Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил-или n, n-диметил)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3'н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, в]индол]-4-амин для лечения невропатической боли

Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил-или n, n-диметил)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3'н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, в]индол]-4-амин для лечения невропатической боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для предпочтительно орального введения один раз в сутки, которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

где R представляет собой -H или -CH₃, или его физиологически приемлемую соль, для применения для лечения невропатической боли, предпочтительно хронической невропатической боли.

Фармакологически активные агенты в соответствии с общей формулой (I) также могут обозначаться как 6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин. Если специально не указано иначе, этот термин также включает физиологически приемлемые соли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармакологически активные агенты в соответствии с изобретением известны из уровня техники и могут вводиться орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интратекально, эпидурально, интраназально, буккально, ректально или местно, например, на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Соединения проявляют анальгезирующие свойства и чрезвычайно пригодны для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (ср., например, WO 2004/043967 и WO 2008/040481).

Общепринятые болеутоляющие средства обычно доступны в виде препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение или в виде препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение.

С одной стороны, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что они приводят к быстрому высвобождению обезболивающего средства в желудочно-кишечный тракт. В результате этого, сравнительно высокая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к высоким уровням в плазме в течение короткого периода времени и обеспечивает быстрое начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается вскоре после введения. Это чрезвычайно желательно при острой боли.

Тем не менее, наряду с этим, обычно наблюдается быстрое уменьшение обезболивающего действия, поскольку метаболизация и/или распределение и/или экскреция обезболивающего средства вызывает снижение его уровней в плазме крови. По этой причине, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение болеутоляющих средств, обычно необходимо вводить часто, например, восемь раз в сутки. Это не только неблагоприятно по отношению к соблюдению больным режима и схемы лечения, но также может вызывать относительно высокие пики концентрации лекарственного средства в плазме крови и высокие флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может ухудшать переносимость.

С другой стороны, препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что их необходимо вводить менее часто, обычно один раз в сутки или два раза в сутки. Это улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения и также может уменьшать пик концентрации лекарственного средства в плазме крови и флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может улучшать переносимость.

Тем не менее, наряду с этим, высвобождение обезболивающего средства в желудочно-кишечном тракте пролонгируется. В результате этого, относительно низкая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к низким уровням в плазме и обуславливает замедленное начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается довольно долго после первого введения.

Кроме того, поскольку препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение обычно содержат более высокие дозы болеутоляющих средств, по сравнению с препаратами, обеспечивающими немедленное высвобождение, они могут быть связаны с более высоким риском неправильного использования. Пожилые пациенты особенно часто имеют трудности с приемом твердых лекарственных дозированных форм. Кроме того, для наиболее пожилых пациентов необходимы адаптации дозировок вследствие различных ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) характеристик с возрастом, что является другой причиной потребности в распадающихся таблетках. Для решения этой проблемы, были разработаны различные устройства, с помощью которых твердые лекарственные дозированные формы можно измельчить /или пульвелизировать (“дробилки таблеток”). Такие устройства используются, например, обслуживающим персоналом в домах престарелых. Лекарственные дозированные формы после этого вводятся людям, нуждающимся в лечении, уже не в виде таблеток и т.д., но предпочтительно в виде порошка, например, для устранения сложностей, связанных с проглатыванием таблеток. Тем не менее, измельчение лекарственных дозированных форм с помощью таких устройств является проблемным, если лекарственные дозированные формы представляют собой препараты с пролонгированным высвобождением. Как правило, измельчение впоследствии приводит к разрушению внутренней структуры лекарственной дозированной формы, которая отвечает за пролонгированное высвобождение, таким образом аннулируя действие с пролонгированным высвобождением. Следовательно, после введения, зачастую все физиологически активное вещество, которое исходно присутствует в лекарственной дозированной форме, высвобождается в течение относительно короткого периода времени, тем самым относительно очень высокая концентрация в плазме вещества неожиданно достигается в течение относительно короткого периода (дозовая разгрузка). Таким образом, препараты с исходным пролонгированным высвобождением становятся препаратами с быстрым высвобождением. Однако в зависимости от физиологического действия вещества это может вызывать значительные побочные действия, и в чрезвычайных случаях может даже приводить к смерти пациента (ср., например, J. Е. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller и др., То Crush or Not - Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). Преднамеренное жевание препаратов с пролонгированным высвобождением также может приводить к передозировке вещества, которое в них содержится. Иногда пациенты жуют лекарственные дозированные формы умышленно, хотя часто не зная тип и назначение препарата с пролонгированным высвобождением, поскольку они надеются получить более быстрый эффект.

