Ингибиторы цистатионин-г-лиазы (cse)

Ингибиторы цистатионин-г-лиазы (cse)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США №61/675753, поданной 22 июля 2012 года, которая включена в настоящий документ путем отсылки в полном объеме.

Сведения о предшествующем уровне техники

[0002] Сероводород (H₂S) является общепризнанным эндогенным газотрансмиттером, вовлеченным во множество сигнальных путей, которые воздействуют на различные аспекты физиологических и патологических процессов. Такие процессы включают, но без ограничения: боль, воспаление, нейродегенеративные заболевания, регуляцию дыхания, респираторные нарушения, кожные повреждения, регуляцию кровяного давления, метаболические нарушения и нарушения со стороны мочевыводящих путей, среди прочего. Цистатионин-гамма-лиаза (CSE) является ключевым ферментом, вовлеченным в образование H₂S и важной мишенью терапевтической интервенции в случае H₂S-опосредованных патологий и нарушений. Соединения, которые могут эффективно модулировать активность CSE, будут обеспечивать важные терапевтические возможности для лечения нарушений, восприимчивых к продуцированию H₂S.

Краткое описание изобретения

[0003] В настоящем документе описаны ингибиторы цистатионин-гамма-лиазы (CSE). Также, в настоящем документе описаны способы синтеза таких ингибиторов CSE и способы применения таких ингибиторов CSE в лечении заболеваний, в которых ингибирование CSE обеспечивает терапевтический благоприятный эффект для пациента, имеющего заболевание. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор CSE.

[0004] В одном аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (I):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0005] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (II):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

X представляет собой CR₁ или N;

R₁ представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R₂ и R₃ независимо выбран из H, замещенного или незамещенного алкила, или замещенного или незамещенного гетероалкила; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0006] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (III):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

[0007] В другом аспекте предлагаются соединения, имеющие структуру Формулы (IV):

в которой:

A представляет собой изостер карбоновой кислоты;

каждый R₂ и R₃ независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный гетероалкил; или R₂ и R₃ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

В настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев развития острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, алкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), чувствительной кожи, угрей, розовых угрей, контактного дерматита, или боли, связанной с раком, у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) индивидууму, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком легкого. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления боль, связанная с раком, ассоциирована с раком молочной железы.

[0009] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0010] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острого повреждения почек (AKI) вследствие воздействия токсического агента (например, цисплатина, аминогликозидов и радиологического контрастного материала), ноцицептивной боли, острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, смешанных состояний невропатической боли и воспалительной боли, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, боли, связанной с острым панкреатитом, боли, связанной с хроническим панкреатитом, мигрени, подагры, алкилозирующего спондилита, системной эритематозной волчанки (SLE), синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома мультиорганной дисфункции (MODS), астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), чувствительной кожи, угрей, розовых угрей, контактного дерматита или боли, связанной с раком у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества 2-аминопент-4-иноевой кислоты, (S)-2-аминопент-4-иноевой кислоты, 2-амино-3-цианопропановой кислоты или (S)-2-амино-3-цианопропановой кислоты индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0011] Кроме того, в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления предлагаются способы лечения или предупреждения, или уменьшения случаев возникновения острой послеоперационной боли, невропатической боли, невралгии тройничного нерва, диабетической периферической невропатии, герпетической невралгии, постгерпетической невралгии, воспалительной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита или мигрени у индивидуумов, нуждающихся в этом, включающие введение терапевтически эффективного количества 2-аминопент-4-иноевой кислоты, (S)-2-аминопент-4-иноевой кислоты, 2-амино-3-цианопропановой кислоты или (S)-2-амино-3-цианопропановой кислоты индивидууму, нуждающемуся в этом.

[0012] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления способ, кроме того, включает введение второго агента, выбранного из ингибиторов карбоангидразы, ингибиторов холинэстеразы, ингибиторов аденозина, антипрогестагенных средств, опиоидных антагонистов, стимуляторов центральной нервной системы, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторов обратного захвата серотонина (5-HT) и норэпинефрина (NE) (SNRI), антидепрессантов, гипотензивных средств, блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция), ингибиторов ACE (ангиотензин-конвертирующего фермента), стимуляторов дыхания, альфа-2 адренергических агонистов, агонистов гамма-аминомасляной кислоты, противоэпилептических препаратов, NSAID (нестероидных противовоспалительных препаратов), стероидов и антагонистов глутамата. В некоторых вариантах осуществления способ, кроме того, включает введение второго агента, выбранного из ацетазоламида, теофиллина, прогестерона, донепезила, налоксона, никотина, пароксетина, протриптилина, метопролола, цилазаприла, пропранолола, атенолола, гидрохлортиазида, израдипина, спираприла, доксапрама, клонидина, баклофена, сабелузола, габапентина, прегабалина и дулоксетина.

