Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов

Конденсированные с гетероарилкетонами азадекалины - модуляторы глюкокортикоидных рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение раскрывает соединения азадекалина, конденсированные с гетероарилкетонами, и способы применения этих соединений в качестве модуляторов глюкокортикоидных рецепторов.

Уровень техники

У большинства видов, включая человека, физиологическим глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Глюкокортикоиды секретируются в ответ на АКТГ (кортикотропин), который проявляет изменения от циркадного ритма и повышение в ответ на стресс и пищу. Уровень кортизола реагирует в пределах нескольких минут на многие физические и психологические стрессы, включая травмы, операции, физические упражнения, тревожность и депрессию. Кортизол является стероидом и действует через связывание с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором (GR). У человека глюкокортикоидные рецепторы присутствуют в двух формах: лиганд-связывающий GR-альфа из 777 аминокислот; и изоформа GR-бета, у которой отсутствуют 50 C-концевых остатков. Поскольку эти остатки включают лиганд-связывающий домен, GR-бета не может связывать лиганды, конститутивно локализуется в ядре и транскрипционно неактивен. GR также известен как рецептор GR-II.

Биологические эффекты кортизола, включая те, что вызваны гиперкортизолемией, можно модулировать на уровне GR с помощью таких модуляторов рецепторов, как агонисты, частичные агонисты и антагонисты. Несколько различных классов агентов способны блокировать физиологические эффекты связывания агонистов с GR. Такие антагонисты включают композиции, которые, при связывании с GR, блокируют способность агониста эффективно связываться с и/или активировать GR. Один из таких известных антагонистов GR, мифепристон, оказался эффективным антиглюкокортикоидным средством у человека (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). Мифепристон связывается с GR с высоким сродством, с константой диссоциации (K_d) в 10^-9 М (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129). В данной области существует потребность в новых композициях и способах модулирования GR-рецепторов. Вне ожидания, настоящее изобретение отвечает этим и другим потребностям.

Раскрытие изобретения

Настоящим изобретением предусмотрены многие конденсированные соединения азадекалина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены соединения, структура которых соответствует формуле I:

где R¹ в формуле I означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, N-оксид, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, -CN, -OH, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать оксогруппу (=O). С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, причем гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R^2d. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. Каждый R^2d может независимо означать водород или C_1-6-алкил, или же две группы R^2d, присоединенные к одному и тому же атому кольца, могут совместно образовывать (=O). R в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает контактирование глюкокортикоидных рецепторов с соединением формулы I, при этом происходит модулирование глюкокортикоидных рецепторов.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам терапевтически эффективного количества соединения формулы I, при этом происходит лечение заболевания.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством антагонизма глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам эффективного количества соединения формулы I, при этом происходит лечение заболевания.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 и 2 представлены различные схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

Общие сведения

Настоящим изобретением предусмотрены соединения, способные модулировать глюкокортикоидные рецепторы (GR) и тем самым оказывать полезные терапевтические эффекты. Этими соединениями являются азадекалины, конденсированные с гетероарилкетонами. Настоящим изобретением также предусмотрены способы лечения заболеваний путем модуляции GR-рецепторов соединениями настоящего изобретения.

Определения

Используемые здесь сокращения имеют свои обычные значения в области химии и биологии.

При обозначении замещающих групп их обычными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые были бы получены при написании структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентно -OCH₂-.

"Алкил" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, содержащий указанное количество атомов углерода. Алкил может содержать любое количество атомов углерода, как то C_1-2, C_1-3, C_1-4, С_1-5, C_1-6, С_1-7, С_1-8, С_1-9, C_1-10, С_2-3, С_2-4, C_2-5, C_2-6, C_3-4, С_3-5, С_3-6, C_4-5, С_4-6 или С_5-6. Например, C_1-6-алкил включает, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и т.д. Алкил также может означать алкильные группы, содержащие до 20 атомов углерода, такие, без ограничения, как гептил, октил, нонил, децил и т.д.

"Алкилен" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, содержащий указанное количество атомов углерода и соединяющий по меньшей мере две другие группы, то есть это двухвалентный углеводородный радикал. Две группировки, соединенные с алкиленом, могут соединяться с одним и тем же атомом или с разными атомами группы алкилена. Например, неразветвленный алкилен может представлять собой двухвалентный радикал -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Типичные алкиленовые группы включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен, пентилен и гексилен.

"Алкокси" означает такую алкильную группу, которая содержит атом кислорода, соединяющий алкильную группу с ее точкой присоединения: алкил-O-. Как и алкильные группы, алкоксигруппы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то C_1-6. Алкоксигруппы включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д.

