Способ получения 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов

Способ получения 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов общей формулы (1):

Бензоксазины перспективны в качестве соединений, обладающих фунгицидной (F. Gala, M.V. Dauria, S. De Marino, V. Sepe, F. Zollo, C.D. Smith, S.N. Keller, A. Zampella, M-P. Jaspamide. Tetrahedron, 2009, 65, 51 p.), противовоспалительной, противосудорожной (Т. Saito, S. Ogawa, N. Takei, N. Kutsumura, T. Otani. J. Org. Letters., 2011, 13, 1098 p.), противораковой активностью (P. Zhang, E.A. Terefenko, A. Fensome, Z.Y. Zhang, J. Cohen, R. Winneker, J. Wrobel. J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 787), перспективны в аэрокосмической отрасли (C.F. Wang, Y.C. Su, S.W. Kuo, C.F. Huang, Y.C. Shenn, F.C. Chang. Angew. Chem., Int. Ed., 2006, 45, 2248).

Известен способ (R. Andreu, J.C. Ronda. Synthesis 3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazines by condensation of 2-hydroxyaldehydes and primary amines: application to the synthesis of hydroxysubstituted and deuterium-labeled compounds. Synthetic communications, 2008, 38, 2316-2329) получения 3,4-дигидро-2Н-1,3-бензоксазинов (2) с выходами 87-92% взаимодействием 2-гидроксибензиламина с формальдегидом кипячением в 1,4-диоксане в течение 18-24 ч.

Известным способом не могут быть получены 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазины формулы (1).

Известен способ (D.L. Fields, J.B. Miller, and D.D. Reynolds. Mannich-Type Condensation of Hydroquinone, Formaldehyde, and Primery Amines. Organic Letters, 1962, 27, 2, 2749-2753) получения бисоксазинов (3) и (4) взаимодействием производных бис(алкоксиметил)аминов с гидрохиноном при кипячении в бензоле.

Известным способом не могут быть получены 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазины формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-арил(фенил, n-хлорфенил, n-метилфенил, n-бромфенил)амина с пирокатехином в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария Sm(NO₃)₃ * 6H₂O, взятых в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : пирокатехин : Sm(NO₃)₃ * 6H₂O = 1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя в течение 6-8 ч, предпочтительно 7 ч. Выход соответствующих 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов общей формулы (1) составляет 74-87%. Реакция протекает по схеме:

3,8-Диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазины общей формулы (1) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинов и пирокатехина, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевых продуктов (1). Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃ * 6H₂O больше 7 мол. % в расчете на исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃ * 6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в этиловом эфире уксусной кислоты, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В предлагаемом способе в реакцию с N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинами вовлекается пирокатехин в присутствии каталитических количеств Sm(NO₃)₃ * 6H₂O. Реакция идет с селективным образованием 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов формулы (1).

В известном способе бисоксазин формулы (3) получают в смеси с побочным гетероциклом (4) конденсацией N,N-бис(изо-бутоксиметил)-N-аминов с гидрохиноном при кипячении в бензоле.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

Способ позволяет получать с высокой селективностью и выходами 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазины формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 0.15 г (1 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламина и 0.10 г (1 ммоль) пирокатехина, 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, 0.02 г [5 мол. % в расчете на N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламин] Sm(NO₃)₃ * 6H₂O, перемешивают при комнатной (~20°C) температуре 7 ч, выделяют 3,8-дифенил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазин (1) с выходом 79%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Спектральные характеристики 3,8-дифенил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазина:

	Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3, J/Гц): 4.66 (с., 4Н, NCH2O); 5.46 (с., 4Н, NCH2C); 6.81-6.83 (м, 2Н, Ph); 6.97-7.01 (м, 2Н, Ph); 7.13-7.15 (м, 4Н, Ph); 7.30-7.32 (м, 4Н, Ph);
Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., J/Гц): 49.94 (NCH2O); 80.39; 113.16, 117.71; 118.66; 120.81; 121.87; 129.33; 141.64; 144.55; 148.34 (Ph).

Спектральные характеристики 3,8-ди(n-хлорфенил)-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазина:

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3, J/Гц): 4.47 (с., 4Н, NCH2O); 5.32 (с., 4Н, NCH2C); 6.64-7.26 (м, 10Н, Ph). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., J/Гц): 47.96 (NCH2O); 80.55; 112.54, 114.64; 114.93; 120.81; 119.82; 120.58; 121.46; 128.70; 132.64, 143.40, 144.29, 144.90 (Ph).

Спектральные характеристики 3,8-ди(n-метилфенил)-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазина:

	Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3, J/Гц): 2.29 (с., 6Н, CH3); 4.61 (с., 4Н, NCH2O); 5.43 (с., 4Н, NCH2C); 6.59-7.09 (м, 10Н, Ph).
Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., J/Гц): 20.58; 50.10 (NCH2O); 80.90; 113.11; 117.70; 119.01; 120.72; 129.85; 131.52; 141.64; 144.51; 146.03 (Ph).

Спектральные характеристики 3,8-ди(n-бромфенил)-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазина:

Спектр ЯМР 1H (δ, м.д., CDCl3, J/Гц): 4.46 (с., 4Н, NCH2O); 5.40 (с., 4Н, NCH2C); 6.64-7.26 (м, 10Н, Ph). Спектр ЯМР 13C (δ, м.д., J/Гц): 47.96 (NCH2O); 80.55; 112.54, 114.64; 114.93; 120.81; 119.82; 120.58; 121.46; 128.70; 132.64, 143.40, 144.29, 144.90 (Ph).

Способ получения 3,8-диарил-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[1,3]оксазино[5,6-h][1,3]бензоксазинов общей формулы (1):

отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-арил(фенил, n-хлорфенил, n-метилфенил, n-бромфенил)амины подвергают взаимодействию с пирокатехином в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария Sm(NO₃)₃ * 6H₂O, взятые в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : пирокатехин : Sm(NO₃)₃ * 6H₂O = 1 : 1 : (0.03-0.07) в этиловом эфире уксусной кислоты в качестве растворителя при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч.