Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения

Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка запрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/620107, зарегистрированной 4 апреля 2012, которая включена в данное описание в качестве ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к ингибиторам одного или нескольких белков на пути Wnt, в том числе, ингибиторам одного или нескольких белков Wnt, и композициям, включающим их. Конкретнее, изобретение относится к применению индазольного производного или его солей или аналогов при лечении расстройств, характеризующихся активацией сигнализации на пути Wnt (например, рака, анормальной клеточной пролиферации, ангиогенеза, болезни Альцгеймера, болезни легких и остеоартрита), модуляцией клеточных событий, опосредуемых сигнализацией на пути Wnt, а также генетических заболеваний и неврологических состояний/расстройств/заболеваний из-за мутаций или дисрегуляции пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Также предлагаются способы лечения болезненных состояний, связанных с Wnt.

Описание уровня техники

Образование типа представляет собой действие, с помощью которого эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные расположения дифференцированных тканей. Предположение о механизмах, лежащих в основе таких компонующих действий, обычно концентрируется на секреции сигнальной молекулы, которая добивается соответствующего ответа от тканей, которые компонуются. В более поздней работе, направленной на идентификацию таких сигнальных молекул, предполагается участие секретированных белков, кодированных отдельными членами небольшого числа семейств генов.

Давней идеей в биологии рака является то, что онкозаболевания возникают и развиваются из-за образования раковых стволовых клеток, которые могут составлять только небольшую часть клеток в опухоли, но тем не менее являются критичными для ее распространения. Стволовые клетки являются привлекательными как клетки первопричины для рака из-за их предсуществующей способности к самовозобновлению и неограниченной репликации. Кроме того, стволовые клетки являются относительно долгоживущими по сравнению с другими клетками в тканях, обеспечивая более вероятную возможность для накопления многих дополнительных мутаций, которые могут потребоваться для увеличенной скорости пролиферации клеток и образования клинически значимых карцином. Определенно интересным из последних сведений о причине рака является наблюдение, что путь Wnt-сигнализации, который вовлечен в самовозобновление стволовых клеток в здоровых тканях, после продолжительной активации также ассоциируется с началом и ростом многих типов рака. Таким образом такой путь предоставляет возможное звено между нормальным самовозобновлением стволовых клеток и пролиферацией раковых стволовых клеток с нарушенным регулированием.

Семейство фактора роста Wnt включает более 10 генов, идентифицированных у мыши, и, по меньшей мере, 7 генов, идентифицированных у человека. Члены семейства Wnt сигнальных молекул опосредуют многие важные ближайшие и дальнейшие процессы компоновки во время развития беспозвоночных и позвоночных. Путь Wnt-сигнализации известен из-за его важной роли в индуктивных взаимодействиях, которые регулируют рост и дифференцировку, и вероятно также играет важные роли в гомеостатическом сохранении постэмбриональной целостности ткани. Wnt стабилизирует цитоплазматический п-катенин, который стимулирует экспрессию генов, включая c-myc, c jun, fra-1 и циклин D1. Кроме того, ошибочная регуляция Wnt-сигнализации может вызвать дефекты развития и вовлекается в генезис некоторых онкозаболеваний человека. Позднее Wnt органически связали с сохранением стволовых или недифференцированных клеток в расширяющемся перечне зрелых тканей, который теперь включает кожу, кровь, кишку, предстательную железу, мышцу и нервную систему.

Также полагают, что патологическая активация пути Wnt является начальным событием, ведущим к колоректальному раку в более чем 85% всех спорадических случаев в западном мире. Также широко сообщается об активации пути Wnt в случае гепатоциллюлярной карциномы, рака молочной железы, рака яичников, панкреатического рака, меланом, мезотелиом, лимфом и лейкозов. Кроме случаев рака ингибитор пути Wnt можно использовать для исследования стволовых клеток или для лечения любых заболеваний, характеризующихся нарушенной активацией Wnt, таких как диабетическая ретинопатия, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермия, а также грибковые и вирусные инфекции и болезни костей и хрящей. Как таковой, Wnt является терапевтической мишенью, которая представляет большой интерес в данной области.

