2639145 - Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора

Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному оксотиоимидазолина формулы (I) или к его мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, где А представляет собой -CR' или N; R' представляет собой водород или галоген; Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой метил; R¹ и R² каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; R³ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃-алкила, гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; С₆-арила и -S(O)_mR⁶; когда R³ выбирают из гетероциклила, выбранного из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, пиперидина, диоксо-тетрагидротиопирана, азетидина, пирролидина, оксетана; или С₆-арила, каждый из гетероциклила и арила необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из C₁-алкила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶ и -C(O)R⁶; когда R³ представляет собой C₁-С₃-алкил, алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, С₃-циклоалкила, тетрагидрофурана, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶ и -C(O)OR⁶, при этом циклоалкил необязательно замещен одной группой, выбранной из циано, амино, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸ и -C(O)OR⁶; R⁴ и R⁵ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, C₁-алкила, галогена и -CF₃; R⁶ представляет собой водород, C₁-алкил или -CF₃; R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C₁-алкила, и m представляет собой 2. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и его применению. Технический результат: получены новые производные оксотиогидантоина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных андрогенным рецептором. 11 н. и 7 з.п. ф-лы, 51 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным имидазолина, способам получения, фармацевтическим композициям, включающим их, и к их применению в качестве терапевтического агента, в частности в качестве ингибитора андрогенного рецептора (АР), а также в получении лекарственного препарата для лечения и предотвращения рака предстательной железы и т.п.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак предстательной железы является наиболее распространенной формой рака у мужчин на западе и третьей по значимости причиной смертности от рака по причине высокой заболеваемости. На основе глобальных оценок, рак предстательной железы насчитывает, в общем, более 900000 случаев (лишь немногим менее чем рак легкого и карцинома бронхов (1095200)) и около 260000 смертельных исходов (приблизительно 6% от общего количества смертей от рака) у мужчин в 2008 году. На ранней излечимой стадии рак предстательной железы in situ возможно диагностировать с помощью анализа простатоспецифического антигена (ПСА) и лечить путем хирургического удаления или радиотерапии. Большинство пациентов с раком предстательной железы отвечают на вид терапии, называемый андрогенная блокада (АБ) в конкретный период. Механизм АБ заключается в блокировании или снижении активности андрогенного рецептора (АР) путем снижения уровня андрогена, что, в свою очередь, вызывает подавление активации андрогенозависимого сигнального пути. Тем не менее практически у всех пациентов развивается "кастрационно-резистентный рак предстательной железы" (КР РПЖ).

Функциональный сигнальный путь андрогенного рецептора (АР) необходим для развития рака предстательной железы. Сигнальный путь АР отсутствует или ослаблен при синдроме нечувствительности к андрогенам и у пациентов со спинальной и бульбарной мышечной атрофией, что приводит к недоразвитию предстательных желез, в которых не образуются карциномы. Выяснилось, что экспрессия АР и его сигнальный путь остаются неизменными при развитии андрогеночувствительного рака в гормононезависимый рак предстательной железы (ГН РПЖ). Генетические и эпигенетические изменения означают, что опухоли предстательной железы продолжают зависеть от ростового сигнального пути АР, и они продолжают являться мишенями "гормональной" терапии. Развитие новых стратегий и новых лекарственных препаратов, которые более эффективно подавляют сигнальный путь АР, возможно, приведет к значительным клиническим преимуществам.

