Производное фенила

Производное фенила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):

,

в которой все обозначения обладают такими же значениями, как описано ниже в настоящем изобретении, и к его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (ниже в настоящем изобретении иногда называемому, как соединение, предлагаемое в настоящем изобретении).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сфингозин-1-фосфат [(2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадека-4-енил-1-фосфат; ниже в настоящем изобретении иногда обозначаемый как S1P] является липидом, который синтезируется с помощью метаболического обмена сфинголипидов или внеклеточного воздействия секреторных сфингозинкиназ. Предполагается, что этот липид действует как межклеточный медиатор и внутриклеточный вторичный медиатор.

Для рецепторов S1P₂ (EDG-5/AGR16/H218), входящих в число рецепторов S1P, сообщают, что протекание сильной экспрессии их мРНК (матричная РНК) подтверждено в тканях сердца, легких, желудка и тонкой кишки, и что экспрессируемое количество этой мРНК в нормальных клетках интимы в модели баллонного поражения сонной артерии на мышах, которая является моделью коронарного артериосклероза, значительно уменьшено по сравнению с количеством для нормальных клеток интимы (см. Патентный документ 1).

Также сообщают, что рецепторы S1P (в частности, рецепторы S1P₂) участвуют в портальной гипертензии, астме и т.п. (см. Непатентный документ 1). Также известно, что эти рецепторы участвуют в экспрессии факторов роста соединительной ткани (CTGF), связанных с началом фиброза, рака и т.п. (см. Непатентный документ 2).

Указанные ниже соединения известны, как относящиеся к области техники, к которой относится настоящее изобретение.

В качестве соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к S1P₂, раскрыты пиразолопиридины или их фармацевтически приемлемые соли, представленные общей формулой (a)

,

в которой R^1a, R^2a и R^3a означают C₁-C₈-алкильную группу и т.п.; R^4a означает атом водорода и т.п.; R^5a и R^6a являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, C₁-C₈-алкильную группу, C₁-C₆-алкоксигруппу, атом галогена и т.п.; X^a означает -NH-, -O-, -CH₂- и т.п.; Y^a означает -NH- и т.п.; Z^a означает -CO- и т.п.; W^a означает -NH- и т.п.; и кольцо A^a представляет собой арильную группу, гетероарильную группу и т.п. (определения соответствующих групп обобщены), которые специфически воздействуют на рецепторы S1P₂ и применимы в качестве лекарственных средств при фиброзе (см. Патентный документ 2).

Известные соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к S1P₂, также включают соединения, содержащие пиперидиновый каркас, представленные общей формулой (b)

,

в которой A^b означает циклическую группу, которая может содержать заместитель; X^b означает одинарную связь или мостик, содержащий в основной цепи от 1 до 3 атомов; Y^b означает одинарную связь или мостик, содержащий в основной цепи от 1 до 3 атомов; Z^b означает одинарную связь или мостик, содержащий в основной цепи от 1 до 3 атомов; и B^b означает циклическую группу, которая может содержать заместитель (см. Патентный документ 3), и соединения, содержащие азетидиновый каркас (см. Патентный документ 4).

В документах предшествующего уровня техники не раскрыто и не предположено, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое содержит два особых заместителя, а именно атом галогена или галогеналкильную группу и феноксигруппу, в некоторых положениях, может значительно улучшить антагонистическую активность по отношению к S1P₂ человека.

Патентный документ 1: Japanese Patent Application Laid-open No. H6-234797.

Патентный документ 2: WO 01/98301.

Патентный документ 3: WO 2004/002531.

Патентный документ 4: WO 2005/063704

Непатентный документ 1: Biochemical и Biophysical Research Communications, vol. 320, No. 3, p. 754-759, 2004.