Кроме рака существует много случаев генетических заболеваний из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации. Примерами некоторых из многочисленных заболеваний являются болезнь Альцгеймера [Proc. Natl. Acsd. Sci. USA (2007), 104(22), 9434-9], остеоартрит, полипоз коли [Science (1991), 253(5020), 665-669], дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], семейная экссудативная витреоретинопатия [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], ретинальный ангиогенез [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], начальная коронарная болезнь [Science (2007), 315(5816), 1278-82], синдром Тетра-Амелия [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], регрессия и вирилизация мюллерова протока [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], синдром SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], сахарный диабет 2 типа [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50, синдром Фурмана [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], одонто-ониходермальная дисплазия [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], ожирение [Diiabetologia (2006), 49(4), 678-84], мальформация расщепленной кисти/стопы [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], синдром дупликации хвостовой части [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], агенезия зубов [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], опухоль Вильмса [Science (2007), 315(5812), 642-5], дисплазия скелета [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], очаговая дермальная гипоплазия [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], аутосомно-рециссивная анонихия [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], дефекты нервной трубки [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], синдром альфа-талассемии (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], синдром ломкой Х хромосомы [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], синдром ICF, синдром Ангельмана [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], синдром Прадера-Вилли [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], синдром Беквита-Видемана [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] и синдром Ретта.

Регуляция клеточной сигнализации путем Wnt-сигнализации критична для образования нейронных областей. Путь Wnt модулирует в нервной ткани, среди прочего, первый аксон, развитие дендритов и совокупность синапсов. Через различные рецепторы путь Wnt активирует и/или регулирует различные пути сигнализации и другие процессы, которые ведут к локальным изменениям в цитоскелете или глобальным клеточным изменениям, включая функцию ядер. Недавно обнаружена связь между нейронной активностью, существенной для формирования и качества нейронных связей, и Wnt-сигнализацией. Действительно, нейронная активность регулирует высвобождение различных белков Wnt и локализацию их рецепторов. Путь Wnt опосредует синаптические структурные изменения, вызванные нейронной активностью или опытом. Данные наводят на мысль, что дисфункция Wnt-сигнализации вносит вклад в неврологические расстройства [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006), 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174; и Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение делает доступными методы и реагенты, включающие контактирование клетки с агентом, таким как ароматическое соединение, в количестве, достаточном для антагонизации активности Wnt, например, для отмены или регуляции аберрантного состояния роста или исправления генетического нарушения из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации.

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают ингибиторы Wnt, содержащие имидазольную основу. Другие варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают фармацевтические композиции и способы лечения с использованием таких соединений.

Одно воплощение, раскрытое в данном описании, включает соединение, имеющее структуру, представленную формулой I

а также его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления формулы I

R¹ представляет собой -гетероарил-R³R⁴;

R² выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероарил-R⁵, -гетероциклил-R⁶ и -арил-R⁷;

R³ выбирают из группы, состоящей из Н, -гетероциклил-R⁸, -NHC(=O)R⁹, -NHSO₂R¹⁰, -NR¹¹R¹² и -(С_1-6-алкил)NR¹¹R¹²;

при условии, что R² и R³ не являются оба Н;

R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранные, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³ и амино;

каждый R⁵ представляет собой независимо 1-4 заместителя, выбранные, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³, -С(=O)R¹¹, амино и -(С_1-6-алкил)NR¹¹R¹²;

каждый R⁶ представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³ и амино;

каждый R⁷ представляет собой независимо 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³, амино, -(С_1-6-алкил)NHSO₂R¹¹, -NR¹²(С_1-6-алкил)NR¹¹R¹² и -(С_1-6-алкил)NR¹¹R¹²;

R⁸ представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³ и амино;

R⁹ выбирают из группы, состоящей из С_1-9-алкила, -гетероарил-R⁵, -гетероциклил-R⁶, -арил-R⁷ и -СН₂-карбоциклила;