АР, ген которого расположен на хромосоме Xq11-12, является членом семейства рецепторов стероидных гормонов лиганд-активируемых ядерных транскрипционных факторов. АР включает четыре функциональных района: амино-концевой регуляторный домен (сайт AF-1), ДНК-связывающий домен, состоящий из двух "цинковых пальцев", шарнирного района, включающего сигнал ядерной локализации, а также карбокси-концевого лиганд-связывающего домена (сайт AF-2). АР не связанные с лигандами локализуются в основном в цитоплазме и связаны с белками теплового шока (БТШ) 90, 70, 56 и 23, которые стабилизируют третичную структуру АР в конформации, которая обеспечивает связывание с андрогеном. Андроген связывается с АР, что приводит к диссоциации БТШ и АР, вызывая димеризацию АР и последующее фосфорилирование тирозинкиназами, что в свою очередь приводит к перемещению АР в ядро. При попадании в ядро АР связывается с элементами андрогенного ответа, расположенными в промоторных и энхансерных областях генов-мишеней, что приводит к сопутствующему привлечению дополнительных регуляторных белков и образованию активного транскрипционного комплекса. Дополнительные регуляторные белки образуют мост между АР, комплексом преинициации и РНК полимеразой; коактиваторы способствуют транскрипции путем привлечения белковых комплексов к ДНК, что преобразует структуру хроматина в более транскрипционно-активную форму, а корепрессоры опосредуют конденсацию хроматина и подавляют транскрипцию.

Амплификация гена АР показана у 25% - 30% пациентов с ГН РПЖ, но присутствует с очень низкой частотой (1-2%) у пациентов с первичным раком предстательной железы, что указывает на то, что амплификация гена АР связана с развитием ГН РПЖ. Амплификация гена АР подчеркивает сильное селективное давление на непрерывный сигнальный путь АР, так как опухоли развиваются в среде лишенной андрогена и обеспечивает толчок для развития более эффективного ингибирования сигнала АР. Точечная мутация АР может приводить к изменению специфичности к лиганду таким образом, что АР могут быть активированы неандрогенными лигандами, такими как антиандрогены.

Бикалутамид (торговое название Касодекс) является наиболее часто применяемым антиандрогенным лекарственным препаратом, который ингибирует АР при гормонозависимом раке предстательной железы. Однако бикалутамид не способен эффективно ингибировать активность АР, если рак становится гормоннезависимым. Новый антагонист MDV-3100, разработанный Medivation Inc., способен эффективно подавлять сочетание андрогена и белка АР, блокировать перемещение АР в ядро и привлечение коактиватора комплекса лиганд-рецептор. До настоящего времени никем не было показано, что MDV-3100 мог бы стать агонистом и способствовать развитию рака при опухолях со сверхэкспрессированным АР. 21 мая 2012 года MDV-3100 вступил в стадию предварительной регистрации.

До настоящего времени ряд антагонистов АР раскрыт в некоторых заявках, включая WO 2010092371, WO 2011008543, WO 2012011840 и WO 2012015723 и т.п.

Несмотря на то что ряд антагонистов АР для лечения рака предстательной железы был раскрыт, все еще остается необходимость разработки новых соединений с более высокой эффективностью. После продолжительных усилий, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и обнаруживает, что соединения, имеющие данную структуру, обладают превосходными эффектами и действиями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру, и их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, а также их метаболита, метаболического предшественника или пролекарства.

где

А представляет собой CR' или Ν;

R' представляет собой водород, галоген, алкил, циклоалкил или гетероциклил, при этом каждый указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкила, алкокси, карбоксила и эфира карбоновой кислоты,

Ζ¹ и Ζ² каждый независимо представляет собой алкил, или Ζ¹ и Ζ² объединяются вместе с присоединенными атомами углерода с образованием одного циклоалкила или гетероциклила;

R¹ и R² каждый независимо выбирают из группы, включающей S или О;

R³ выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -S(O)_mR⁶, при этом каждый алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸ и -C(O)OR⁶, при этом алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸ и -C(O)OR⁶, при этом каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸ и -C(O)OR⁶,

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидрокси, галогена, алкокси и галогеналкокси,

R⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидрокси, галоген, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, при этом каждый алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, амино, оксо, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и эфира карбоновой кислоты,

R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, амино, оксо, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и эфира карбоновой кислоты, и

m представляет собой 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, выбраны из соединения (II) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли:

где R' представляет собой водород или галоген, Z¹, Z² и R¹ - R⁵ являются такими, как определено в формуле (I).

В другом варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, R³ выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, амино, алкила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶ и -C(O)OR⁶, при этом алкил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶ и -C(O)OR⁶, при этом каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶ и -C(O)OR⁶,

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, при этом алкил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, амино, оксо, алкила и галогеналкила, и

m представляет собой 2.

В другом варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, R³ представляет собой алкил, при этом алкил замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶ и -C(O)OR⁶;

m представляет собой 2.

В другом варианте осуществления изобретения, в соединении формулы (I) или таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, R³ представляет собой гетероциклил, при этом гетероциклил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, амино, алкила, -OR⁶, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶ и -C(O)OR⁶,

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, и

m представляет собой 2.

Типичные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения, но не ограничиваются ими:

или таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на обеспечение промежуточного продукта для синтеза соединений, описанных выше, например, 11а, 13а, 19b, 31а, 33b, 46b, 6b, 27а, 35d, 37а, 38d, 42b, 43с, 44а, 45а, 48а можно использовать в качестве промежуточного продукта для синтеза соответствующих соединений. Например, 11а можно использовать в качестве промежуточного продукта для синтеза соединения 11; 13а можно использовать в качестве промежуточного продукта для синтеза соединения 13, и так далее.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий этап:

взаимодействия соединения формулы (1-А) с соединением формулы (1-В) в щелочных условиях с получением соединения формулы (I);

где LG представляет собой замещаемую группу, предпочтительно галоген или п-толуолсульфонилокси-; и Α, Ζ¹, Ζ², с R¹ по R⁵ такие, как определено в формуле (I).

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, включающий этап:

объединения соединения формулы (Ι-Α) с соединением формулы (I-C) в присутствии трифенилфосфина или три-н-бутилфосфина, азодикарбоксилата (предпочтительно 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина или диизопропил азодикарбоксилата) с получением соединения формулы (I);

где Α, Ζ¹, Ζ² и R¹-R⁵ такие, как определено в формуле (I).

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (IIA):

используемое в качестве промежуточного продукта для получения соединения формулы (II), где:

R' представляет собой водород, галоген, алкил, циклоалкил или гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен одной или более группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, алкила, алкокси, карбоксила и эфира карбоновой кислоты; R' представляет собой предпочтительно водород или галоген;

Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой алкил; или Z¹ и Z² объединяются вместе с присоединенными атомами углерода с образованием одного циклоалкила или гетероциклила;

R¹ и R² каждый независимо выбирают из группы, состоящей из S или О; и

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидрокси, галогена, алкокси и галогеналкокси.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (II) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающее этап:

реакция соединения формулы (I-А) с соединением формулы (I-В) в щелочных условиях с получением соединения (II);

где LG представляет собой замещаемую группу, предпочтительно галоген или п-толуолсульфонилокси; и A, Z¹, Z² и R¹ - R⁵ такие, как определено в формуле (I).

объединения соединения формулы (II-А) и соединения формулы (I-С) в присутствии трифенилфосфина или три-н-бутилфосфина, азодикарбоксилата (предпочтительно 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина или диизопропил азодикарбоксилата) с получением соединения формулы (II);

где Α, Ζ¹, Ζ² и R¹-R⁵ такие, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