Также известны препараты, обеспечивающие двойной режим высвобождения, то есть комбинацию немедленного высвобождения с пролонгированным высвобождением (ср., например, СМ. Lopez и др., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). Тем не менее, эти препараты обычно рассчитаны на единицы с быстрым высвобождением и единицы с пролонгированным высвобождением, которые местно разделены друг от друга и, следовательно, такие лекарственные дозированные формы могут быть приготовлены с помощью специфических и дорогостоящих методов.

Лечение хронической боли включает долговременное анальгетическое лечение, для которого часто необходимы более высокие дозы по сравнению с теми, которых достаточно для эпизодов острой боли. Для поддержания побочных явлений на переносимом уровне, может потребоваться титрование дозы обезболивающего средства перед началом лечения, в особенности в случае применения общепринятых μ-опиоидных болеутоляющих средств, таких как морфин. Таким образом, титрованную долговременную терапию опиоидами обычно начинают с субтерапевтических доз, которые постепенно повышают до тех пор, пока не достигается достаточная аналгезия.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственных дозированных форм, содержащих 6’-фтор-N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, которые обладают преимуществами по сравнению с лекарственными дозированными формами, известными из уровня техники. В особенности, лекарственные дозированные формы будут обеспечивать хорошую биодоступность и достаточность облегчения боли, но также будут иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение пациентами инструкций по приему препарата, и безопасность.

Эта задача решается с помощью объектов формулы изобретения.

Было обнаружено, что 6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно плохую растворимость в воде. Кроме того, было обнаружено, что несмотря на указанную плохую растворимость в воде, могут быть приготовлены лекарственные дозированные формы, которые обеспечивают немедленное высвобождение 6’-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и обеспечивают хорошую биодоступность. Более того, неожиданно было обнаружено, что 6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно большой фармакокинетический конечный период полувыведения (t_1/2≈60-90 ч) и следовательно, обеспечивает фармакологическую активность в течение сравнительно продолжительного периода времени после введения (операционный период полувыведения составляет приблизительно 24 ч). Для более подробного понимания терминов конечный период полувыведения и операционный период полувыведения можно привести ссылку, например, на S. Sahin и др., Pharm. Res., 2008, 25(12), 2869-2877.

Таким образом, неожиданно было обнаружено, что при предпочтительно оральном введении лекарственной дозированной формы, содержащей фармакологически активный агент в соответствии с изобретением, может быть достигнуто быстрое начало облегчения боли с последующим пролонгированным обезболивающим эффектом, несмотря на то, или даже если, лекарственная дозированная форма обеспечивает немедленное высвобождение. Следовательно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением объединяет благоприятные свойства общепринятых препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение - быстрое облегчение боли благодаря достаточно высокой концентрации активного компонента только вскоре, например, приблизительно один час, после введения фармацевтической композиции - с благоприятными свойствами общепринятых препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение - продолжительное обезболивающее действие благодаря достаточно высокому уровню активного компонента в течение пролонгированного времени - и в то же время даже преодолевая недостатки указанных общепринятых препаратов. Принимая фармакологически активный агент в препарате в соответствии с изобретением, пациент может эффективно бороться со своей болью остро и, в то же время, лечить ее эффективно в течение пролонгированного периода без дополнительных измерений и только путем регулярного введения через 24 часовые интервалы.

Является чрезвычайно неожиданным, что лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением не только предоставляет возможность фармакологически активному агенту начинать поступать быстро в плазму при первом введении лекарственной дозированной формы, что приводит к быстрому началу облегчения боли у пациента благодаря немедленному высвобождению, но в то же время обеспечивает продолжительную терапевтическую эффективность в течение относительно длительного периода (по меньшей мере 24 часов). Следовательно, боль, от которой страдает пациент, может быть быстро облегчена при введении лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением без быстрого повторного снижения обезболивающего действия.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что вследствие его большого фармакокинетического периода полувыведения, наибольшие концентрации в плазме (пики концентрации в плазме) 6’-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амина повышаются после введения один раз в сутки фиксированных доз. Максимальная концентрация (C_max) неожиданно наблюдается позже, а именно через приблизительно 4-6 часов после введения. Неожиданно было обнаружено, что один раз в сутки введение фиксированных, сравнительно небольших доз 6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амина, например, суточных доз 40 мкг, приводит к субтерапевтическим пикам концентрации в плазме в первый день терапии, но к терапевтическим пикам концентрации в плазме в дальнейшем. Например, в случае суточной дозы 40 мкг, существенный обезболивающий эффект наблюдали у пациентов с болезненной диабетической нейропатией на четвертый и пятый день при введении один раз в сутки.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что в таких сравнительно небольших дозах, возникновение побочных эффектов по сравнению с морфином значительно снижается при эквианальгезирующих условиях.