Непатентный документ 2: Molecular Cancer Research, vol. 6, No. 10, p. 1649-1656, 2008.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является получение соединения, обладающего антагонистической активностью по отношению к S1P₂ человека, которое недостаточно представлено соединениями, раскрытыми в Патентном документе 3, для улучшения растворимости соединения и получения из него медицинского продукта.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанной задачи и обнаружили соединение, обладающее улучшенной антагонистической активностью по отношению к S1P₂ человека. В результате авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение, обладающее особыми заместителями, в частности атомом галогена или галогеналкильной группой и феноксигруппой в некоторых положениях, обладает антагонистической активностью по отношению к S1P₂ человека, значительно улучшенной по сравнению с соединением, раскрытым в Патентном документе 3, и тем самым завершили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] соединению, представленному общей формулой (I)

,

в которой R¹ означает (1) C₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, (2) C₂-C₈-алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, (3) C₂-C₈-алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или (4) C₃-C₇-карбоцикл, который может содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкильной группы, C₁-C₄-галогеналкильной группы, C₁-C₄-алкоксигруппы и атома галогена;

R²¹ означает (1) атом галогена, (2) OR²² (в этой группе R²² означает (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу или (3) C₁-C₄-галогеналкильную группу), (3) -NR²³R²⁴ (в этой группе R²³ и R²⁴ соответственно и независимо означают (1) атом водорода или (2) C₁-C₄-алкильную группу) или (4) оксогруппу;

R² означает (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу или (3) C₁-C₄-галогеналкильную группу;

R³ означает (1) атом галогена, (2) C₁-C₄-алкильную группу, (3) C₁-C₄-галогеналкильную группу, (4) C₁-C₄-алкоксигруппу, (5) гидроксигруппу, (6) -L-CONR⁶R⁷, (7) -L-SO₂R⁸ или (8) -L-COOR⁹;

R⁴ означает (1) атом галогена, (2) C₁-C₄-алкильную группу или (3) C₁-C₄-галогеналкильную группу;

L означает (1) связь, (2) группу, описываемую формулой

,

в которой A означает (1) связь или (2) атом кислорода; R¹² и R¹³ соответственно и независимо означают (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) NH₂ или (5) R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать C₃-C₇-карбоцикл; и стрелка справа означает связь с -CONR⁶R⁷, -SO₂R⁸ или -COOR⁹, (3) C₂-C₄-алкениленовую группу, (4) -O-C₂-C₄-алкениленовую группу, (5) атом кислорода или (6) атом азота, который может быть замещен C₁-C₄-алкильной группой;

R⁶ и R⁷ соответственно и независимо означают (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу, (3) C₁-C₄-галогеналкильную группу, (4) гидроксигруппу, (5) -CONR¹⁵R¹⁶, (6) -SO₂NR¹⁵R¹⁶, (7)-COR¹⁷ или (8) -SO₂R¹⁷, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать 4- -7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может быть замещен гидроксигруппой;

R⁸ означает (1) C₁-C₄-алкильную группу, (2) C₁-C₄-галогеналкильную группу или (3) NR¹⁰R¹¹;

R⁹ означает (1) атом водорода или (2) C₁-C₈-алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹ соответственно и независимо означают (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу, (3) -CONR¹⁵R¹⁶, (4) -SO₂NR¹⁵R¹⁶, (5) -COR¹⁷ или (6) -SO₂R¹⁷;

кольцо 1 представляет собой 5- - 7-членную циклическую группу;

R¹⁵ и R¹⁶ соответственно и независимо означают (1) атом водорода, (2) C₁-C₄-алкильную группу или (3) 5- -7-членную циклическую группу;

R¹⁷ означает (1) C₁-C₄-алкильную группу или (2) 5- -7-членную циклическую группу;

M¹ означает (1) связь, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH₂O- или (7) -C(O)NH-;

M² означает атом галогена или C₁-C₄-галогеналкильную группу;

n означает целое число, равное от 1 до 2;

m означает целое число, равное от 1 до 2;

p означает целое число, равное от 0 до 5;

r означает целое число, равное от 0 до 4;

t означает целое число, равное от 1 до 4;

где p равно 2 или более, множество групп R³ могут быть одинаковыми или разными;

где r равно 2 или более, множество групп R⁴ могут быть одинаковыми или разными; и

