состояния, нарушения или заболевания не является необходимым. Облегчение симптомов конкретного нарушения относится к любому уменьшению симптомов, либо постоянному, либо временному, которое может быть обусловлено или связано с введением терапевтической композиции настоящего изобретения или соответствующих способов и комбинированных терапий. Лечение также включает фармацевтическое применение композиций согласно способам, раскрытым в данном документе.

[0034] Как используется в данном документе, выражения "введение" или "осуществление введения" относятся к любому подходящему способу предоставления соединения или композиции, раскрытых в данном документе, субъекту-человеку. Не предусматривается, что настоящее изобретение ограничено любым конкретным способом или путем введения.

[0035] Как используется в данном документе, выражение "эффективное количество" или "количество, эффективное" или "терапевтически эффективное количество" соединения или композиции и подобного относится к нетоксическому, но достаточному количеству соединения для обеспечения необходимого терапевтического или профилактического эффекта большинству пациентов или индивидуумов. Эффективное количество фармакологически активного соединения может зависеть от пути введения, а также возраста, веса и пола индивидуума, которому вводят лекарственное средство или фармакологически активное средство. Специалисты в данной области техники, учитывая преимущество настоящего раскрытия, будут способны определить соответствующие эффективные количества, принимая во внимание метаболизм, биодоступность и другие факторы, которые влияют на уровни соединения в плазме после введения в пределах диапазонов единичных доз, раскрытых далее в данном документе для различных путей введения.

[0036] Как используется в данном документе, выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает либо фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, либо фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль раскрытого в данном документе соединения, которая может быть введена без какого-либо полученного в результате существенного нежелательного(ых) биологического(их) эффекта(ов) или какого-либо полученного в результате вредного(ых) взаимодействия(й) с каким-либо другим компонентом фармацевтической композиции, в которой он может содержаться.

[0037] Как используется в данном документе, выражение "пролекарственное средство" означает фармакологическое производное молекулы исходного лекарственного средства, которое требует биотрансформации, либо спонтанной, либо ферментативной, внутри организма для высвобождения активного лекарственного средства. Например, пролекарственные средства представляют собой варианты или производные соединений формулы I, которые имеют группы, отщепляемые при определенных метаболических условиях, которые при отщеплении, становятся соединениями формулы I. Такие пролекарственные средства после этого являются фармацевтически активными in vivo, когда они подвергаются сольволизу при физиологических условиях или подвергаются ферментативному расщеплению. Соединения пролекарственных средств в данном документе могут быть названы одинарными, двойными, тройными и т.п.в зависимости от числа этапов биотрансформации, необходимых для высвобождения активного лекарственного средства внутри организма, и числа функциональных групп, присутствующих в форме типа предшественника. Формы пролекарственных средств часто обеспечивают преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (См., Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Пролекарственные средства, являющиеся общеизвестными в данной области техники, включают хорошо известные кислотные производные, такие как, например, сложные эфиры, полученные с помощью реакции исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные с помощью реакции исходного кислотного соединения с амином, основные группы, которые вступают в реакцию для получения ацилированного основного производного и т.д. Безусловно, другие производные пролекарственных средств могут комбинироваться с другими признаками, раскрытыми в данном документе, для усиления биодоступности.

[0038] Как показано выше, было обнаружено, что антагонисты CXCR4, раскрытые в данном документе, являются потенциально применимыми в качестве активных ингредиентов для лечения или профилактики редкого заболевания, известного как синдром WHIM. В настоящее время не существует одобренного лекарственного средства для лечения синдрома WHIM и без такого доступного лечения пациент-человек, страдающий от синдрома WHIM, может в конечном итоге умереть. Соответственно, это является клинической областью существенной нереализованной медицинской потребности.

[0039] Синдром WHIM (бородавки, гипогаммаглобулинемия, иммунодефицит и миелокатексис), который характеризуется хронической нециклической нейтропенией, проявляется у пациентов-людей разнообразными путями. Например, субъект-человек или пациент-человек, у которого диагностировали синдром WHIM, может иметь бородавки на руках и ступнях до такой степени, что пациент может быть нетрудоспособным. Пациенты, пораженные синдромом WHIM, могут проявлять повышенную чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям, особенно из общего серотипа HPV, что приводит в результате к бородавкам, которые могут начать развиваться в детстве. Миелокатексис относится к задержке нейтрофилов в костном мозге. Синдром WHIM часто характеризуется недостаточными уровнями лимфоцитов и уровнями антител (гаммаглобулинов).

[0040] Синдром WHIM может быть результатом аутосомных доминантных мутаций в гене CXCR4, которые приводят к усечению карбоки-конца рецептора на 10-19 остатков, Hernandez, et al.,Nat. Genet., 34(1): 70-74 (2003); Kawai, Т., et al., Blood, 109(1): 78-84 (2007); Aprikyan, A.A.G, et al., Blood, 95, 320-327 (2000). Генный мутант расположен на 2q21. Полагают, что вследствие этого усечения рецепторного белка, он не способен осуществлять отрицательную регуляцию после стимуляции, оставляя рецептор в активном состоянии, Lagane, et al., Blood, 112(1): 34-44 (2008). He ограничиваясь теорией, полагают, что синдром WHIM связан с ролью клеточной передачи сигнала и направленной миграцией.

Антагонисты CXCR4 в качестве активного фармацевтического ингредиента

[0041] Пригодные антагонисты CXCR4 для раскрытых в данном документе способов и композиций включают соединения формулы I,

или их фармацевтически приемлемую соль или металлокомплекс, где Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2

Применение антагонистов cxcr4

Патент 2638802