Эти неожиданные эффекты свидетельствуют о том, что в течение долговременной терапии невропатической боли, предпочтительно хронической невропатической боли, доза 6’-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амина может обычно поддерживаться на низком уровне, не только изначально, но и на всем протяжении полной анальгезирующей терапии и таким образом, нежелательные побочные эффекты могут уменьшаться или даже полностью подавляться. Титрование дозы в течение фазы начального введения возможно, но не является необходимым.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением обеспечивает хорошее соблюдение больным режима и схемы лечения и безопасность. Даже если лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением изменяется, например, с помощью дробилки таблеток, дозовая разгрузка не может произойти - измельчение лекарственной дозированной формы дополнительно не усиливает кривую немедленного высвобождения. Эти данные подтверждаются фармакокинетическими профилями трех различных галеновых препаратов (раствор в макроголе, самоэмульгирующиеся капсулы, заполненные жидкостью, и таблетки.

На фигуре 1 показаны средние значения цифровой рейтинговой шкалы, измеренные в течение 24-х часового периода после введения различных одноразовых доз соединения в соответствии с формулой (I’b) (200, 400, 600 мкг) по сравнению с морфином с замедленным высвобождением и плацебо у пациентов с острой послеоперационной болью после ортопедической хирургии (бурсэктомия).

На фигуре 2 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I,b) (40 мкг, 120 мкг) по сравнению с плацебо у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 3 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I’b) (80 мкг, 200 мкг) по сравнению с плацебо у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 4 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I’b) (100 мкг) по сравнению с плацебо и замедленным высвобождением морфина (60 мг) у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 5 показаны средняя максимальная концентрация в плазме соединения в соответствии с формулой (I,b), измеренная в последний день 5-дневного периода дозирования один раз в сутки по сравнению с концентрацией в плазме, измеренной позже на 8-10 день в конце фазы выведения.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения один раз в сутки и которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

,

где R представляет собой -H или -CH₃,

или его физиологически приемлемую соль,

- которая обеспечивает немедленное высвобождение in vitro фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в соответствии с Европейской фармакопеей; и

- которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в дозе от 10 мкг до 190 мкг; и

- где фармакокинетический параметр t_max находится в диапазоне от 0,5 до 16 ч,

для применения для лечения невропатической боли, предпочтительно хронической невропатической боли.

Если специально не указано иначе, все дозировки относительно фармакологически активного агента в соответствии с изобретением предпочтительно выражаются в виде эквивалентных весовых дозировок, исходя из свободного основания.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как “6’-фтор-N-метил-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин”, где R представляет собой -H, и “6’-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин”, где R представляет собой -CH₃; для целей настоящей заявки, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как “6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин”.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) имеет стереохимию в соответствии с общей формулой (I’)

где R представляет собой -H или -CH₃, или его физиологически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, соединение формулы (I) выбирают из

в форме свободного основания или его физиологически приемлемой соли.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (I’a) может быть систематически обозначено как “1,1-(3-метиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)” или как “(1r,4r)-6’-фтор-N-метил-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин”, соответственно.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (I’b) может быть систематически обозначено как “1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)” или как “(1r,4r)-6’-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин”, соответственно.

Определение фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), как используется в настоящей заявке, включает 6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-4-фенил-4,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, его производные и его стереоизомеры в любой возможной форме, таким образом предпочтительно включая сольваты и полиморфы, соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты и полиморфы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде отдельного диастереомера в соответствии с общей формулой (I’).

В другом предпочтительном варианте осуществления фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде смеси диастереомеров. Такая смесь может содержать диастереомеры в любом соотношении. Диастереомерная смесь может, например, содержать диастереомеры в соотношении 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 или 90±5:10±5. Предпочтительно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением содержит диастереомер в соответствии с общей формулой (I’) в диастереомерном избытке (de) по меньшей мере 50%de, более предпочтительно по меньшей мере 60%de, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%de, также более предпочтительно по меньшей мере 80%de, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95%de, и в особенности по меньшей мере 98%de, по отношению к другому диастереомеру (то есть транс отн. цис и анти отн. син, соответственно).

6’-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амин может присутствовать в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением в форме свободного основания или в форме соли присоединения кислоты, таким образом можно использовать любую подходящую кислоту, способную образовывать такую соль присоединения.