где t равно 2 или более, множество групп R¹² и R¹³ соответственно могут быть одинаковыми или разными;

к его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству;

[2] соединению, соответствующему параграфу [1], в котором R¹ означает (1) C₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или (2) C₃-C₇-карбоцикл, который может содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкильной группы, C₁-C₄-галогеналкильной группы, C₁-C₄-алкоксигруппы и атома галогена;

[3] соединению, соответствующему параграфу [1] или [2], в котором M¹ означает (1) -O- или (2) -C(O)O-;

[4] соединению, соответствующему параграфу [1], которое представлено общей формулой (I-1)

,

в которой R^1-1 означает (1) C₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или (2) C₃-C₇-карбоцикл, который может содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄-алкильной группы, C₁-C₄-галогеналкильной группы, C₁-C₄-алкоксигруппы и атома галогена; и другие обозначения обладают такими же значениями, как выше;

[5] соединению, соответствующему параграфу [4], в котором R² означает атом водорода;

[6] соединению, соответствующему параграфу [4] или [5], в котором кольцо 1 представляет собой (1) бензольное, (2) циклогексановое или (3) пиридиновое кольцо;

[7] соединению, соответствующему параграфу [4], в котором соединением, представленным общей формулой (I-1), описанной в параграфе [4], является 2-{3-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-2-метилпропановая кислота, 4-циклопентил-4-гидрокси-N-[3-{4-[(метилсульфонил)карбамоил]фенокси}-5-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинкарбоксамид, 4-циклопентил-N-[3-{4-[(этилсульфонил)карбамоил]фенокси}-5-(трифторметил)фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновая кислота, 2-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенокси}-2-метилпропановая кислота, 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота, 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}циклобутанкарбоновая кислота, 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}циклопентанкарбоновая кислота, 3-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)бензойная кислота, 2-(4-{[3-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановая кислота, 1-{4-[3-хлор-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенокси}циклопропанкарбоновая кислота или 2-[4-(3-фтор-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси)фенил]-2-метилпропановая кислота;

[8] соединению, соответствующему параграфу [4], в котором соединением, представленным общей формулой (I-1), описанной в параграфе [4], является 4-циклопентил-4-гидрокси-N-[3-{4-[(метилсульфонил)карбамоил]фенокси}-5-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинкарбоксамид или 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}циклопентанкарбоновая кислота;

[9] фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I), его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство, соответствующее параграфу [1];

[10] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [9], которая является антагонистом S1P₂;

[11] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [9], которая является профилактическим и/или терапевтическим средством при заболевании, опосредованном S1P₂;

[12] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [11], где опосредованное S1P₂ заболевание представляет собой заболевание, обусловленное сужением сосудов, фиброз, респираторное заболевание, артериосклероз, окклюзионное заболевание периферической артерии, ретинопатию, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, нефрит, диабет, осложнение при диабете, дислипидемию, гепатит, цирроз печени, печеночную недостаточность, невропатию, ревматоидный артрит, рану, боль, крапивницу, системную красную волчанку (SLE) или рак;

[13] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [12], где заболевание, обусловленное сужением сосудов, представляет собой вазоспастическое заболевание головного мозга, вазоспастическое заболевание сердца, коронарное вазоспастическое заболевание, гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, фибрилляцию предсердий, портальную гипертензию, варикоз, асциты, спленомегалию, печеночную энцефалопатию или ишемическое реперфузионное поражение;

[14] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [13], которая способна устойчиво снизить портальное давление;

[15] фармацевтической композиции, соответствующей параграфу [14], которую можно вводить один раз в сутки;

[16] фармацевтической композиции, соответствующей любому из параграфов [13] - [15], которая является профилактическим средством при первичном или вторичном кровотечении при варикозе пищевода, связанном с портальной гипертензией;

[17] способу профилактики и/или лечения опосредованного S1P₂ заболевания, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, соответствующего параграфу [1];

[18] соединению, представленному общей формулой (I), его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству, соответствующему параграфу [1], для профилактики и/или лечения опосредованного S1P₂ заболевания; и

[19] применению соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, соответствующего параграфу [1], для приготовления профилактического и/или терапевтического средства при заболевании, опосредованном S1P₂.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает высокой антагонистической активностью по отношению к S1P₂ человека и поэтому применимо для лечения опосредуемых с помощью S1P₂ заболеваний, таких как заболевания, обусловленные сужением сосудов, и фиброз.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Атом галогена при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром и йод.

C₁-C₈-Алкильная группа при использовании в настоящем изобретении может включать линейные или разветвленные C₁-C₈-алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 2,2-диметилпропильную, 1-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 2,3-диметилбутильную, 1-метилгексильную, 1-этилпентильную, 2-этилпентильную, 1-пропилбутильную, 2-метил-3-гексильную, 1,2-диметилпентильную, 1,3-диметилпентильную, 1,4-диметилпентильную, 1-этил-1-метилбутильную, 1-метил-2-этилбутильную, 1-этил-2-метилбутильную, 1-этил-3-метилбутильную, 1,1-диметилпентильную, 1,1,3-триметилбутильную, 1,1-диэтилпропильную, 2-метилгексильную, 3-метилгексильную, 4-метилгексильную, 5-метилгексильную, 3-этилпентильную, 1-метилгептильную, 2-метилгептильную, 3-метилгептильную, 4-метилгептильную, 5-метилгептильную, 6-метилгептильную, 1-этилгексильную, 2-этилгексильную, 3-этилгексильную, 1-пропилпентильную, 2-пропилпентильную, 1,5-диметилгексильную, 1-этил-4-метилпентильную, 1-пропил-3-метилбутильную, 1,1-диметилгексильную, 1-этил-1-метилпентильную и 1,1-диэтилбутильную группы.

C₁-C₄-Алкильная группа при использовании в настоящем изобретении может включать линейные или разветвленные C₁-C₄-алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.

C₁-C₄-Галогеналкильная группа при использовании в настоящем изобретении означает фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу и 4-бромбутильную группу.

C₂-C₈-Алкенильная группа при использовании в настоящем изобретении может включать линейные или разветвленные C₂-C₈-алкенильнные группы, которые могут включать, например, винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, гексадиенильную, гептенильную, гептадиенильную, октенильную, октадиенильную, 2-метилпропен-1-ильную, 2-этил-1-бутен-1-ильную, 2-метилбутен-2-ильную и 2-метилпентен-2-ильную группы.

C₂-C₄-Алкениленовая группа при использовании в настоящем изобретении может включать этениленовую, пропениленовую и бутениленовую группы.

C₂-C₈-Алкинильная группа при использовании в настоящем изобретении может включать линейные или разветвленные C₂-C₈-алкинильные группы, которые могут включать, например, этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гексадиинильную, гептинильную, гептадиинильную, октинильную, октадиинильную и 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группы.

C₁-C₄-Алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении может включать, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.

C₃-C₇-Карбоцикл при использовании в настоящем изобретении означает C₃-C₇-моноциклический карбоцикл или C₃-C₇-карбоцикл, который может быть полностью или частично насыщенным и может включать, например, циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое и бензольное кольца.

C₅-C₇-Карбоцикл при использовании в настоящем изобретении означает C₅-C₇-моноциклический карбоцикл или C₅-C₇-карбоцикл, который может быть полностью или частично насыщенным и может включать, например, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое и бензольное кольца.

4- - 7-Членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл при использовании в настоящем изобретении означает полностью или частично насыщенные 4- - 7-членные моноциклические гетероциклы, которые содержат от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы, и обязательно содержат один или большее количество атомов азота. Например, можно отметить азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое и тиоморфолиновое кольца.

5- - 7-Членная циклическая группа при использовании в настоящем изобретении означает C₅-C₇-карбоцикл и 5- - 7-членный гетероцикл. C₅-C₇-Карбоцикл обладает таким же значением, как выше, и 5- - 7-членный гетероцикл может включать 5- - 7-членные ненасыщенные гетероциклы и 5- - 7-членные насыщенные гетероциклы. 5- - 7-Членные гетероциклы могут включать, например, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофен, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изооксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое и тиадиазепиновое кольца.

В настоящем изобретении R¹ предпочтительно означает C₁-C₈-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или C₅-C₇-карбоцикл, который может содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-C₄-алкильную группу, C₁-C₄-галогеналкильную группу, C₁-C₄-алкоксигруппу и атом галогена, и более предпочтительно разветвленную C₁-C₈-алкильную группу или циклопентановое, циклогексановое или бензольное кольцо, которое содержит от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена и трифторметильную группу. Разветвленная C₁-C₈-алкильная группа предпочтительно представляет собой изопропильную, изобутильную, 2-этилбутильную, 2-метилпентильную или 3-метилпентильную группу.

В настоящем изобретении R²¹ предпочтительно означает атом фтора.

В настоящем изобретении R² предпочтительно означает атом водорода.

В настоящем изобретении R³ предпочтительно означает -L-CONR⁶R⁷, -L-SO₂R⁸ или -L-COOR⁹.

В настоящем изобретении M¹ предпочтительно означает -O- или -C(O)O-.

В настоящем изобретении M² предпочтительно означает атом фтора, атом хлора или C₁-C₄-галогеналкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄-галогеналкильную группу, и C₁-C₄-галогеналкильная группа предпочтительно представляет собой фторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу.

В настоящем изобретении кольцо 1 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, пиридиновое или циклогексановое кольцо и более предпочтительно бензольное кольцо.

В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I-1)

,

в которой все обозначения обладают такими же значениями, как и выше. В общей формуле (I-1) R² предпочтительно означает атом водорода; R³ предпочтительно означает -L-CONR⁶R⁷, -L-SO₂R⁸ или -L-COOR⁹ и более предпочтительно -L-CONR⁶R⁷ или -L-COOR⁹; M² предпочтительно означает фторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу и более предпочтительно трифторметильную группу; кольцо 1 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо и кольцо 1 более предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.

В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I-1)

,

в которой все обозначения обладают такими же значениями, как и выше. В общей формуле (I-1) R² предпочтительно означает атом водорода; R³ предпочтительно означает -L-CONR⁶R⁷, -L-SO₂R⁸ или -L-COOR⁹ и более предпочтительно -L-CONR⁶R⁷ или -L-COOR⁹; M² предпочтительно означает C₁-C₄-галогеналкильную группу; C₁-C₄-галогеналкильная группа более предпочтительно представляет собой фторметильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу; кольцо 1 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо и более предпочтительно бензольное кольцо.

В настоящем изобретении соединения, описанные в примерах, являются более предпочтительными и 4-циклопентил-4-гидрокси-N-[3-{4-[(метилсульфонил)карбамоил]фенокси}-5-(трифторметил)фенил]-1-пиперидинкарбоксамид, или 1-{4-[3-{[(3-циклогексил-3-гидрокси-1-пирролидинил)карбонил]амино}-5-(трифторметил)фенокси]фенил}циклопентанкарбоновая кислота является особенно предпочтительной.

Изомеры

В объем настоящего изобретения входят все изомеры, если специально не указано иное. Например, алкильная группа включает линейные и разветвленные группы. Кроме того, в объем настоящего изобретения входят геометрические изомеры относительно двойных связей, изомеры колец и конденсированных колец (E-формы, Z-формы, цис-формы и транс-формы), оптические изомеры, обусловленные наличием асимметрических атомов углерода (R- и S-формы, α- и β-конфигурации, энантиомеры и диастереоизомеры), оптически активные соединения, способные к оптическому вращению (D-, L-, d- и l-формы), полярные соединения, которые можно разделить с помощью хроматографии (высокополярные соединения и низкополярные соединения), равновесные соединения, поворотные изомеры, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси. В объем настоящего изобретения также входят таутомеры.