[0013] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa) ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, напрямую или опосредованно уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов) у индивидуумов, нуждающихся в этом. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (IVa), которое ингибирует или частично ингибирует активность CSE, уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов), улучшая гипералгезию у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), которое ингибирует или частично ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE), вводят перорально, подкожно, местно, внутримышечно или внутривенно.

[0014] В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота ингибирует активность цистатионин-гамма-лиазы (CSE). В некоторых конкретных вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота напрямую или опосредованно уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов) у индивидуума, нуждающегося в этом.

[0015] В некоторых конкретных вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевая кислота, (S)-2-аминопент-4-иноевая кислота, 2-амино-3-цианопропановая кислота или (S)-2-амино-3-цианопропановая кислота уменьшает сенситизацию или прямую активацию каналов катионной проводимости (например, TRP, CaV, NaV, Katp ионных каналов), улучшая гипералгезию у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления 2-аминопент-4-иноевую кислоту, (S)-2-аминопент-4-иноевую кислоту, 2-амино-3-цианопропановую кислоту или (S)-2-амино-3-цианопропановую кислоту вводят перорально, подкожно, местно, внутримышечно или внутривенно.

Краткое описание чертежей

[0016] На фигуре 1 показана диаграмма, иллюстрирующая L-пропаргилглицин (L-PAG), 100 мг/кг массы тела, IP (интраперитонеально); Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP, в модели Бреннана термической гипералгезии (Пример 2).

[0017] На фигуре 2 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CCI (Пример 3a).

[0018] На фигуре 3 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели термической гипералгезии CCI (Пример 3a).

[0019] На фигуре 4 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной гипералгезии CCI (Пример 3a).

[0020] На фигуре 5 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CFA (Пример 4a).

[0021] На фигуре 6 показана диаграмма, иллюстрирующая L-PAG, 100 мг/кг массы тела, IP; Соединение А (Соед. А), 300 мг/кг массы тела, IP; и AMG-517, 3 мг/кг массы тела, перорально, в модели термической гипералгезии CFA (Пример 4a).

[0022] На фигуре 7 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и габапентин, 300 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CCI (Пример 3b).

[0023] На фигуре 8 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и напроксен, 30 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии CFA (Пример 4b).

[0024] На фигуре 9 показана диаграмма, иллюстрирующая Соединение А (Соед. А), 1, 10, 100 мг/кг массы тела, перорально; и габапентин, 300 мг/кг массы тела, перорально, в модели тактильной аллодинии MIA (Пример 5).

[0025] На фигуре 10 показан график, иллюстрирующий нацеливание на мишень Соединения А (Соед. А), 1, 3, 10, 30 мг/кг массы тела, перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

[0026] На фигуре 11 показан график продолжительности эффекта Соединения А (Соед. А), 30 мг/кг массы тела, перорально; в анализе ингибирования CSE (Пример 6).

Подробное описание изобретения

[0027] Огромной связанной со здоровьем проблемой в США и за его пределами является неадекватное лечение боли. Боль может быть острой или хронической и может классифицироваться как ноцицептивная, патологическая/невропатическая, или воспалительная боль. Острая боль обычно является самокупирующейся, тогда как хроническая боль продолжается в течение трех месяцев или дольше. Одна треть всех американцев страдает некоторой формой хронической боли, и треть из них испытывает боль, которая резистентна к существующей в настоящее время лекарственной терапии. Экономические последствия боли оцениваются приблизительно в 100 биллионов долларов ежегодно. Серьезные болевые синдромы снижают качество жизни пациентов, отчасти из-за того, что уменьшенная анальгетическая эффективность при длительной терапии опиатами (то есть гипералгезия и переносимость) приводит к увеличению доз и возникновению побочных эффектов.