Превращение 6’-Фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4’,9’-дигидро-3’H-спиро[циклогексан-1,1’-пирано[3,4,b]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, путем реакции с подходящей кислотой можно осуществлять с помощью способа, хорошо известному специалисту в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкил ацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе также пригоден для приготовления гидрохлоридов.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в лекарственной дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, которое является терапевтически эффективным по отношению к суточному введению дозированной формы для лечения невропатической боли, предпочтительно хронической невропатической боли. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в зависимости от соединения, состояния, подвергаемого лечению, тяжести указанного состояния, пациента, подвергаемого лечению, и от того, создана ли лекарственная дозированная форма для немедленного или ретардированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что однократное введение дозированной формы не приводит к какому-либо обезболивающему эффекту, то есть фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в количестве, которое является субтерапевтическим по отношению к однократному введению дозированной формы. Тем не менее, предпочтительно, введение дозированной формы один раз в сутки приводит к обезболивающему эффекту, самое позднее, на пятый день, более предпочтительно самое позднее на четвертый день и еще более предпочтительно самое позднее на третий день при введении один раз в сутки.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, по отношению к лечению невропатической боли, предпочтительно хронической невропатической боли, введение дозированной формы один раз в сутки приводит к субтерапевтической концентрации в плазме фармакологически активного агента в первый день введения, но к терапевтическим концентрациям в плазме фармакологически активного агента после введения дозированной формы один раз в сутки в течение по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5 последующих дней.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что дозированная форма не эффективна для лечения острой боли, то есть фармакологически активный агент содержится в количестве, которое является субтерапевтическим по отношению к лечению острой боли. Предпочтительно, количество является настолько низким, что даже после повторного введения в течение нескольких последовательных дней, например, ≥5 дней, не достигается существенный эффект для лечения острой боли.

Предпочтительно, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что не требуется титрование начальной дозы.

Предпочтительно, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что побочные действия, которые встречаются при введении дозированной формы, снижаются по сравнению с дозированной формой, содержащий чистый агонист μ-опиодного рецептора, такой как морфин, в эквианальгезирующих дозах.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет самое большее 95 мас. %, более предпочтительно самое большее 50 мас. %, также более предпочтительно самое большее 25 мас. %, еще более предпочтительно самое большее 10 мас. %, даже более предпочтительно самое большее 5 мас. %, наиболее предпочтительно самое большее 1,0 мас. %, и в особенности самое большее 0,5 мас. %.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 0,001 мас. %, более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас. %, также более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас. %, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мас. %, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас. %, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас. %, и в особенности по меньшей мере 1,0 мас. %.

Если четко не указано иначе, в контексте настоящего изобретения указание “мас. %” будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес лекарственной дозированной формы. В случае, если лекарственная дозированная форма имеет пленочную оболочку или инкапсулирована с помощью инкапсулирующей среды, которая не содержит какого-либо количества фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) и окружена ядром, которое, в свою очередь, содержит общее количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), указание “мас. %” будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес композиции, образующей указанное ядро.

Если лекарственная дозированная форма инкапсулирована или имеет пленочную оболочку, то фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно гомогенно распределен в ядре лекарственной дозированной формы. Предпочтительно, инкапсулирующая среда или пленочная оболочка не содержит какого-либо фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I).

