Стерилизованная композиция, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния

Стерилизованная композиция, содержащая по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфат магния

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Гиалуроновую кислоту используют в течение более пятнадцати лет в области эстетической пластики, в которой была доказана ее безвредность и эффективность. В настоящее время на рынке заполняющих гелей, предназначенных для целей эстетической пластики или в качестве "наполнителей", гели на основе сшитой гиалуроновой кислоты биоферментативного происхождения представляют собой наиболее часто применяемые продукты.

[0002] Применение гиалуроновой кислоты биоферментативного происхождения в таких случаях, как заполнение морщин, вискосупплементация, лечение глаз или также лечение недержания мочи, тем более признается и ценится, поскольку в силу ее естественного присутствия в организме человека и, в частности, в коже, синовиальной жидкости и роговице риски, обусловленные побочными эффектами, являются минимальными.

[0003] Для улучшения этих композиций гиалуроновой кислоты и/или придания им особых свойств к этим композициям могут быть прибавлены некоторые добавки.

[0004] Одним из основных недостатков прибавления добавок к композициям является возможное ухудшение их реологических и/или вязкоупругих свойств или их стабильности как непосредственно при прибавлении, так и на стадиях стерилизации, а также, например, во время хранения.

[0005] Аскорбиновая кислота, известная также под названием витамин C, представляет собой мощный антиоксидант, вовлеченный в большое число биологических процессов, таких как синтез коллагена и метаболизм некоторых аминокислот. К сожалению, витамин C является нестабильным в водных растворах и, следовательно, не может быть использован в композициях гиалуроновой кислоты, которые получены с применением воды. Некоторые из его производных соединений, такие как соли сложных фосфатных эфиров аскорбиновой кислоты, традиционно называемые аскорбилфосфатными солями, являются стабильными в водных композициях.

[0006] Таким образом, теоретически они могут быть введены в композиции гиалуроновой кислоты.

[0007] Диметилсульфон представляет собой мощное противовоспалительное средство, которое ингибирует аллергический ответ, вызванный ксенобиотиками, способен защищать одновременно кератиноциты и фибробласты от отрицательного действия ультрафиолетовых лучей и ингибирует действие цитокинов.

[0008] Следовательно, введение диметилсульфона также представляет интерес при разработке композиций, предназначенных для заполнения морщин или для вискосупплементации.

[0009] Описано много композиций, содержащих гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфатную соль, в частности косметические композиции, такие как, например, композиции, описанные в заявке WO 1996/19099, поданной на имя компании LVMH, или в заявке GB 2228197, поданной на имя компании CHISSO Corporation, однако эти композиции большей частью представляют собой композиции, в которых гиалуроновая кислота не является основным компонентом, при этом соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты и содержанием аскорбилфосфатной соли в общем случае меньше 1. Кроме того, они предназначены для топического применения, а не для вискосупплементации или заполнения и вследствие этого не подвергаются операциям стерилизации.

[00010] Другие композиции, описанные в WO 2000/71094, поданной на имя компании AMWAY Corporation, обладают такими же характеристиками, что и композиции, описанные в указанных ранее заявках, но в случае этих композиций, хотя и позволяющих подтвердить перспективность аскорбилфосфатных солей, не указана возможность получать препараты для заполнения или вискосупплементации, основным компонентом которых является гиалуроновая кислота с аскорбилфосфатной солью.

[00011] В противоположность этому, в заявке WO 2011/086458, поданной на имя компании ALLERGAN, описаны композиции, предназначенные для заполнения морщин или вискосупплементации и подвергнутые стерилизации, при этом они содержат гиалуроновую кислоту и производные соединения витамина C, такие как 2-гликозидаскорбиновая кислота, аскорбилфосфат натрия или также аскорбилфосфат магния, с содержанием в интервале от 0,6 до 2 мас.% по отношению к массе композиции.

[00012] По мнению патентообладателя, композиции, содержащие 2-гликозидаскорбиновую кислоту, могут позволить получать композиции, которые являются стабильными и обладают повышенной стабильностью, см. пример 6, в случае повышенной концентрации 2-гликозидаскорбиновой кислоты.

[00013] Композиции, содержащие 2% аскорбилфосфата натрия, см. пример 5, считаются стабильными.

[00014] В противоположность этому, композиции, содержащие аскорбилфосфат магния с содержанием 2 мас.% по отношению к общей массе композиции, описаны патентообладателем, см. пример 4, как композиции, которые не являются стабильными после стерилизации паровым автоклавированием, при этом содержание гиалуроновой кислоты в указанных композициях не раскрыто, так что соотношение [HA]/[MAP] не может быть рассчитано, а результаты не могут быть применены на практике и воспроизведены.

[00015] В заявке WO 2012/104419, поданной на имя компании Q-MED, описаны подвергнутые стерилизации композиции, приемлемые для инъекций и предназначенные для заполнения морщин или вискосупплементации. Они содержат гиалуроновую кислоту, местноанестезирующее средство и производное соединения аскорбиновой кислоты, такое как, в частности, аскорбилфосфат натрия, аскорбилфосфат магния или также 2-гликозидаскорбиновую кислоту с содержанием в интервале от 0,01 до 1 мг/мл.

[00016] Присутствие в этих композициях производного соединения аскорбиновой кислоты позволяет предотвращать или уменьшать отрицательное действие местноанестезирующего средства на вязкость и/или эластичность композиции в ходе стерилизации. Действительно, в этой заявке описано значительное увеличение вязкости и показателя эластичности G' композиций вследствие прибавления местноанестезирующего средства.

[00017] В этой заявке уточнено, что композиции, содержащие производное соединения аскорбиновой кислоты, не обладают стабильностью, улучшенной по сравнению с такими же композициями, не содержащими аскорбиновую кислоту, а прибавление производных соединений аскорбиновой кислоты может индуцировать легкое уменьшение стабильности композиций.

[00018] Примеры свидетельствуют о том, что прибавление аскорбилфосфата магния позволяет нейтрализовать действие лидокаина на эластичность композиций со сшитой гиалуроновой кислотой. В этом случае эластичность композиции уменьшается вследствие прибавления аскорбилфосфата магния.

[00019] Другие примеры свидетельствуют о том, что прибавление аскорбилфосфата магния позволяет нейтрализовать действие лидокаина на вязкость композиций с несшитой гиалуроновой кислотой. В этом случае вязкость композиции уменьшается вследствие прибавления аскорбилфосфата магния.

[00020] В заявке WO 2009/005790, поданной на имя компании CARBYLAN BIOSURGERY, описаны композиции, используемые в инъецируемых или имплантируемых препаратах, применяемых, например, для вискосупплементации, или в адгезивных композициях для биомедицинского применения. Эти композиции подвергаются стерилизации и содержат гиалуроновую кислоту, химически модифицированную введением заместителя, содержащего меркаптогруппу, и аскорбиновую кислоту или одно из ее производных соединений, таких как аскорбат натрия или пальмитоиласкорбат.

[00021] Эти композиции, содержащие модифицированную гиалуроновую кислоту, обладают улучшенной стабильностью.

[00022] Таким образом, совершенно неожиданно и непредвиденно с учетом ранее описанной информации предшествующего уровня техники было выявлено, что аскорбилфосфат магния при значениях содержания, меньших или равных 1%, в композициях, содержащих сшитую гиалуроновую кислоту, улучшает или сохраняет реологические характеристики показателя эластичности G' после стерилизации по сравнению с композициями, содержащими только сшитую гиалуроновую кислоту.

[00023] Как показано в примерах, такой эффект не наблюдается в случае композиций, содержащих аскорбилфосфат натрия.

[00024] Заявителем также было выявлено, что аскорбилфосфат магния при содержании, меньшем или равном 1%, в композициях, содержащих несшитую гиалуроновую кислоту, позволяет сохранять вязкость композиций после стерилизации, и улучшает или сохраняет реологические характеристики показателя эластичности G' после стерилизации по сравнению с композициями, содержащими только несшитую гиалуроновую кислоту.

[00025] Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать композиции, которые содержат гиалуроновую кислоту и аскорбилфосфатную соль магния и реологические характеристики которых после стерилизации улучшены или сохранены.