"Алкил-алкокси" означает такой радикал, который содержит алкильный компонент и алкоксикомпонент, причем алкильный компонент соединяет алкоксикомпонент с точкой присоединения. Алкильный компонент уже определен выше, за исключением того, что алкильный компонент представлен по меньшей мере двухвалентным алкиленом, который соединяет алкоксикомпонент с точкой присоединения. Алкильный компонент может содержать любое количество атомов углерода, как то С_0-6, С_1-2, С_1-3, С_1-4, С_1-5, С_1-6, С_2-3, С_2-4, С_2-5, С_2-6, С_3-4, С_3-5, С_3-6, С_4-5, С_4-6 или С_5-6. В некоторых случаях алкильный компонент может отсутствовать. Алкоксикомпонент уже определен выше.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Галоалкил" означает такой алкил, как определено выше, у которого некоторые или все атомы водорода заменены атомами галогена. Как и алкильные группы, галоалкильные группы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то C_1-6. Например, галоалкилы включают трифторметил, фторметил и т.д. В некоторых случаях для определения соединений или радикалов, у которых все атомы водорода заменены фтором, может применяться термин "перфтор". Например, перфторметан включает 1,1,1-трифторметил.

"Галоалкокси" означает такую алкоксигруппу, у которой некоторые или все атомы водорода заменены атомами галогена. Как и алкильные группы, галоалкоксигруппы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то С_1-6. Алкоксигруппы могут быть замещены 1, 2, 3 или более атомами галогенов. Когда все атомы водорода заменены галогеном, к примеру, фтором, то соединение является перзамещенным, к примеру, перфторированным. Галоалкокси включают, без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси и т.д.

"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12, атомов в кольце или указанное количество атомов. Циклоалкил может содержать любое количество атомов углерода, как то С_3-6, С_4-6, С_5-6, С_3-8, С_4-8, С_5-8, С_6-8, С_3-9, С_3-10, С_3-11 или С_3-12. Насыщенные моноциклические циклоалкильные кольца включают, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Насыщенные бициклические и полициклические циклоалкильные. кольца включают, к примеру, норборнан, [2,2,2]бициклооктан, декагидронафталин и адамантан. Циклоалкильные группы также могут быть частично ненасыщенными, содержащими одну или несколько двойных или тройных связей в кольце. Типичные частично ненасыщенные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогексадиен (1,3- и 1,4-изомеры), циклогептен, циклогептадиен, циклооктен, циклооктсадиен (1,3-, 1,4- и 1,5-изомеры), норборнен и норборнадиен. Когда циклоалкил представлен насыщенным моноциклическим С_3-6-циклоалкилом, то типичные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Когда циклоалкил представлен насыщенным моноциклическим С_3-8-циклоалкилом, то типичные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Алкил-циклоалкил" означает такой радикал, содержащий алкильный компонент и циклоалкильный компонент, у которого алкильный компонент соединяет циклоалкильный компонент с точкой присоединения. Алкильный компонент уже определен выше, за исключением того, что алкильный компонент представлен по меньшей мере двухвалентным алкиленом, который соединяет циклоалкильный компонент с точкой присоединения. В некоторых случаях алкильный компонент может отсутствовать. Алкильный компонент может содержать любое количество атомов углерода, как то С_0-6, C_1-2, C_1-3, С_1-4, C_1-5, C_1-6, C_2-3, С_2-4, С_2-5, С_2-6, С_3-4, С_3-5, С_3-6, С_4-5, С_4-6 или C_5-6. Циклоалкильный компонент уже определен выше. Типичные алкил-циклоалкильные группы включают, без ограничения, метил-циклопропил, метил-циклобутил, метил-циклопентил и метил-циклогексил.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов из числа N, O и S. Применимы и другие гетероатомы, включая, без ограничения, B, Al, Si и P. Гетероатомы также могут быть окисленными, такими, без ограничения, как -S(O)- и -S(O)₂-. Гетероциклоалкильные группы могут содержать любое количество атомов в кольце, как то от 3 до 6, от 4 до 6, от 5 до 6, от 3 до 8, от 4 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8, от 3 до 9, от 3 до 10, от 3 до 11 или от 3 до 12 атомов в кольце. В гетероциклоалкильные группы может входить любое подходящее количество гетероатомов, как то 1, 2, 3 или 4 либо от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 2 до 3, от 2 до 4 или от 3 до 4. Гетероциклоалкильные группы могут включать такие группы, как азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, хинуклидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин (1,2-, 1,3- и 1,4-изомеры), оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, океан (тетрагидропиран), оксепан, тииран, тиэтан, тиолан (тетрагидротиофен), тиан (тетрагидротиопиран), оксазолидин, изоксалидин, тиазолидин, изотиазолидин, диоксолан, дитиолан, морфолин, тиоморфолин, диоксан или дитиан. Гетероциклоалкильные группы также могут быть конденсированы с ароматическими или неароматическими кольцевыми системами с образованием таких представителей, без ограничения, как индолин.