Дозированная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения один раз в сутки и содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в дозе от 10 мкг до 190 мкг, то есть дозированная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в суточной дозе от 10 мкг до 190 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в диапазоне от 10 мкг до 180 мкг, предпочтительно в пределах от 12,5 мкг до 150 мкг, более предпочтительно в пределах от 15 мкг до 120 мкг, еще более предпочтительно в пределах от 17,5 мкг до 100 мкг, также более предпочтительно в пределах от 20 мкг до 90 мкг, наиболее предпочтительно в пределах от 25 мкг до 80 мкг, и в особенности в пределах от 30 мкг до 75 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) находится в диапазоне от 10 мкг до 50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) находится в пределах от 1,0 мкг до 100 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 30±20 мкг, более предпочтительно 30±15 мкг, наиболее предпочтительно 30±10 мкг, и в особенности 30±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 35±25 мкг, более предпочтительно 35±20 мкг, еще более предпочтительно 35±15 мкг, наиболее предпочтительно 35±10 мкг, и в особенности 35±5 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 40±30 мкг, более предпочтительно 40±25 мкг, еще более предпочтительно 40±20 мкг, также более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг, и в особенности 40±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 45±35 мкг, более предпочтительно 45±30 мкг, еще более предпочтительно 45±25 мкг, также более предпочтительно 45±20 мкг, даже более предпочтительно 45±15 мкг, наиболее предпочтительно 45±10 мкг, и в особенности 45±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 50±35 мкг, более предпочтительно 50±30 мкг, еще более предпочтительно 50±25 мкг, также более предпочтительно 50±20 мкг, даже более предпочтительно 50±15 мкг, наиболее предпочтительно 50±10 мкг, и в особенности 50±5 мкг. В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 55±35 мкг, более предпочтительно 55±30 мкг, еще более предпочтительно 55±25 мкг, также более предпочтительно 55±20 мкг, даже более предпочтительно 55±15 мкг, наиболее предпочтительно 55±10 мкг, и в особенности 55±5 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 60±40 мкг или 60±35 мкг, более предпочтительно 60±30 мкг, еще более предпочтительно 60±25 мкг, также более предпочтительно 60±20 мкг, даже более предпочтительно 60±15 мкг, наиболее предпочтительно 60±10 мкг, и в особенности 60±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 65±40 мкг или 65±35 мкг, более предпочтительно 65±30 мкг, еще более предпочтительно 65±25 мкг, также более предпочтительно 65±20 мкг, даже более предпочтительно 65±15 мкг, наиболее предпочтительно 65±10 мкг, и в особенности 65±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 70±40 мкг или 70±35 мкг, более предпочтительно 70±30 мкг, еще более предпочтительно 70±25 мкг, также более предпочтительно 70±20 мкг, даже более предпочтительно 70±15 мкг, наиболее предпочтительно 70±10 мкг, и в особенности 70±5 мкг. В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 75±40 мкг или 75±35 мкг, более предпочтительно 75±30 мкг, еще более предпочтительно 75±25 мкг, также более предпочтительно 75±20 мкг, даже более предпочтительно 75±15 мкг, наиболее предпочтительно 75±10 мкг, и в особенности 75±5 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 80±45 мкг или 80±40 мкг, более предпочтительно 80±35 мкг или 80±30 мкг, еще более предпочтительно 80±25 мкг, также более предпочтительно 80±20 мкг, даже более предпочтительно 80±15 мкг, наиболее предпочтительно 80±10 мкг, и в особенности 80±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 85±45 мкг или 85±40 мкг, более предпочтительно 85±35 мкг или 85±30 мкг, еще более предпочтительно 85±25 мкг, также более предпочтительно 85±20 мкг, даже более предпочтительно 85±15 мкг, наиболее предпочтительно 85±10 мкг, и в особенности 85±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 90±45 мкг или 90±40 мкг, более предпочтительно 90±35 мкг или 90±30 мкг, еще более предпочтительно 90±25 мкг, также более предпочтительно 90±20 мкг, даже более предпочтительно 90±15 мкг, наиболее предпочтительно 90±10 мкг, и в особенности 90±5 мкг. В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 95±35 мкг, более предпочтительно 95±30 мкг, еще более предпочтительно 95±25 мкг, также более предпочтительно 95±20 мкг, даже более предпочтительно 95±15 мкг, наиболее предпочтительно 95±10 мкг, и в особенности 95±5 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 100±80 мкг, более предпочтительно 100±60 мкг, еще более предпочтительно 100±40 мкг, даже более предпочтительно 100±20 мкг, наиболее предпочтительно 100±10 мкг, и в особенности 100±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 110±35 мкг, более предпочтительно 110±30 мкг, еще более предпочтительно 110±25 мкг, также более предпочтительно 110±20 мкг, даже более предпочтительно 110±15 мкг, наиболее предпочтительно 110±10 мкг, и в особенности 110±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 120±60 мкг, более предпочтительно 120±50 мкг, еще более предпочтительно 120±40 мкг, также более предпочтительно 120±30 мкг, даже более предпочтительно 120±20 мкг, наиболее предпочтительно 120±10 мкг, и в особенности 120±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 130±60 мкг, более предпочтительно 130±50 мкг, еще более предпочтительно 130±40 мкг, также более предпочтительно 130±30 мкг, даже более предпочтительно 130±20 мкг, наиболее предпочтительно 130±10 мкг, и в особенности 130±5 мкг. В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 140±50 мкг, более предпочтительно 140±50 мкг, еще более предпочтительно 140±40 мкг, также более предпочтительно 140±30 мкг, даже более предпочтительно 140±20 мкг, наиболее предпочтительно 140±10 мкг, и в особенности 140±5 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 150±60 мкг, более предпочтительно 150±50 мкг, еще более предпочтительно 150±40 мкг, также более предпочтительно 150±30 мкг, даже более предпочтительно 150±20 мкг, наиболее предпочтительно 150±10 мкг, и в особенности 150±5 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 160±30 мкг, более предпочтительно 160±25 мкг, еще более предпочтительно 160±20 мкг, также более предпочтительно 160±15 мкг, наиболее предпочтительно 160±10 мкг, и в особенности 160±5 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержан