Соль производного пирролидин-3-ил-уксусной кислоты и ее кристаллы

Соль производного пирролидин-3-ил-уксусной кислоты и ее кристаллы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соли производного пирролидин-3-ил-уксусной кислоты, обладающей ингибирующей активностью в отношении пути фракталкин-СХ3СR1, и ее кристаллам.

Предпосылки изобретения

[0002] Хемокины являются основными факторами, обуславливающими миграцию клеток; они регулируют проникновение лимфоцитов в ткани путем стимулирования движения клетки и активации адгезии молекул. Различают четыре класса хемокинов, которые обозначаются как СС, СХС, С и СХ3С, на основании последовательностей их первых двух цистеиновых остатков.

[0003] Фракталкин является единственным хемокином, относящимся к группе СХ3С; его структуре и функциям присущи отличительные особенности, которые не встречаются у других хемокинов. Фракталкин связывается с рецептором CX3CR1, что может способствовать прочной адгезии без посредничества селектина или интегрина даже при наличии физиологического кровотока. Это означает, что система фракталкин-СХ3СR1 опосредует многостадийный механизм инфильтрации с участием селектина или интегрина путем всего лишь одностадийной реакции.

[0004] Экспрессия фракталкина на эндотелиальных клетках сосудов индуцируется воспалительными цитокинами TNF и IL-1. С другой стороны, CX3CR1 экспрессируется на моноцитах, практически всех NK клетках и некоторых Т клетках, но не экспрессируется на нейтрофилах. Поэтому система фракталкин-СХ3СR1 считается в высшей степени эффективным механизмом для передвижения иммунных клеток на эндотелиальные клетки поврежденных тканей или в ткани.

[0005] В отношении взаимосвязи система фракталкин-СХ3CR1 и патологии предполагается, что система фракталкин-СХ3CR1 участвует в развитии и патологических состояниях аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчаночный нефрит, рассеянный склероз (Непатентный литературный источник 1). В частности, в отношении воспалительного заболевания кишечника сообщалось, что экспрессия фракталкина усиливается на воспалительных участках тканей толстой кишки пациентов и что CX3CR1 играет важную роль в проникновении иммунных клеток в ткани толстой кишки (Непатентный литературный источник 2).

[0006] Антитела, описанные в Патентном литературном источнике 1, и низкомолекулярные соединения, описанные в Патентных литературных источниках 2-6, уже известны как ингибиторы фракталкина.

[0007] Кроме того, сообщается, что соединения, описанные в Патентном литературном источнике 7, полезны в качестве антагонистов рецептора CCR2, но отличаются от таких ингибиторов в целевом семействе хемокинов.

Список использованной литературы

Патентная литература

[0008]

Патентный литературный источник 1: Открытая публикация японской патентной заявки №2002/-345454

Патентный литературный источник 2: WO 2006/107257

Патентный литературный источник 3: WO 2006/107258

Патентный литературный источник 4: WO 2008/039138

Патентный литературный источник 5: WO 2008/039139

Патентный литературный источник 6: WO 2009/120140

Патентный литературный источник 7: Открытая публикация патентной заявки США №2010/0210633

Непатентная литература

[0009]

Непатентный литературный источник 1: Umehara et al., "Fractalkine in Vascular Biology", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol. 24, pp. 34-40, 2004

Непатентный литературный источник 2: Kobayashi et al., "Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment as Intraepithelial Lymphocytes", Inflamm. Bowel. Dis., Vol. 13, pp. 837-846, 2007

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0010] Целью настоящего изобретения является обнаружить соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении пути фpaктaлкин-CX3CR1.

Кроме того, поскольку физические свойства соединения, его соли и их кристаллов и их аморфных форм, используемых в качестве фармацевтических продуктов, в большой степени влияют на биоактивность лекарства, чистоту активного фармацевтического ингредиента, предписываемую лекарственную форму и т.п., в процессе разработки фармацевтического продукта необходимо исследовать, какая из форм вышеупомянутого соединения, соли, кристалла или аморфной формы является предпочтительной в качестве фармацевтического продукта. Таким образом, другой целью настоящего изобретения является обнаружить соль соединения, их кристаллы и их аморфные формы, которые пригодны в качестве активных фармацевтических ингредиентов.

Решение проблемы

[0011] Данными изобретателями обнаружено, что соединение (1), представленное следующей формулой, а именно 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусная кислота, обладает ингибиторной активностью в отношении пути фракталкин-СХ3CR1. Кроме того, данными изобретателями выделены различные типы солей органических карбоновых кислот и соединения (1), их кристаллов и их аморфных форм; ими определены физические свойства или их формы, и ими проведены различные исследования этих типов, в результате чего в настоящем изобретении была обнаружена соль органической карбоновой кислоты, ее кристалл и ее аморфная форма, которые пригодны в качестве активного фармацевтического ингредиента, тем самым завершая настоящее изобретение.

[0012] В частности, настоящее изобретение относится к:

1) соли органической карбоновой кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты;

2) соль согласно п. 1) выше, которая характеризуется тем, что органическая карбоновая кислота представляет собой L-миндальную кислоту;

3) соль согласно п. 1) выше, которая характеризуется тем, что органическая карбоновая кислота представляет собой L-молочную кислоту;

4) кристалл соли органической карбоновой кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты;

5) кристалл согласно п. 4) выше, который характеризуется тем, что органическая карбоновая кислота представляет собой L-миндальную кислоту;

6) кристалл согласно п. 4) выше, который характеризуется тем, что органическая карбоновая кислота представляет собой L-молочную кислоту;

7) кристалл согласно п. 5) выше, который характеризуется тем, что он имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 7,2°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

8) кристалл согласно п. 7) выше, который характеризуется тем, что он имеет дополнительные дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 14,4° и 15,7°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

9) кристалл согласно п. 8) выше, который характеризуется тем, что он имеет дополнительные дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 10,3° и 23,5°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

10) кристалл согласно п. 9) выше, который характеризуется тем, что он имеет дополнительные дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 12,9°, 14,9°, 17,2°, 20,1° и 24,7°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

11) кристалл согласно п. 5) выше, который характеризуется тем, что он имеет пики при химических сдвигах (м.д.), равных 14,1, 52,9, 75,2, 144,7 и 174,0, в твердотельном спектре ЯМР ¹³С;

12) кристалл (А) согласно п. 6) выше, который характеризуется тем, что он имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 6,9°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

13) кристалл (А) согласно п. 12) выше, который характеризуется тем, что он имеет дополнительные дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 15,7° и 17,1°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

14) кристалл (В) согласно п. 6) выше, который характеризуется тем, что он имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 6,8°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии; и

15) кристалл (В) согласно п. 14) выше, который характеризуется тем, что он имеет дополнительные дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 13,7° и 16,8°, при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии;

Полезные результаты изобретения

[0013] Согласно настоящему изобретению можно получить соль органической карбоновой кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты, которая пригодна в качестве активного фармацевтического ингредиента, и ее кристалл.

Краткое описание графических материалов

[0014]

[Фигура 1] На Фигуре 1 показан твердотельный спектр ЯМР ¹³С кристалла соли L-миндальной кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты.

[Фигура 2] На Фигуре 2 показана дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции, кристалла соли L-миндальной кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты. По оси абсцисс показан угол дифракции 26, по оси ординат указана интенсивность пика.

[Фигура 3] На Фигуре 3 показана дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции, аморфной формы соли L-миндальной кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты. По оси абсцисс показан угол дифракции 29, по оси ординат указана интенсивность пика.

[Фигура 4] На Фигуре 4 показана дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции, кристалла (А) сольвата L-молочной кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты. По оси абсцисс показан угол дифракции 2θ, по оси ординат указана интенсивность пика.

[Фигура 5] На Фигуре 5 показана дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции, кристалла (В) сольвата L-молочной кислоты и 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты. По оси абсцисс показан угол дифракции 2θ, по оси ординат указана интенсивность пика.

[Фигура 6] Фигура 6 представляет собой графики, показывающие эффект угнетения снижения веса при применении 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты на модели колита с переносом Т-клеток. По абсциссе отложено количество прошедших дней, при условии что день, когда СD4-позитивные CD45RB-высоко позитивные клетки (5×10⁵ клеток/мышь), отобранные из селезенки мыши BALB/c, были внутривенно введены мыши SCID, считается днем 0.

Описание вариантов осуществления

[0015] Подробно будут описаны соль органической карбоновой кислоты и соединения (1) настоящего изобретения, ее кристалл, ее аморфная форма и способы ее получения.

[0016] Соединение (1), а именно 2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусную кислоту, можно получить, основываясь на описании упоминаемого ниже Примера получения 1.

[0017] В настоящем описании соль органической карбоновой кислоты и соединения (1) означает фармацевтически приемлемую соль, и это - соль, которая содержит одну органическую карбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, яблочной кислоты, щавелевой кислоты, гликолевой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, малоновой кислоты, L-молочной кислоты, L-миндальной кислоты и т.п., и соединение формулы (1). Термин "соль", используемый в данном контексте, означает соединение, полученное в результате реакции соединения (1) с органической карбоновой кислотой, имеющее химически возможное эквивалентное число, где соединение состоит из положительно заряженной части основания молекул соединения (1) и отрицательно заряженной части органической карбоновой кислоты.

[0018] Примеры соли органической карбоновой кислоты включают соль уксусной кислоты, соль янтарной кислоты, соль глутаровой кислоты, соль бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль яблочной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль винной кислоты, соль диацетилвинной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль лимонной кислоты, соль малоновой кислоты, соль L-молочной кислоты и соль L-миндальной кислоты. Предпочтительные примеры соли органической карбоновой кислоты включают соль щавелевой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль L-молочной кислоты и соль L-миндальной кислоты, и более предпочтительные примеры включают соль L-молочной кислоты и соль L-миндальной кислоты.

[0019] Соль органической карбоновой кислоты и соединения (1) может также представлять собой сольват. В настоящем описании сольват соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) означает твердое вещество, образовавшееся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с молекулами растворителя. Примеры сольватов включают: сольват, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с растворителем - кетоном, таким как ацетон, метилэтилкетон или циклогексанон; сольват, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с растворителем - сложным эфиром, таким как этилацетат или метилацетат; сольват, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с растворителем - простым эфиром, таким как 1,2-диметоксиэтан или метил-трет-бутиловый эфир; сольват, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с растворителем-спиртом, таким как метанол, этанол, 1-пропанол или изопропанол; сольват, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с полярным растворителем, таким как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид; и гидрат, образовавшийся из соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) вместе с водой.

[0020] Соль органической карбоновой кислоты и соединения (1) или ее сольват могут иметь кристаллическую или аморфную форму. Предпочтительные конкретные примеры соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) или ее сольвата включают соль L-миндальной кислоты и соединения (1) и сольват соли L-миндальной кислоты и соединения (1).

[0021] Если предпочтительные формы соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) или ее сольвата конкретно описаны далее, то предпочтительные конкретные примеры включают следующие кристаллы.

[0022] Предпочтительные конкретные их примеры включают:

(a) кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1), отличающийся тем, что он имеет дифракционные пики при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии [угол дифракции (2θ±0,2°)] при углах, например, равных

(1) 7,2°,

(2) 10,3°,

(3) 12,9°,

(4) 14,4°,

(5) 14,9°,

(6) 15,7°,

(7) 17,2°,

(8) 20,1°,

(9) 23,5° и

(10) 24,7°,

где дифракционные пики при углах, равных 7,2°, 10,3°, 14,4°, 15,7° и 23,5°, и, среди прочего, дифракционные пики при углах, равных 7,2°, 14,4° и 15,7°, и, в частности, дифракционный пик при угле, равном 7,2°, является пиком, характерным для настоящего кристалла, или

кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1), отличающийся тем, что он имеет пики при химических сдвигах (м.д.), равных 14,1, 52,9, 75,2, 144,7 и 174,0 в твердотельном спектре ЯМР ¹³С;

(b) кристалл (А) сольвата соли L-молочной кислоты и соединения (1), отличающийся тем, что он имеет дифракционные пики при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии [угол дифракции (2θ±0,2°)] при углах, например, равных

(1) 6,9°,

(2) 9,2°,

(3) 10,0°,

(4) 10,8°,

(5) 13,8°,

(6) 14,8°,

(7) 15,7°,

(8) 17,1°,

(9) 20,5° и

(10) 23,8°,

где дифракционные пики при углах, равных 6,9°, 14,8°, 15,7°, 17,1° и 23,8°, и, среди прочего, дифракционные пики при углах, равных 6,9°, 15,7° и 17,1°, и, в частности, дифракционный пик при угле, равном 6,9°, является пиком, характерным для настоящего кристалла, и

(с) кристалл (В) сольвата соли L-молочной кислоты и соединения (1), отличающийся тем, что он имеет дифракционные пики при анализе методом рентгеновской порошковой дифрактометрии [угол дифракции (2θ±0,2°)] при углах, например, равных

(1) 6,8°,

(2) 10,8°,

(3) 13,7°,

(4) 15,1°,

(5) 16,8°,

(6) 18,1°,

(7) 18,9°,

(8) 23,5°,

(9) 24,7° и

(10) 25,6°,

где дифракционные пики при углах, равных 6,8°, 13,7°, 16,8°, 18,1° и 18,9°, и, среди прочего, дифракционные пики при углах, равных 6,8°, 13,7° и 16,8°, и, в частности, дифракционный пик при угле, равном 6,8°, является пиком, характерным для настоящего кристалла.

[0023] Описанные выше характеристические пики в методе рентгеновской порошковой дифрактометрии являются однозначно определяемыми для каждого кристалла соли L-миндальной кислоты и соединения (1), кристалла сольвата (А) соли L-молочной кислоты и соединения (1) и кристалла сольвата (В) соли L-молочной кислоты и соединения (1).

[0024] В общем случае, если говорить об угле дифракции (2θ) в методе рентгеновской порошковой дифрактометрии, в результате возможной ошибки в пределах ±0,2°, необходимо учитывать, что описанные выше значения угла дифракции включают численные значения в пределах примерно ±0,2°. Соответственно, не только кристалл, у которого угол дифракции пика в методе рентгеновской порошковой дифрактометрии совершенно совпадает с таковым у кристалла настоящего изобретения, но также и кристалл, у которого угол дифракции пика совпадает с таковым у кристалла настоящего изобретения с ошибкой, составляющей примерно ±0,2°, включен в объем настоящего изобретения. Поэтому, например, фраза "имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 7,2°" используется в настоящем описании в значении "имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ), равном от 7,0° до 7,4°." Аналогичный подход применяется к другим случаям, относящимся к углу дифракции (2θ) в методе рентгеновской порошковой дифрактометрии.

[0025] Описанные выше характеристические пики в твердотельном спектре ЯМР ¹³С являются однозначно определяемыми в твердотельном спектре ЯМР ¹³С кристалла соли L-миндальной кислоты и соединения (1).

[0026] Описание "имеет пики при химических сдвигах (м.д.), равных 14,1, 52,9, 75,2, 144,7 и 174,0" используется в настоящем описании в значении "твердотельный спектр ЯМР ¹³С снимали при обычных условиях измерения или в условиях, в значительной степени совпадающих с таковыми, описанными в настоящем описании, и в результате спектр демонстрирует пики, в значительной степени совпадающие с таковыми при химических сдвигах (м.д.), равных 14,1, 52,9, 75,2, 144,7 и 174,0."

[0027] Для того чтобы определить, демонстрирует ли спектр "в значительной степени совпадающие пики", в общем случае в результате возможной ошибки в пределах ±0,5 м.д. при измерении величин химических сдвигов (м.д.) в твердотельном спектре ЯМР ¹³С, необходимо учитывать, что описанное выше значение химического сдвига включает численные значения в пределах примерно ±0,5 м.д. Соответственно, кристалл, у которого химический сдвиг в твердотельном спектре ЯМР ¹³С совершенно совпадает с таковым у кристалла настоящего изобретения, а также кристалл, у которого химический сдвиг совпадает с таковым у кристалла настоящего изобретения с ошибкой, составляющей примерно ±0,5, включен в объем настоящего изобретения. Поэтому, например, фраза "имеет пик при химическом сдвиге (м.д.), равном 14,1" используется в настоящем описании в значении "имеет пик при химическом сдвиге (м.д.), равном от 13,6 до 14,6." Аналогичный подход применяется к другим случаям, относящимся к химическому сдвигу в твердотельном спектре ЯМР ¹³С.

[0028] Далее будут подробно описаны способы получения соли L-миндальной кислоты соединения (1), ее кристалла, ее аморфной формы и ее сольвата. Следует отметить, что другие соли органических карбоновых кислот и соединения (1), их кристаллы и их аморфные формы или их сольваты также можно получать согласно способам, подробно описанным ниже, или эквивалентными им способами. В частности, при получении сольвата соли органической карбоновой кислоты и соединения (1) необходимо добавлять растворитель, соответствующий требуемому сольвату.

[0029] [Способ получения соли L-миндальной кислоты и соединения (1)]

Соль L-миндальной кислоты и соединения (1) можно получать обычным способом получения соли органической карбоновой кислоты. А именно соль L-миндальной кислоты и соединения (1) можно получать, например, следующим образом: L-миндальную кислоту, предварительно растворенную в растворителе, непосредственно добавляют к соединению (1); или соединение (1) растворяют в растворителе, по мере необходимости, при нагревании, а затем предварительно растворенную в растворителе L-миндальную кислоту добавляют к полученному раствору, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре или при охлаждении в охлаждающей бане в течение от примерно нескольких минут до 50-60 часов, или после добавления смесь выдерживают при комнатной температуре или при охлаждении в охлаждающей бане в течение от примерно нескольких минут до 50-60 часов. Иным образом соль L-миндальной кислоты и соединения (1) можно также получать непосредственно добавляя растворитель к соединению (1) и L-миндальной кислоте, и затем растворяя их в растворителе. Таким способом получения соль L-миндальной кислоты и соединения (1) можно также получать в виде кристалла или в аморфной форме.

[0030] Примеры растворителя, используемого в данном способе, включают один растворитель и растворитель, смешанный из двух или более растворителей, которые выбирают из группы, состоящей из: растворителей - алкилкетонов, таких как ацетон или метилэтилкетон; этилацетат; гексан; ацетонитрил; растворителей - простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; растворителей-спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол или т-бутиловый спирт; или воды. Более предпочтительные примеры растворителей включают ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), этанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:12), и изопропанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1,5:8-1,5:13,5).

[0031] Кроме того, количество используемого растворителя можно подбирать подходящими образом, при условии, что количество растворителя, в котором при нагревании растворяются соединение (1) и L-миндальная кислота, является нижним пределом, и количество растворителя, в котором выход солей снижается незначительно, является верхним пределом. Отношение объема растворителя к массе соединения (1) предпочтительно равно, например, от 5 до 100 (об./масс.); и при использовании в качестве растворителя ацетона, метилэтилкетона, этилацетата, ацетона/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1:1), этанола/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1:12), изопропанола/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1,5:8-1,5:13.5) или подобных им, отношение объема растворителя к массе соединения (1) более предпочтительно равно, например, от 5 до 20 (об./масс.).

[0032] Температуру, при которой соединение (1) и L-миндальная кислота растворяются в растворителе, можно определять, по мере необходимости, в зависимости от используемого растворителя. Температура предпочтительно находится в интервале, например, от температуры кипения используемого растворителя до 15°C, и более предпочтительно, например, от 15°C до 100°C.

[0033] Если изменять применяемую скорость охлаждения, то могут образовываться кристаллы различной формы (полиморфные формы). Следовательно, принимая во внимание влияние на качество, размер зерна и т.п. кристалла, охлаждение желательно проводить при изменяемой по мере необходимости скорости охлаждения; охлаждение можно проводить предпочтительно со скоростью охлаждения, равной, например, от 5°C до 40°C/час, и более предпочтительно со скоростью охлаждения, например, от 15°C до 25°C/час. Кроме того, конечную температуру кристаллизации можно определять, по мере необходимости, в зависимости от выхода, качества и т.п. кристалла, и она предпочтительно равна, например, от -25°C до 30°C.

[0034] При кристаллизации кристаллов можно добавлять или не добавлять кристалл-затравку (кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1)). Температура, при которой добавляют кристалл-затравку, особым образом не ограничивается, и предпочтительно она равна, например, от 0°C до 60°C.

[0035] Выкристаллизовавшийся кристалл отделяют путем обычной операции фильтрования, и отфильтрованный кристалл затем промывают растворителем, по мере необходимости, и полученный кристалл затем сушат, таким образом получая интересующий кристалл. Предпочтительные примеры растворителей, используемых для промывки кристалла, включают ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), ацетон/изопропилацетат (в объемном соотношении 1:9), и изопропанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:10); и более предпочтительные примеры растворителей включают этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, изопропанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:10), ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), и ацетон/изопропилацетат (в объемном соотношении 1:9).

[0036] Далее еще подробно описаны способ получения кристалла соли L-миндальной кислоты и соединения (1) и способ сушки кристалла. Следует отметить, что кристаллы других солей органических карбоновых кислот и соединения (1) или кристаллы их сольватов также можно получать и высушивать согласно способам, подробно описанным ниже, или эквивалентными им способами.

[0037] [Способ кристаллизации кристалла соли L-миндальной кислоты и соединения (1)]

Кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1) можно кристаллизовать следующим образом: после получения соединения (1) согласно Примеру получения 1, L-миндальную кислоту, предварительно растворенную в растворителе, непосредственно добавляют к соединению (1); или соединение (1) растворяют в растворителе, по мере необходимости, при нагревании, а затем предварительно растворенную в растворителе L-миндальную кислоту добавляют к полученному раствору, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре или при охлаждении в охлаждающей бане в течение от примерно нескольких минут до 50-60 часов, или после добавления смесь выдерживают при комнатной температуре или при охлаждении в охлаждающей бане в течение от примерно нескольких минут до 50-60 часов, согласно вышеописанному [способ получения соли L-миндальной кислоты и соединения (1)]. Иным образом такой кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1) можно также получать, непосредственно добавляя растворитель к соединению (1) и L-миндальной кислоте и растворяя их в растворителе. Альтернативно, после получения соли L-миндальной кислоты и соединения (1) ее затем растворяют в растворителе с целью кристаллизации кристалла.

[0038] Способ рекристаллизации соли L-миндальной кислоты и соединения (1) подробно описан ниже.

Соль L-миндальной кислоты и соединения (1), используемая при кристаллизации, может иметь аморфную форму или представлять собой кристалл (включая кристалл, содержащий множество кристаллических полиморфных форм), это также может быть их смесь.

[0039] Предпочтительные примеры растворителя, используемого при кристаллизации, включают один растворитель и растворитель, смешанный из двух или более растворителей, которые выбирают из группы, состоящей из ацетона, этилацетата, изопропилацетата, изобутилацетата, гексана, гептана, ацетонитрила, метил-трет-бутилового эфира, тетрагидрофурана, этанола, 1-пропанола, изопропанола, диметилсульфоксида и воды; и его более предпочтительные примеры включают этилацетат, диметилсульфоксид/изопропилацетат/гептан (в объемном соотношении 3:2:10), и диметилсульфоксид/изопропилацетат (в объемном соотношении 1:8-1:16), диметилсульфоксид/изопропанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 3:3:2-3:2:25), и диметилсульфоксид/ацетон/изопропилацетат (в объемном соотношении 1,70:3:25), и диметилсульфоксид/ацетон/гептан (в объемном соотношении 1,65:3:25), и диметилсульфоксид/этилацетат/гептан (в объемном соотношении 2,0:10:10).

[0040] Кроме того, количество используемого растворителя можно подбирать подходящими образом, при условии, что количество растворителя, в котором при нагревании растворяется соль L-миндальной кислоты и соединения (1), является нижним пределом, и количество растворителя, в котором выход кристаллов снижается незначительно, является верхним пределом.

Отношение объема растворителя к массе соединения (1) предпочтительно равно, например, от 5 до 100 (об./масс.); и при использовании в качестве растворителя этилацетата, диметилсульфоксида/изопропилацетата/гептана (в объемном соотношении 3:2:10), диметилсульфоксида/изопропилацетата (в объемном соотношении 1:8-1:16), диметилсульфоксида/изопропанола/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 3:3:2-3:2:25), диметилсульфоксида/ацетона/изопропилацетата (в объемном соотношении 1,70:3:25), диметилсульфоксида/ацетона/гептана (в объемном соотношении 1,65:3:25), диметилсульфоксида/этилацетата/гептана (в объемном соотношении 2,0:10:10) или подобных им, отношение объема растворителя к массе соединения (1) более предпочтительно равно, например, от 5 до 40 (об./масс.).

[0041] Температуру, при которой соль L-миндальной кислоты и соединения (1) растворяется при нагревании в растворителе, можно определять, по мере необходимости, в зависимости от используемого растворителя. Температура предпочтительно находится в интервале, например, от 15°C до температуры кипения используемого в кристаллизации растворителя, и более предпочтительно, например, от 40°C до 100°C. Если изменять применяемую скорость охлаждения, то могут образовываться кристаллы различной формы (полиморфные формы). Следовательно, принимая во внимание влияние на качество, размер зерна и т.п. кристалла, охлаждение желательно проводить при изменяемой по мере необходимости скорости охлаждения; охлаждение можно проводить предпочтительно со скоростью охлаждения, равной, например, от 5°C до 40°C/час, и более предпочтительно со скоростью охлаждения, например, от 15°C до 25°C/час. Кроме того, конечную температуру кристаллизации можно определять, по мере необходимости, в зависимости от выхода, качества и т.п. кристалла, и она предпочтительно равна, например, от -25°C до 30°C.

[0042] При кристаллизации кристаллов можно добавлять или не добавлять кристалл-затравку (кристалл соли L-миндальной кислоты и соединения (1)). Температура, при которой добавляют кристалл-затравку, особым образом не ограничивается, и предпочтительно она равна, например, 60°C или ниже, более предпочтительно, например, от 0°C до 60°C, и еще предпочтительнее, например, от 15°C до 60°C.

[0043] Выкристаллизовавшийся кристалл отделяют путем обычной операции фильтрования, и отфильтрованный кристалл затем по мере необходимости промывают растворителем, и полученный кристалл затем сушат, таким образом получая интересующий кристалл. Предпочтительные примеры растворителей, используемых для промывки кристалла, включают ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), изопропанол/метил-трет-бутиловой эфир (в объемном соотношении 1:10), и ацетон/изопропилацетат (в объемном соотношении 1:4-1:9); и их более предпочтительные примеры включают этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), изопропанол/метил-трет-бутиловой эфир (в объемном соотношении 1:10), и ацетон/изопропилацетат (в объемном соотношении 1:9).

[0044] [Способ сушки кристалла соли L-миндальной кислоты и соединения (1)]

Как описано выше, отделенный при операции фильтрования кристалл можно по мере необходимости сушить, выдерживая на воздухе, или нагреванием. Время, необходимое для операции сушки представляет собой время, необходимое для того, чтобы остаточное содержание растворителя стало меньше, чем заранее заданное содержание, и его можно при необходимости определять в зависимости от количества продукта, устройства сушилки, температуры сушки и т.п. Кроме того, такую сушку также можно проводить либо при наличии воздухообмена или под разреженным давлением. Степень разрежения давления можно определять при необходимости в зависимости от количества продукта, устройства сушилки, температуры сушки и т.п. После завершения операции сушки полученный кристалл можно также по мере необходимости оставлять на воздухе.

[0045] Далее подробно описаны способ получения аморфной формы соли L-миндальной кислоты и соединения (1) и способ сушки аморфной формы. Следует отметить, что аморфные формы других солей органических карбоновых кислот и соединения (1) или аморфные формы их сольватов также можно получать и высушивать согласно способам, подробно описанным ниже, или эквивалентными им способами.

[0046] [Способ получения аморфной соли L-миндальной кислоты и соединения (1)]

Аморфную форму соли соединения (1) и L-миндальной кислоты можно получать обычными способами получения аморфной формы. А именно, аморфную форму можно получать следующим образом: соединение (1) растворяют в растворителе, по мере необходимости, при нагревании, и к этому добавляют L-миндальную кислоту, после чего полученную смесь перемешивают или выдерживают в течение от примерно нескольких минут до 50-60 часов, а затем отгоняют растворитель под пониженным давлением. Иным образом аморфную форму можно также получать, непосредственно добавляя растворитель к соединению (1) и L-миндальной кислоте и растворяя их в растворителе, а затем отгонять растворитель под пониженным давлением. Альтернативно, аморфную форму можно получать лиофилизацией таким образом полученной соли L-миндальной кислоты и соединения (1).

Примеры растворителя, используемого в данном способе, включают один растворитель и растворитель, смешанный из двух или более растворителей, которые выбирают из группы, состоящей из: растворителей - алкилкетонов, таких как ацетон или метилэтилкетон; этилацетат; гексан; ацетонитрил; растворителей - простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; растворителей - спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол или т-бутиловый спирт; или воды. Более предпочтительные примеры растворителей включают ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетон/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1:1), этанола/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1:12), и изопропанол/метил-трет-бутиловый эфир (в объемном соотношении 1,5:8-1,5:13,5).

[0047] Кроме того, количество используемого растворителя можно подбирать подходящими образом, при условии, что количество растворителя, в котором при нагревании растворяются соединение (1) и L-миндальная кислота, является нижним пределом, и количество растворителя, в котором выход солей снижается незначительно, является верхним пределом. Отношение объема растворителя к массе соединения (1) предпочтительно равно, например, от 5 до 100 (об./масс.); и при использовании в качестве растворителя ацетона, метилэтилкетона, этил ацетата, ацетона/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1:1), этанола/метил-трет-бутилового эфира (в объемном соотношении 1:12), изопропанол/метил-трет-бутиловой эфир (в объемном соотношении 1,5:8-1,5:13.5) или подобных им, отношение объема растворителя к массе соединения (1) более предпочтительно равно, например, от 5 до 20 (об./масс.).

[0048] Температуру, при которой соединение (1) и L-миндальную кислоту растворяют в растворителе, при необходимости можно выбирать в зависимости от используемого растворителя из температур, при которых соединение (1) и органическая карбоновая кислота растворяются в растворителе. Температура предпочтительно находится в интервале, например, от 15°C до температуры кипения используемого растворителя, и более предпочтительно, например, от 15°C до 100°C.

[0049] Аморфную форму соли L-миндальной кислоты и соединения (1) можно получать, отгоняя растворитель под пониженным давлением из полученного таким образом раствора. Кроме того, хорошо растворимую аморфную форму соли L-миндальной кислоты и соединения (1) можно