Когда гетероциклоалкил содержит от 3 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, то типичными представителями являются, без ограничения, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, океан, тетрагидротиофен, тиан, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, морфолин, тиоморфолин, диоксан и дитиан. Гетероциклоалкилы также могут образовывать кольца, содержащие от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, типичными представителями которых являются, без ограничения, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин и морфолин.

"Арил" означает ароматическую кольцевую систему, содержащую любое подходящее количество атомов в кольце и любое подходящее количество колец. Арильные группы могут содержать любое подходящее количество атомов в кольце, как то 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 атомов в кольце, а также от 6 до 10, от 6 до 12 или от 6 до 14 атомов в кольце. Арильные группы могут быть моноциклическими, конденсированными с образованием бициклических или трициклических групп или соединенными между собой связью с образованием биарильной группы. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Другие арильные группы включают бензил, содержащий соединительную группу метилена. Некоторые арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в кольце, как то фенил, нафтил или бифенил. Другие арильные группы содержат от 6 до 10 атомов в кольце, как то фенил или нафтил. Некоторые другие арильные группы содержат 6 атомов в кольце, как то фенил. Арильные группы может быть замещенными или незамещенными.

"Арилен" означает такую арильную группу, как определено выше, которая соединяет по меньшей мере две другие группы. Две группировки, соединенные с арилом, соединяются с разными атомами у арила. Ариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными.

"Гетероарил" означает моноциклическую либо конденсированную бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 16 атомов в кольце, причем от 1 до 5 атомов в кольце представлены гетероатомами типа N, O или S. Применимы и другие гетероатомы, включая, без ограничения, B, Al, Si и P. Гетероатомы также могут быть окисленными, такими, без ограничения, как -S(O)- и -S(O)₂-. Гетероарильные группы могут содержать любое количество атомов в кольце, как то от 3 до 6, от 4 до 6, от 5 до 6, от 3 до 8, от 4 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8, от 3 до 9, от 3 до 10, от 3 до 11 или от 3 до 12 атомов в кольце. В гетероарильные группы может входить любое подходящее количество гетероатомов, как то 1, 2, 3,4 или 5 либо от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4 или от 3 до 5. Гетероарильные группы могут содержать от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов либо от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов либо от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов либо от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов. Гетероарильные группы включают такие группы, как пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. Гетероарильные группы также могут быть конденсированы с такими ароматическими кольцевыми системами, как кольцо фенила, с образованием таких представителей, без ограничения, как бензопирролы типа индола и изоиндола, бензопиридины типа хинолина и изохинолина, бензопиразин (хиноксалин), бензопиримидин (хиназолин), бензопиридазины типа фталазина и циннолина, бензотиофен и бензофуран. Другие гетероарильные группы включают гетероарильные кольца, соединенные между собой связью, как то бипиридин. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Гетероарильные группы могут соединяться по любому положению в кольце. Например, пиррол включает 1-, 2- и 3-пиррол, пиридин включает 2-, 3- и 4-пиридин, имидазол включает 1-, 2-, 4- и 5-имидазол, пиразол включает 1-, 3-, 4- и 5-пиразол, триазол включает 1-, 4- и 5-триазол, тетразол включает 1- и 5-тетразол, пиримидин включает 2-, 4-, 5- и 6- пиримидин, пиридазин включает 3- и 4-пиридазин, 1,2,3-триазин включает 4- и 5-триазин, 1,2,4-триазин включает 3-, 5- и 6-триазин, 1,3,5-триазин включает 2-триазин, тиофен включает 2- и 3-тиофен, фуран включает 2- и 3-фуран, тиазол включает 2-, 4- и 5-тиазол, изотиазол включает 3-, 4- и 5-изотиазол, оксазол включает 2-, 4- и 5-оксазол, изоксазол включает 3-, 4- и 5-изоксазол, индол включает 1-, 2- и 3-индол, изоиндол включает 1- и 2-изоиндол, хинолин включает 2-, 3- и 4-хинолин, изохинолин включает 1-, 3- и 4-изохинолин, хиназолин включает 2- и 4-хиноазолин, циннолин включает 3- и 4-циннолин, бензотиофен включает 2- и 3-бензотиофен, а бензофуран включает 2- и 3-бензофуран.

Некоторые гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 10 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, включая N, O или S, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин, бензотиофен и бензофуран. Другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3- 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. Некоторые другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 9 до 12 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, как то индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин, бензотиофен, бензофуран и бипиридин. Еще другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, включая N, O или S, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол.

Некоторые гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы азота, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин и циннолин. Другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы кислорода, как то фуран и бензофуран. Некоторые другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы серы, как то тиофен и бензотиофен. Еще другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и по меньшей мере два гетероатома, как то имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, хиноксалин, хиназолин, фталазин и циннолин.

"Гетероарилен" означает такую гетероарильную группу, как определено выше, которая соединяет по меньшей мере две другие группы. Две группировки, соединенные с гетероарилом, соединяются с разными атомами гетероарила. Гетероариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными.

"Соль" означает соли соединений с кислотами или основаниями, используемые в способах настоящего изобретения. Типичными примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли минеральных кислот (соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты и др.), соли органических кислот (уксусной кислоты, пропионовой кислоты, глутаминовой кислоты, лимонной кислоты и др.), соли четвертичного аммония (метилиодида, этилйодида, и др.). Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, включенном сюда путем ссылки.

"Гидрат" означает соединение, образующее комплекс по меньшей мере с одной молекулой воды. Соединения настоящего изобретения могут образовывать комплексы с от 1 до 10 молекулами воды.

"Изомеры" относятся к соединениям одной и той же химической формулы, но отличающимся по структуре.

"Таутомер" означает один из двух или нескольких структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной формы в другую.

"Фармацевтически приемлемый наполнитель" и "фармацевтически приемлемый носитель" относятся к веществам, способствующим введению активного средства и его всасыванию у субъектов, которые могут входить в композиции настоящего изобретения, не вызывая существенных отрицательных токсикологических эффектов у пациентов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, обычные солевые растворы, раствор Рингера с лактатом, обычную сахарозу, обычную глюкозу, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, красители и др. Специалистам должно быть понятно, что в настоящем изобретении применимы и другие фармацевтические эксципиенты.

"Модулирование глюкокортикоидных рецепторов" относится к способам регулирования реакции глюкокортикоидных рецепторов на глюкокортикоиды и антагонисты, агонисты и частичные агонисты глюкокортикоидов. Способы включают контактирование глюкокортикоидных рецепторов с эффективным количеством антагониста, агониста или частичного агониста и детектирование изменения активности GR.

"Глюкокортикоидные рецепторы" ("GR") относятся к семейству внутриклеточных рецепторов, специфически связывающихся с кортизолом и/или аналогами кортизола (например, дексаметазоном). Глюкокортикоидные рецепторы также именуются кортизоловыми рецепторами. Этот термин охватывает изоформы GR, рекомбинантные GR и мутантные GR.

"Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов" относятся к таким композициям или соединениям, которые частично или полностью ингибируют (противодействуют) связывание агонистов глюкокортикоидных рецепторов (GR), таких как кортизол или аналоги кортизола, синтетические или природные, с GR. "Специфические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов" относятся к таким композициям или соединениям, которые ингибируют любые биологические реакции, связанные со связыванием агонистов с GR. Под "специфическим" понимается то, что препарат преимущественно связывается с GR, а не с другими ядерными рецепторами типа минералокортикоидных рецепторов (MR) или прогестероновых рецепторов (PR).

"Модуляторы GR" относятся к соединениям, которые являются агонистами и/или антагонистами глюкокортикоидных рецепторов и определены как соединения формулы I ниже.

"Противовоспалительные глюкокортикостероиды" относятся к классу стероидных гормонов, связывающихся с глюкокортикоидными рецепторами и уменьшающих воспаление. Примеры противовоспалительных глюкокортикостероидов включают, без ограничения, кортизол (физиологический глюкокортикоид), а также альклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клокортолон, депродон, дезонид, дексаметазон, дифлупреднат, флунизолид, флуоцинолон, флутиказон, галцинонид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, лотепреднол, метилпреднизолон, мометазон, нафлокорт, оксазакорт, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизон, триамцинолон, тримексолон и улобетазол. Глюкокортикостероиды входят в состав класса соединений, именуемых кортикостероидами, которые также включают минералокортикостероиды. Противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения связываются с глюкокортикоидным рецептором, а не с минералокортикоидным рецептором, который также известен как глюкокортикоидный рецептор I (GRI).

"GR-индуцированная трансактивация" означает такую экспрессию генов, которая индуцируется при связывании агонистов GR с глюкокортикоидными рецепторами. Например, GR-индуцированная трансактивация происходит при связывании противовоспалительных глюкокортикостероидов типа дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами. В настоящем изобретении ингибирование GR-индуцированной трансактивации происходит при ингибировании GR-индуцированной активности трансактивации по меньшей мере на 25%.