Настоящее изобретение также относится к способу регулирования активности андрогенного рецептора, предпочтительно, подавлению активности андрогенного рецептора, включающему этап введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или включающей их фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или включающей их фармацевтической композиции, для получения лекарственного препарата для лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, опосредованных андрогенным рецептором, где нарушения или заболевания, опосредованные андрогенным рецептором, выбраны из группы, состоящей из рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, гирсутизма, алопеции, нервной анорексии, рака молочной железы, угрей, мужской половой дисфункции, СПИДа и кахексии, предпочтительно рака молочной железы или рака предстательной железы, более предпочтительно рака предстательной железы, и наиболее предпочтительно гормонозависимого рака предстательной железы или гормононезависимого рака предстательной железы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, опосредованных андрогенным рецептором, включающий этап введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или включающей их фармацевтической композиции, где нарушения или заболевания, опосредованные андрогенным рецептором, выбраны из группы, состоящей из рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, гирсутизма, алопеции, нервной анорексии, рака молочной железы, угрей, мужской половой дисфункции, СПИДа и кахексии, предпочтительно рака молочной железы или рака предстательной железы, более предпочтительно рака предстательной железы, и наиболее предпочтительно гормонозависимого рака предстательной железы или гормононезависимого рака предстательной железы.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или включающей их фармацевтической композиции, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения или предотвращения нарушений или заболеваний, опосредованных андрогенным рецептором, где нарушения или заболевания, опосредованные андрогенным рецептором выбраны из группы, состоящей из рака предстательной железы, гиперплазии предстательной железы, гирсутизма, алопеции, нервной анорексии, рака молочной железы, угрей, мужской половой дисфункции, СПИДа и кахексии, предпочтительно рака молочной железы или рака предстательной железы, более предпочтительно рака предстательной железы, и наиболее предпочтительно гормонозависимого рака предстательной железы или гормононезависимого рака предстательной железы.

Настоящее изобретение также относится к способу мужской контрацепции, включающему этап введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или включающей их фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.

"Алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей прямую цепь С₁-С₂₀ и группы с разветвленной цепью. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, сек-бутил, н-пентил, 1,1-диметил пропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилфенил, 2-метил-3-этилфенил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилфенил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и изомеры их разветвленной цепи. Более предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, сек-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метил пропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, и т.д.. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если она является замещенной, то замещающая(ие) группа(ы) может быть замещена(ы) в любой возможной точке соединения, предпочтительно, замещающая(ие) группа(ы) представляет(ют) собой одну или более группу, независимо выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилсульфо, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, оксогруппы, -OR⁶, -NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸ и -C(O)OR⁶.

"Циклоалкил" относится к насыщенной и/или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Типичные примеры моноциклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил, и т.д.. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

"Спироциклоалкил" относится к от 5- до 20-членной полициклической группе с кольцами, соединенными с помощью одного общего атома углерода (называемого спироатом), где одно или более кольцо может содержать одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов. Предпочтительно спироциклоалкил является от 6- до 14-членным, и более предпочтительно от 7- до 10-членным. В соответствии с количеством общих спироатомов спироциклоалкил относится к моноспироциклоалкилу, диспироциклоалкилу или полиспироциклоалкилу, и предпочтительно относится к моноспироциклоалкилу или диспироциклоалкилу, более предпочтительно 4-членному/4-членному, 4-членному/5-членному, 4-членному/6-членному, 5-членному/5-членному, 5-членному/6-членному моноспироциклоалкилу. Типичные примеры спироциклоалкилов включают следующие группы, но не ограничиваются ими:

"Конденсированный циклоалкил" относится к от 5- до 20-членной полициклической углеводородной группе, где каждое кольцо в системе делит смежную пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более кольцо может содержать одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов. Предпочтительно конденсированная циклоалкильная группа является от 6- до 14-членной, и более предпочтительно от 7- до 10-членной. В соответствии с количеством членных колец, конденсированный алкил относится к бициклическому, трициклическому, тетрациклическому или полициклическому циклоалкилу, и предпочтительно относится к бициклическому или трициклическому конденсированному циклоалкилу, и более предпочтительно 5-членному/5-членному или 5-членному/6-членному бициклическому конденсированному циклоалкилу. Типичные примеры конденсированных циклоалкилов включают следующие группы, но не ограничиваются ими:

"Мостиковый циклоалкил" относится к от 5- до 20-членной полициклической углеводородной группе, где каждые два кольца в системе делят два несмежных атома углерода. Кольца могут иметь одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов. Предпочтительно, мостиковый циклоалкил является от 6-до 14-членным, и более предпочтительно от 7- до 10-членным. В соответствии с количеством членных колец, мостиковый циклоалкил относится к бициклическому, трициклическому, тетрациклическому или полициклическому мостиковому циклоалкилу, и предпочтительно относится к бициклическому, трициклическому или тетрациклическому мостиковому циклоалкилу, и более предпочтительно к бициклическому или трициклическому мостиковому циклоалкилу. Типичные примеры включают следующие группы, но не ограничиваются ими:

Циклоалкил может быть сконденсированным с кольцом арила, гетероарила или гетероциклического алкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой циклоалкил. Типичные примера включают инданилацетат, тетрагидронафталин, бензоциклогептил и так далее, но не ограничиваются ими. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Если он является замещенным, то замещающая(ие) группа(ы) представляет(ют) собой одну или более группу, независимо выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилсульфо, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклического алкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, оксогруппы, -OR⁶, -NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -S(O)_mR⁶, -C(O)R⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)R⁸, -NR⁷C(O)OR⁸ и -C(O)OR⁶.

"Гетероциклил" относится к от 3- до 20-членной насыщенной и/или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, имеющей один или более гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, за исключением -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, остальные кольцевые атомы представляют собой С. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 атомов, где от 1 до 4 атомов являются гетероатомами; более предпочтительно от 3 до 10 атомов; и наиболее предпочтительно от 4 до 6 атомов. Типичные примеры моноциклических гетероциклилов включают пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, сульфоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, тетрагидрофуранил, 1,1-диоксотетрагидрофуранил, оксетанил, азетидинил и так далее, но не ограничиваются ими. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

"Спирогетероциклил" относится к от 5- до 20-членному полициклическому гетероциклилу с кольцами, соединенными с помощью одного общего атома углерода (называемого спироатомом), где указанные кольца имеют один или более гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, остальные кольцевые атомы представляют собой С, где одно или более кольцо может содержать одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов. Предпочтительно спирогетероциклил является от 6- до 14-членным, и более предпочтительно от 7- до 10-членным. В соответствии с количеством общих спироатомов спирогетероциклил относится к моноспирогетероциклилу диспирогетероциклилу или полиспирогетероциклилу, и предпочтительно относится к моноспирогетероциклилу или диспирогетероциклилу, и более предпочтительно 4-членному/4-членному, 4-членному/5-членному, 4-членному/6-членному, 5-членному/5-членному, 5-членному/6-членному моноспирогетероциклилу. Типичные примеры спирогетероциклилов включают следующие группы, но не ограничиваются ими:

"Конденсированный гетероциклил" относится к от 5- до 20-членной полициклической гетероциклической групп, где каждое кольцо в системе делит смежную пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более кольцо может содержать одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов, и где указанные кольца имеют один или более гетероатом, выбранный из группы, включающей N, О и S(O)_p (где p представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, остальные кольцевые атомы представляют собой С. Предпочтительно, конденсированный гетероциклил является от 6- до 14-членным, и более предпочтительно от 7- до 10-членным. В соответствии с количеством членных колец, конденсированный гетероциклил относится к бициклическому, трициклическому, тетрациклическому или полициклическому гетероциклилу, предпочтительно относится к бициклическому или трициклическому конденсированному гетероциклилу, и более предпочтительно 5-членному/5-членному или 5-членному/6-членному бициклическому конденсированному гетероциклилу. Типичные примеры конденсированных гетероциклилов включают следующие группы, но не ограничиваются ими:

"Мостиковый гетероциклил" относится к от 5- до 14-членной полициклической гетероциклической алкильной группе, где каждые два кольца в системе делят два несмежных атома, кольца могут иметь одну или более двойную связь, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную систему пи-электронов, и кольца имеют один или более гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О и S

Производные оксотиоимидазолидина, способы их получения и их применение в медицине в качестве ингибиторов андрогенного рецептора

Патент 2639145