Оптические изомеры, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать не только обладающие чистотой, составляющей 100%, но и содержащие другие оптические изомеры при содержании, составляющем менее 50%.

В настоящем изобретении, если специально не указано иное, знак

показывает, что связь направлена вниз от плоскости бумаги (т.е. α-конфигурация), знак

показывает, что связь направлена вверх от плоскости бумаги (т.е. β-конфигурация), и знак

показывает, что связь находится в α-конфигурации, в β-конфигурации или имеется смесь этих конфигураций в произвольном соотношении, что очевидно для специалиста в данной области техники.

Соединение, представленное общей формулой (I), превращают в соль по хорошо известной методике. Соль предпочтительно является растворимой в воде. Подходящие соли могут включать соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.п.), соли аммония, фармацевтически приемлемые соли органического амина (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), соли присоединения с кислотами (соли неорганических кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты, нитраты и т.п.), соли органических кислот (ацетаты, трифторацетаты, лактаты, тартраты, оксалаты, фумараты, малеаты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюконураты, глюконаты и т.п.) и т.п.) и т.п.

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль также можно превратить в сольват. Сольват предпочтительно обладает низкой токсичностью и растворим в воде. Подходящие сольваты могут включать, например, сольваты с водой и растворителями - спиртами (например, с этанолом).

N-Оксид соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, представленное общей формулой (I), в котором атом азота окислен. N-Оксид соединения, представленного общей формулой (I), также может представлять собой соль щелочного (щелочноземельного) металла, соль аммония, соль органического амина и соль присоединения с кислотой, описанные выше.

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, которое in vivo превращается в соединение, представленное общей формулой (I), по реакции с ферментами, кислотой желудочного сока и т.п. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может включать, если соединение, представленное общей формулой (I), содержит гидроксигруппу, соединения, в которые гидроксигруппа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат (например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых гидроксигруппа превращена в ацетильную, пальмитоильную, пропаноильную, пивалоильную, сукцинильную, фумарильную, аланильную, диметиламинометилкарбонильную группу и т.п.); соединения, представленные общей формулой (I), в которых карбоксигруппа этерифицирована или амидирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых карбоксигруппа превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, метиламид и т.п.) и т.п. Эти соединения можно получить по хорошо известным методикам. Пролекарством соединения, представленного общей формулой (I), могут быть гидраты или негидраты. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой такое, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), при физиологических условиях, таких как описанные в публикации "Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7 "Bunshi Sekkei", p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. Соединение, представленное общей формулой (I), может быть мечено изотопом (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и т.п.).

Способ получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить по хорошо известным методикам, например по методике, описанной в публикации Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или методике, описанной в примерах с соответствующими модификациями и комбинациями.

Соединение общей формулы (I), в которой R² означает атом водорода, и M¹ означает атом кислорода, а именно соединение, представленное общей формулой (I-A)

,

в которой все обозначения обладают такими же значениями, как и выше, можно получить по приведенной ниже схеме реакций 1

,

в которой T означает защитную группу аминогруппы, содержащую карбонильную группу (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу, феноксикарбонильную группу, п-нитрофеноксикарбонильную группу и т.п.); X¹ означает атом галогена; и другие обозначения обладают такими же значениями, как выше.

На схеме реакций 1 реакцию 1 можно провести в виде реакции образования простого эфира между соединением, представленным общей формулой (A), и соединением, представленным общей формулой (II). Эта реакция образования простого эфира хорошо известна и ее проводят, например, в органическом растворителе (N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир и т.п.) в присутствии гидроксида щелочного металла (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.), гидрида щелочного металла (гидрид натрия и т.п.), гидроксида щелочноземельного металла (гидроксид бария, гидроксид кальция и т.п.), фосфата (фосфат калия и т.п.) или карбоната щелочного металла (карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.) или его водного раствора или их смеси и при температуре, равной от 0 до 100°C.

На схеме реакций 1 реакцию 2 можно провести в виде реакции восстановления нитрогруппы соединения, представленного общей формул