R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из С_1-9-алкила, -гетероарил-R⁵, -гетероциклил-R⁶, -арил-R⁷ и -карбоциклил-R¹⁴;

каждый R¹¹ выбирают независимо из С_1-6-алкила;

каждый R¹² выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С_1-6-алкила;

каждые R¹¹ и R¹² необязательно соединены с образованием пяти- или шестичленного гетероциклила;

каждый R¹³ выбирают независимо из группы, состоящей из Н и С_1-6-алкила;

R¹⁴ представляет собой 1-5 заместителей, выбранных, каждый, из группы, состоящей из Н, С_1-9-алкила, галогенида, -CF₃, -CN, OR¹³ и амино;

при условии, что формула I не является структурой, выбранной из группы, состоящей из

Некоторые варианты осуществления включают стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I).

Некоторые варианты осуществления включают пролекарства соединения общей формулы (I).

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, включающие соединение общей формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие варианты осуществления, раскрытые в данном описании, включают способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, в том числе, одного или нескольких белков Wnt, путем введения субъекту, пораженному расстройством или болезнью, в которые вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, такими как рак и другие заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом, клеточной пролиферацией, клеточным циклом и мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, соединения согласно любой из указанных выше формул. Соответственно, соединения и композиции, описанные в данном описании, можно использовать для лечения рака, уменьшения или ингибирования ангиогенеза, уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации и коррекции генетического нарушения из-за мутаций в компонентах Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями по настоящему изобретению, включают различные онкозаболевания, диабетическую ретинопатию, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазию, болезнь Альцгеймера, болезнь легких, остеоартрит, полипоз коли, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную витреоретинопатию, ретинальный ангиогенез, начальную коронарную болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессию и вирилизацию мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана и синдром Ретта.

Другое воплощение, раскрытое в данном описании, включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно любой из указанных выше формул и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединения общей формулы (I).

Следует представлять, что как приведенное выше общее описание, так и последующее подробное описание являются примерными и только примерными и не ограничивают заявляемое изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции и способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, могли бы быть очень полезными. Некоторые варианты осуществления относятся к таким композициям и способам. Некоторые родственные соединения и способы описаны в заявке на патент США, рег. № 12/852706, зарегистрированной 9 августа 2010, которая запрашивает приоритет предварительных заявок на патент США, рег. №№ 61/232603 и 61/305459, которые все включены в данное описание в качестве ссылок.

Некоторые варианты осуществления относятся к способу лечения заболевания, такого как онкозаболевания, диабетическая ретинопатия, фиброз легких, ревматоидный артрит, склеродермия, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазия, болезнь Альцгеймера, болезнь легких, остеоартрит, полипоз коли, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейная экссудативная витреоретинопатия, ретинальный ангиогенез, начальная коронарная болезнь, синдром Тетра-Амелия, регрессия и вирилизация мюллерова протока, синдром SERKAL, сахарный диабет 2 типа, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазия скелета, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рециссивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана и синдром Ретта.

В некоторых вариантах осуществления композиции являются эффективными для лечения заболевания животного, например, млекопитающего, вызванного патологической активацией или мутациями пути Wnt. Композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и ингибитор пути Wnt, описанный в данном описании.

Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют те же значения, какие обычно придают им специалисты в данной области техники, для которых предназначено данное раскрытие. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в данное описание в качестве ссылок. В случае, когда существует несколько определений термина в данном описании, превалируют указанные в данном разделе, если не указано иное.

В данном описании и в формуле изобретения указанные далее термины имеют значения, данные в определениях. Используемый в данном описании термин «алкил» обозначает разветвленную или линейную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, неопентил, изопентил и втор-пентил. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, тио, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, карбоциклилом или другими функциональными группами, которые для целей изобретения при необходимости могут быть соответствующим образом блокированы защитными группами. Алкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащими подгруппы -С=С- или -С≡С-) в одном или нескольких положениях. Типично алкильные группы будут включать 1-9 атомов углерода, предпочтительно, 1-6, предпочтительнее, 1-4, и наиболее предпочтительно, 1-2 атома углерода.

Используемый в данном описании термин «карбоциклил» обозначает циклическую систему, содержащую в основном каркасе циклической системы только атомы углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать несколько конденсированных циклов. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что, по меньшей мере, один цикл в циклической системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогеном, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом или другими функциональными группами, которые для целей изобретения при необходимости могут быть соответствующим образом блокированы защитными группами. Типично карбоциклильные группы будут включать 3-10 атомов углерода, предпочтительно, 3-6.

Используемый в данном описании термин «низший алкил» обозначает подгруппу алкила и таким образом представляет собой углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным. Предпочтительные низшие алкилы имеют от 1 до примерно 4 атомов углерода и могут быть разветвленными или линейными. Примеры низшего алкила включают бутил, пропил, изопропил, этил и метил. Подобным образом, радикалы с использованием определения «низший» относятся к радикалам, предпочтительно, с 1 до примерно 4 атомами углерода в алкильной части радикала.

Используемый в данном описании термин «амидо» обозначает группу H-CON- или алкил-CON-, карбоциклил-CON-, арил-CON-, гетероарил-CON- или гетероциклил-CON-, при этом алкильная, карбоциклильная, гетероарильная, арильная или гетероциклильная группа имеет значения, указанные в данном описании.

Используемый в данном описании термин «арил» обозначает ароматический радикал, имеющий один цикл (например, фенил) или несколько конденсированных циклов (например, нафтил или антрил), с присутствующими в каркасе только атомами углерода. Арильные группы могут быть или незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто и другими заместителями. Предпочтительным карбоциклическим арилом является фенил.

Используемый в данном описании термин «гетероарил» обозначает ароматический радикал, имеющий один или несколько гетероатомов (например, N, O или S) в цикле, и может включать один цикл (например, пиридин) или несколько конденсированных циклов (например, хинолин). Гетероарильные группы могут быть или незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, амино, циано, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкокси, нитро, галогеном, меркапто, и другими заместителями. Примеры гетероарилов включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[4,3-с]пиридинил, пиразоло[4,3-b]пиридинил, тетразолил и другие группы.

В указанных определениях ясно предполагается, что замещение арильного и гетероарильного циклов в некоторых вариантах осуществления находится в объеме изобретения. Когда имеет место замещение, радикал называют замещенным арилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, в арильном цикле присутствуют один-три, и предпочтительнее, один или два заместителя. Хотя многие заместители будут полезными, предпочтительные заместители включают заместители, обычно обнаруживаемые в арильных соединениях, такие как алкил, карбоциклил, гидрокси, алкокси, циано, галоген, галогеналкил, меркапто и т.п.

Используемый в данном описании термин «амид» включает как RNRʹCO-, так и RCONRʹ-. R может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный карбоциклил. Rʹ может представлять собой Н или замещенный или незамещенный алкил.

В данном описании «гало», «галогенид» или «галоген» представляют собой радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Предпочтительными галогенидами являются хлор, бром и фтор. Наиболее предпочтительным галогенидом является фтор.

Используемый в данном описании термин «галогеналкил» обозначает углеводородный заместитель, который представляет собой линейный или разветвленный или циклический алкил, алкенил или алкинил, замещенный атомом(атомами) хлора, брома, фтора или иода. Наиболее предпочтительными из них являются фторалкилы, в которых один или несколько атомов водорода замещены фтором. Предпочтительные галогеналкилы имеют от 1 до примерно 3 атомов углерода в длину, более предпочтительные галогеналкилы имеют от 1 до примерно 2 атомов углерода, и наиболее предпочтительные имеют 1 атом углерода в длину. Далее, специалистам будет понятно, что используемый в данном случае термин «галогеналкилен» обозначает бирадикальный вариант галогеналкила, и такие бирадикалы могут действовать как спейсеры между радикалами, другими атомами или между исходным циклом и другой функциональной группой.

Используемый в данном описании термин «гетероциклил» обозначает циклическую систему, включающую, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе циклической системы. Гетероциклилы могут включать несколько конденсированных циклов. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщения, при условии, что, по меньшей мере, один цикл в циклической системе не является ароматическим. Гетероциклилы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, например, алкилом, галогенидом, алкокси, ацилокси, амино, амидо, циано, нитро, гидроксилом, меркапто, карбокси, карбонилом, бензилокси, арилом, гетероарилом и другими заместителями, и присоединены к другим группам через любую доступную валентность, предпочтительно, любой доступный углерод или азот. Более предпочтительными гетероциклилами являются 5-7-членные гетероциклилы. В шестичленных моноциклических гетероциклилах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного и до трех атомов O, N или S, и при этом, когда гетероциклил является пятичленным, он предпочтительно имеет один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, имидазолидинил и другие группы.

Используемый в данном описании термин «замещенный амино» обозначает аминорадикал, который замещен одной или двумя алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероарильными или гетероциклильными группами, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.

Используемый в данном описании термин «замещенный тиол» обозначает группу RS-, в которой R представляет собой алкильную, арильную, гетероарильную или гетероциклильную группу, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.

Используемый в данном описании термин «сульфонил» обозначает группу алкил-SO₂, арил-SO₂, гетероарил-SO₂, карбоциклил-SO₂ или гетероциклил-SO₂, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.

Используемый в данном описании термин «сульфонамидо» обозначает группу алкил-S(O)₂N-, арил-S(O)₂N-, гетероарил-S(O)₂N-, карбоциклил-S(O)₂N- или гетероциклил-S(O)₂N-, при этом алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил имеют значения, указанные выше.

Как используется в данном описании, когда указывается, что две группы «соединены» или «связаны» с образованием «цикла», это следует понимать так, что между двумя группами образуется связь и может включать замену атома водорода на одну или две группы с помощью связи, причем посредством этого образуется карбоциклильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный цикл. Специалистам в данной области техники будет понятно, что такие циклы могут и легко образуются с помощью обычных химических взаимодействий, и в компетенции специалистов в данной области техники как представление о таких циклах, так и способы их образования. Предпочтительными являются циклы с 3-7-членами, предпочтительнее, 5 или 6 членами. Используемый в данном описании термин «цикл» или «циклы», когда циклы образованы путем комбинации двух радикалов, относится к гетероциклам, карбоциклам, арильным или гетероарильным циклам.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые структуры, описанные в данном описании, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые в известной степени могут быть представлены другими химическими структурами, даже будучи кинетическими; специалист понимает, что такие структуры составляют только небольшую часть образца такого(их) соединения(ий). Такие соединения явно рассматриваются в объеме изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в данном описании.

Соединения, описанные в данном описании, могут включать различные стереохимические формы. Соединения также включают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые появляются вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров сопровождается применением различных способов, которые хорошо известны практикам в данной области техники. Если не указано иное, когда раскрытое соединение называют или отображают структурой без конкретизации стереохимии, и оно имеет один или несколько хиральных центров, имеется в виду, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.

Термин «введение» относится к способу получения дозировки соединения или фармацевтической композиции позвоночным или беспозвоночным, включая млекопитающее, птицу, рыбу или земноводное, например, перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, отоневрологически, интраокулярно, субконъюктивально, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, введением в стекловидное тело, интратекально, интрацистикально, интраплеврально, путем промывания раны, интрабуккально, внутрибрюшинно, внутрисуставно, внутриушно, интрабронхиально, интракапсулярно, интраменингиально, путем ингаляции, эндотрахеальной или эндобронхиальной инстилляцией, прямой инстилляцией в полости легкого, интраспинально, интрасиновиально, внутригрудным введением, промыванием при торакостомии, эпидурально, введением в барабанную полость, интрацистернально, интраваскулярно, интравентрикулярно, внутрикостно, промыванием инфицированной кости или путем применения как части любой смеси с протезом. Предпочтительный способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, области заболевания, типа заболевания и тяжести заболевания.

«Диагностическим» в данном описании является соединение, способ, система или устройство, которые способствуют идентификации и характеризации здорового или болезненного состояния. Диагностическое средство можно использовать в стандартных анализах, известных в технике.

Термин «млекопитающее» используется в своем обычном биологическом смысле. Так, он конкретно включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также включает многие другие виды.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» включает любой и все растворители, сорастворители, комплексообразователи, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотоничные и пролонгирующие абсорбцию агенты и т.п., которые не являются нежелательными биологически или как-то иначе. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных соединений хорошо известно в технике. Рассматривается их применение в терапевтических композициях за исключением случая, когда любые обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом. В композиции также могут быть введены дополнительные активные ингредиенты. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие, какие обычно используются в технике. Указанные и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Представления в связи с включением различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (2010), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12^th Ed., The McGraw-Hill Companies.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения, из которого получены, и которые не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения, описанные в данном описании, способны образовывать соли кислот и/или оснований по причине присутствия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут образоваться с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, с которыми можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, виноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут образоваться с неорганическими основаниями и органическими основаниями. Неорганические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, с которыми можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе, встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, ионообменные смолы и т.п., конкретно, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в технике, например, описанные в WO 87/05297.

Термин «сольват» относится к соединению, образованному взаимодействием с растворителем и ингибитором Wnt, его метаболитом или солью. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты.

Термин «пациент», используемый в данном описании, обозначает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.

«Терапевтически эффективным количеством» или «фармацевтически эффективным количеством» соединения, описанного в данном описании, является количество, которое является достаточным для достижения желательного эффекта, и может изменяться согласно характеру и тяжести болезненного состояния и силе соединения. Также предполагается, что «терапевтически эффективное количество» включает одно или несколько соединений формулы (I) в комбинации с одним или несколькими другими средствами, которые эффективны при подавлении связанных с Wnt заболеваний и/или состояний. Комбинация соединений предпочтительно является синергичной комбинацией. Синергия, как описано, например, в Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, имеет место, когда действие соединений, введенных в комбинации, превышает аддитивный эффект соединений, когда их вводят по одному в виде отдельного средства. Как правило, синергетический эффект наиболее четко демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Следует иметь в виду, что для профилактики можно использовать другие концентрации, чем используемые для лечения активного заболевания. Такое количество также может зависеть от роста пациента, его массы, пола, возраста и истории болезни.

Терапевтическое действие облегчает, до некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания и включает лечение болезни. «Лечение» означает, что симптомы активного заболевания устраняются. Однако некоторые длительные или перманентные эффекты заболевания могут существовать даже после получения лечения (такие как экстенсивное повреждение тканей).

Термины «лечить», «лечение» или «лечащий», используемые в данном описании, относятся к введению соединения или фармацевтической композиции по изобретению с терапевтическими целями. Термин «терапевтическое лечение» относится к назначению лечения пациенту, уже страдающему от заболевания, чтобы вызвать таким образом терапевтически благоприятное действие, такое как уменьшение интенсивности существующих симптомов, предупреждение других симптомов, уменьшение интенсивности или предупреждение метаболических причин симптомов, отсрочка или предупреждение дальнейшего развития расстройства и/или уменьшение тяжести симптомов, развитие которых будет ожидаться или ожидается.

Термины «элюция лекарственного средства» и/или «регулируемое высвобождение», используемые в данном описании, относятся к любому и всем механизмам, например, диффузии, миграции, прониканию и/или десорбции, посредством которых лекарственное(ые) средство(а), включенное(ые) в материал, выделяющий лекарственное средство, со временем выходит из него в окружающие ткани организма.

Термины «материал, выделяющий лекарственное средство» и/или «материал с регулируемым высвобождением», используемые в данном описании, относятся к любому натуральному, синтетическому или полусинтетическому материалу, способному приобретать и сохранять нужную форму или конфигурацию, и в который можно внедрить одно или