"GR-индуцированная трансрепрессия" означает ингибирование экспрессии генов, которое индуцируется при связывании агонистов GR с глюкокортикоидными рецепторами. Модуляторы GR по настоящему изобретению могут оказывать минимальный эффект на GR-индуцированную трансрепрессию. В настоящем изобретении GR-индуцированная трансрепрессия практически не ингибируется тогда, когда GR-индуцированная активность трансрепрессии в присутствии модулятора GR составляет не менее 50% от активности, наблюдаемой в отсутствие модулятора GR.

"Контактирование" означает процесс приведения в контакт по меньшей мере двух различных веществ с тем, чтобы они могли реагировать или взаимодействовать друг с другом таким образом, чтобы одно оказывало действие на другое.

"Лечить", "подвергать лечению" и "лечение" относятся к любым показателям успеха при лечении или ослаблении повреждения, патологии или заболевания, включая такие объективные или субъективные параметры, как ослабление; ремиссия; уменьшение симптомов или большая переносимость повреждения, патологии или заболевания для пациента; замедление темпов дегенерации или ухудшения; уменьшение инвалидности на последней стадии дегенерации; улучшение физического или психического состояния пациента. Лечение или ослабление симптомов может основываться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты медицинского обследования, психоневрологических тестов и/или психиатрической экспертизы.

"Пациент" или "нуждающийся в этом субъект" относятся к живым организмам, страдающим от или расположенным к заболеваниям, которые можно лечить введением предусмотренных здесь фармацевтических композиций. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих и других животных, чем млекопитающие.

"Заболевание" или "расстройство" означает состояние здоровья или состояние самого пациента или субъекта, который может подвергаться лечению с помощью модуляторов глюкокортикоидных рецепторов настоящего изобретения. Примеры заболеваний или расстройств включают, без ограничения, ожирение, гипертензию, депрессию, тревожность и синдром Кушинга.

"Антагонизм" означает блокирование связывания агониста с молекулой рецептора или ингибирование сигнала, издаваемого комплексом рецептор-агонист. Антагонисты рецепторов блокируют или ослабляют опосредованные агонистами реакции.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество конъюгированного функционального средства или фармацевтической композиции, которое применимо для лечения или облегчения данного заболевания или расстройства либо для проявления ощутимого лечебного или ингибирующего эффекта. Эффект может детектироваться любым методом анализа, известным в данной области.

Описание соединений настоящего изобретения ограничивается принципами образования химических связей, известными специалистам. Соответственно, если какая-то группа может быть замещена одним из нескольких заместителей, то такие замещения выбираются так, чтобы они соответствовали принципам образования химических связей и давали соединения, которые не будут неустойчивыми по своей природе и/или не будут известны рядовым специалистам как возможно неустойчивые при обычных условиях, как то при водных, нейтральных или физиологических условиях.

Соединения

Настоящим изобретением предусмотрены многие конденсированные соединения азадекалина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены соединения, структура которых соответствует формуле I:

где R¹ в формуле I означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, N-оксид, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -ОН, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать оксогруппу (=O). С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, причем гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R^2d. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. Каждый R^2d может независимо означать водород или C_1-6-алкил, или же две группы R^2d, присоединенные к одному и тому же атому кольца, могут совместно образовывать (=O). R³ в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях, где R¹ в формуле I может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может, независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо содержит от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. R³ в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях R¹ может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Кольцо J может представлять собой тетрагидрофуран, фенил или пиридил. Каждый R² может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, -NR^2aR^2b, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Каждый из R^2a и R^2b может независимо означать водород или C_1-6-алкил. R³ может означать фенил или пиридил. R^3a может означать F. Нижний индекс n может означать 0 или 1. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил или C_1-6-алкокси.

В некоторых воплощениях R¹ может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Кольцо J может представлять собой фенил или пиридил. Каждый R² может независимо означать водород, галоген, C_1-6-галоалкил, -CN или C_1-6-гетероциклоалкил. R³ может означать фенил или пиридил. R^3a может означать F. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил или C_1-6-алкокси.

Соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один стереогенный центр по атому углерода у основания мостика. Соответственно, соединения могут включать в" себя смесь изомеров, включая энантиомеры в рацемической смеси, или же энантиомерно чистые смеси, которые практически представлены R- или S-изомерами. В некоторых воплощениях соединения формулы I могут иметь следующую структуру:

.

Для R¹ в соединениях настоящего изобретения