[00026] В одном из вариантов осуществления в случае, когда гиалуроновая кислота является сшитой, композиции по настоящему изобретению обладают после стерилизации улучшенными реологическими характеристиками по сравнению с композициями, которые не содержат аскорбилфосфатную соль магния.

[00027] Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одну сшитую или несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфатную соль, к способам получения указанной композиции и ее применению для получения композиции для заполнения морщин или композиции для вискосупплементации.

[00028] Настоящее изобретение относится к стерилизованной композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси и аскорбилфосфат магния с массовым соотношением между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышающим или равным 1, причем содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,001 до 1 мас.% по отношению к общей массе указанной композиции, показатель эластичности G' которой сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.

[00029] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 350 Па.

[00030] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 50 до 300 Па.

[00031] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют паровым автоклавированием.

[00032] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют этиленоксидом.

[00033] В одном из вариантов осуществления композицию стерилизуют облучением гамма-лучами γ.

[00034] Под биологически приемлемой гиалуроновой кислотой или одной из ее солей, применяемых индивидуально или в смеси, понимают сшитую или несшитую гиалуроновую кислоту, применяемую индивидуально или в смеси и при необходимости химически модифицированную замещением индивидуально или в смеси.

[00035] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.

[00036] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.

[00037] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну комбинированным образом сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей индивидуально или в смеси.

[00038] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту, химически модифицированную замещением, или одну из ее солей индивидуально или в смеси.

[00039] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота находится в виде соли натрия или калия.

[00040] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], находится в интервале от 10 до 30.

[00041] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], находится в интервале от 15 до 25.

[00042] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], приблизительно равно 20.

[00043] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,01 до 0,5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00044] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00045] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,05 до 0,15 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00046] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,03 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00047] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,07 до 0,1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00048] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,01 до 10 мг/г.

[00049] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г.

[00050] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,1 до 5 мг/г.

[00051] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,5 до 1,5 мг/г.

[00052] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 1 мг/г.

[00053] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г.

[00054] Под Mw или "молекулярной массой" понимают среднемассовую молекулярную массу полимеров, определенную в дальтонах.

[00055] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,01 до 5 МД.

[00056] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,1 до 3,5 МД.

[00057] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00058] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00059] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 2 до 50 мг/г.

[00060] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 4 до 40 мг/г.

[00061] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 5 до 30 мг/г.

[00062] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что общее содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 10 до 30 мг/г.

[00063] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

[00064] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

[00065] По настоящему изобретению степень сшивания X определяют как соотношение:

[00066] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,001 до 0,5.

[00067] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,01 до 0,25.

[00068] В одном из вариантов осуществления сшитая гиалуроновая кислота имеет степень сшивания X в интервале от 0,1 до 0,2.

[00069] В одном из вариантов осуществления гиалуроновая кислота сшита комбинированным образом соответственно описанному в заявке WO 2000/046253.

[00070] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит смесь сшитых и несшитых гиалуроновых кислот или их солей.

[00071] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей.

[00072] В одном из вариантов осуществления смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей представляет собой однородную смесь, соответствующую описанной в заявке WO 2009/071697.

[00073] В одном из вариантов осуществления смесь сшитых гиалуроновых кислот или их солей представляет собой смесь, полученную смешиванием нескольких гиалуроновых кислот или их солей с молекулярными массами, отличающимися степенью сшивания, соответствующей описанному в заявке WO 2004/092222.

[00074] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она содержит по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, содержащие в качестве заместителя группировку, придающую липофильные или гидратирующие свойства, такую как, например, замещенные гиалуроновые кислоты, соответствующие описанным в заявке FR 1161125, поданной на имя заявителя.

[00075] В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит другой полисахарид.

[00076] В одном из вариантов осуществления другой полисахарид выбирают из группы, в которую входят целлюлоза, альгиновая кислота или их соли.

[00077] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что она дополнительно содержит диметилсульфон.

[00078] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,001 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00079] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона находится в интервале от 0,1 до 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00080] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона в композиции находится в интервале от 0,1 до 20 мг/г.

[00081] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание диметилсульфона в композиции находится в интервале от 1 до 10 мг/г.

[00082] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный агент.

[00083] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что дополнительный агент выбирают из антиоксидантов, местноанестезирующих средств индивидуально или в смеси.

[00084] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что местноанестезирующие средства выбирают из группы, в которую входят лидокаин, прокаин, мепивакаин, ропивакаин, бупивакаин или их фармацевтически приемлемые соли.

[00085] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что местноанестезирующее средство представляет собой гидрохлорид лидокаина.

[00086] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксиданты выбирают из полиолов.

[00087] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксиданты выбирают из маннита и сорбита индивидуально или в смеси.

[00088] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой маннит.

[00089] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой сорбит.

[00090] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что антиоксидант представляет собой смесь маннита и сорбита.

[00091] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента находится в интервале от 0,01 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00092] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента находится в интервале от 0,1 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[00093] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента в композиции находится в интервале от 0,1 до 100 мг/г.

[00094] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что содержание дополнительного агента в композиции находится в интервале от 1 до 50 мг/г.

[00095] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции для вискосупплементации, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну композицию по настоящему изобретению.

[00096] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции для лечения ксерофтальмии или сухости глаз, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну композицию по настоящему изобретению.

[00097] Согласно вариантам осуществления указанные композиции используют в качестве искусственных слез, слезозаменяющих гелей или смазочных веществ.

[00098] В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению отличается тем, что ее показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 400 Па.

[00099] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 5 до 350 Па.

[000100] В одном из вариантов осуществления показатель эластичности G' сохранен или улучшен после стерилизации и находится в интервале от 50 до 300 Па.

[000101] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к применению аскорбилфосфата магния с концентрацией в интервале от 0,3 до 10 мг/г для сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси.

[000102] В одном из вариантов применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[000103] В одном из вариантов применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[000104] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей является сшитой.

[000105] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей имеет степень сшивания в интервале от 0,001 до 0,5.

[000106] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.

[000107] В одном из вариантов применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей является несшитой.

[000108] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 3 мг/г.

[000109] В одном из вариантов применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.

[000110] Изобретение относится также к применению аскорбилфосфата магния в качестве агента для сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси, причем концентрация аскорбилфосфата магния находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г, а массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышает или равно 1.

[000111] Настоящее изобретение относится также к способу сохранения или улучшения эластичности после стерилизации композиции, содержащей по меньшей мере одну гиалуроновую кислоту или одну из ее биологически приемлемых солей индивидуально или в смеси, причем способ состоит в прибавлении к композиции аскорбилфосфата магния с концентрацией в интервале от 0,3 до 10 мг/г, при этом массовое соотношение между содержанием гиалуроновой кислоты или одной из ее солей [HA] и содержанием аскорбилфосфата магния [MAP], [HA]/[MAP], превышает или равно 1.

[000112] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения молекулярная масса Mw гиалуроновой кислоты или одной из ее солей в композиции находится в интервале от 0,01 до 5 МД.

[000113] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции находится в интервале от 0,2 до 5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[000114] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения содержание гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси в композиции превышает или равно 1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

[000115] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения композиция содержит сшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

[000116] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения гиалуроновая кислота или одна из ее солей в композиции имеет степень сшивания в интервале от 0,001 до 0,5.

[000117] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,3 до 10 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.

[000118] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения композиция содержит несшитую гиалуроновую кислоту или одну из ее солей.

[000119] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 3 мг/г.

[000120] В одном из вариантов осуществления способа и/или применения концентрация аскорбилфосфата магния в композиции находится в интервале от 0,7 до 1 мг/г с целью улучшения эластичности указанной композиции после стерилизации.

[000121] Изобретение относится также к способу получения композиции по настоящему изобретению.

[000122] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он включает по меньшей мере:

- одну стадию гидратации волокон по меньшей мере одной гиалуроновой кислоты или одной из ее солей индивидуально или в смеси для получения гидрогеля;

- одну стадию смешивания раствора аскорбилфосфата магния с гидрогелем, полученным на предыдущей стадии;

- одну стадию гомогенизации;

- одну стадию стерилизации.

[000123] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию гидратации осуществляют при комнатной температуре.

[000124] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию гомогенизации осуществляют при комнатной температуре.

[000125] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора аскорбилфосфата магния с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.

[000126] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют паровым автоклавированием.

[000127] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют с этиленоксидом.

[000128] В одном из вариантов осуществления стадию стерилизации осуществляют облучением гамма-лучами γ.

[000129] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стерилизацию паровым автоклавированием осуществляют при температуре от 121 до 134°C в течение промежутка времени, адаптированного к температуре.

[000130] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию расфасовки гомогенизированной смеси в шприцы.

[000131] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию расфасовки гомогенизированной смеси во флаконы стандартной дозы.

[000132] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию сшивания.

[000133] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют между стадией гидратации и стадией смешивания.

[000134] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют посредством по меньшей мере одного сшивающего агента.

[000135] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что сшивающий агент является би- или полифункциональным.

[000136] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что би- или полифункциональный сшивающий агент выбирают из группы, состоящей из этиленгликольдиглицидилового эфира, бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE), полиглицеринполиглицидилового эфира, полиэтиленгликольдиглицидилового эфира, полипропиленгликольдиглицидилового эфира, бис- или полиэпоксидов, таких как 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, диалкилсульфона, дивинилсульфона, формальдегида, эпихлоргидрина или также глутарового альдегида, карбодиимидов, таких как, например, гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида (EDC).

[000137] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что бифункциональный сшивающий агент представляет собой бутандиолдиглицидиловый эфир (BDDE) или 1,2,7,8-диэпоксиоктан.

[000138] В одном из вариантов осуществления способ получения по настоящему изобретению отличается тем, что стадию сшивания осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники.

[000139] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он включает после стадии сшивания по меньшей мере одну стадию очистки и промывки, осуществляемую способами, известными специалистам в данной области техники.

[000140] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации.

[000141] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют перед стадией гомогенизации.

[000142] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора диметилсульфона с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.

[000143] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что он дополнительно включает по меньшей мере одну стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации.

[000144] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют перед стадией гомогенизации.

[000145] В одном из вариантов осуществления способ по настоящему изобретению отличается тем, что стадию смешивания раствора по меньшей мере одного дополнительного агента с гидрогелем, полученным на стадии гидратации, осуществляют при температуре, адаптированной к способу получения. В одном из вариантов осуществления стадию смешивания осуществляют при комнатной температуре.

[000146] Настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения композиции для заполнения морщин.

[000147] Настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению для получения композиции для вискосупплементации.

[000148] Предусматриваемые варианты применения более предпочтительно представляют собой варианты применения, обычно распространенные в отношении вязкоупругих средств, приемлемых для инъекций, и полисахаридов, применяемых или потенциально приемлемых для применения в случае следующих патологий или терапии:

- инъекции для эстетической пластики в области лица: заполнение морщин, дефекты кожи или объема (скулы, подбородок, губы);

- инъекции для увеличения объема частей тела: увеличение грудей и ягодиц, увеличение точки G, вагинопластика, реконструкция половых губ, увеличение размера пениса;

- лечение артроза, инъекции в суставы для замещения или возмещения дефицита синовиальной жидкости;

- периуретральные инъекции для лечения недержания мочи, вызванного недостаточностью сфинктера;

- послеоперационные инъекции предпочтительно для избежания перитонеального спайкообразования;

- инъекции, осуществляемые после хирургического лечения пресбиопии лазерными надрезами склеры;

- инъекции в полость стекловидного тела;

- инъекции при хирургическом лечении катаракты;

- инъекции в области половых органов.

[000149] В случае пластической хирургии в зависимости от вязкоупругих свойств и последействия композиция, получаемая способом по настоящему изобретению, более предпочтительно может быть использована:

- для заполнения мелких, средних или глубоких морщин инъекциями с иглами малого диаметра (например, калибра 27);

- в качестве увеличителя объема при инъекциях иглами большего диаметра (например, калибра 22-26) и большей длины (например, от 30 до 40 мм); в этом случае когезивный характер композиции будет позволять гарантировать сохранение позиции введенного вещества.

[000150] Композиция по настоящему изобретению находит важное применение также при хирургическом лечении суставов и зубов, например для заполнения пародонтальных карманов.

[000151] Эти примеры применения не являются в какой-либо степени ограничительными, при этом композиция по настоящему изобрете