[0028] Невропатическая боль представляет собой определенный тип хронической патологической боли, которая имеет сложную и изменчивую этиологию. Часто хроническое заболевание связано с полной или частичной перерезкой нерва, травмой или повреждением нерва, нервного сплетения или мягкой ткани, или другими заболеваниями, включая рак и идиопатические причины. Невропатическая боль характеризуется гипералгезией (сниженным болевым порогом и повышенным восприятием боли) и аллодинией (боль вследствие воздействия нетоксического механического или термического раздражителя). Состояние по своей природе является прогрессирующим. Так как обладающий повышенной чувствительностью компонент невропатической боли не реагирует на медикаментозные вмешательства, на которые реагируют более генерализованные и острые формы боли, разработка эффективных методов длительной терапии является затруднительной.

[0029] Лечение боли является очень важным в медицине. Однако небольшой прогресс достигнут в отношении предупреждения развития невропатической боли, воспалительной боли и гипералгезии. Таким образом, существует острая необходимость в новых агентах и способах лечения болевых состояний.

[0030] Эндогенный сероводород синтезируется посредством разложения L-цистеина под действием цистатионин-гамма-лиазы (CSE) или цистатионин-бета синтазы (CBS). Фермент цистатионин-гамма-лиаза (CSE) превращает цистатионин в L-цистеин с получением пирувата, аммиака и сероводорода. Сероводород (H₂S) является газотрансмиттером, физиологически регулирующим нейрональную передачу и сосудистый тонус. Цистатионин-бета синтаза (CBS) является основным ферментом, синтезирующим H₂S в мозге, тогда как цистатионин-гамма-лиаза (CSE) преобладает в периферических тканях.

[0031] Известно, что в некоторых вариантах осуществления сероводород принимает участие в ноцицепции путем сенситизации или непосредственной активации различных ионных каналов (например, каналы TRPV, катионные каналы TRPA1, NaV и CaV), возможно способствуя гипералгезии, а также многих других физиологических процессов, включая вазодилатацию (например, релаксацию гладкомышечных клеток и/или открытие К (калиевых) каналов гладкомышечных клеток сосудов), и нейромодуляцию (например, индукцию долговременной гиппокампальной потенциации). Исследования показали, что сероводород также связан с воспалением (например, отеком задней лапы), острым панкреатитом, эндотоксемией и сепсисом.

Невропатическая боль

[0032] В настоящем документе в определенных вариантах осуществления предлагаются способы лечения невропатической боли у индивидуума, нуждающегося в этом. Невропатическая боль представляет собой состояние комплексной, хронической, патологической боли, которое может сопровождаться или может не сопровождаться процессом повреждения активных тканей. При невропатической боли нервные волокна могут быть повреждены, дисфункциональны или травмированы. Эти поврежденные нервные волокна посылают неправильные сигналы к другим участкам боли, что может привести к измененному функционированию на уровне центральной нервной системы. Повреждение нервных волокон приводит к изменению функции нерва, как на стороне повреждения, так и участках вокруг повреждения.

[0033] Один из примеров невропатической боли называется синдромом ложного ощущения ампутированной конечности. Он появляется после ампутации руки или ноги вследствие болезни или повреждения, когда мозг все еще получает сообщения боли от нервов, которые первоначально несли импульсы от потерянной конечности. Эти нервы теперь отказали и вызывают боль.

[0034] Другие примеры невропатической боли включают, но без ограничения, невралгию тройничного нерва, болезненную диабетическую периферическую невропатию, воспаление седалищного нерва и постгерпетическую невралгию. Невралгия тройничного нерва представляет собой состояние хронической боли, которое поражает тройничный нерв, который обеспечивает проведение чувствительности от лица к мозгу. При невралгии тройничного нерва даже небольшая стимуляция лица, такая как чистка зубов или нанесение макияжа, может вызвать начало мучительной боли.

[0035] Невралгия тройничного нерва может возникнуть в виде коротких, умеренных приступов, однако невралгия тройничного нерва может также прогрессировать, вызывая более длительные, более частые приступы раздирающей боли. Невралгия тройничного нерва поражает женщин гораздо чаще, чем мужчин, и вероятнее всего возникает у людей в возрасте старше 50 лет.

[0036] Лекарственные средства для ослабления или блокирования болевых сигналов, посылаемых в мозг, являются наиболее распространенным начальным лечением невралгии тройничного нерва. Для лечения невралгии тройничного нерва могут быть назначены противосудорожные средства, такие как карбазепин. Карбамазепин (тегретол, карбатрол) является лекарственным средством, наиболее часто назначаемым и обладающим наибольшей продемонстрированной эффективностью в отношении невралгии тройничного нерва. Другие противосудорожные средства, применяющиеся для лечения невралгии тройничного нерва, включают окскарбазепин (Трилептал), ламотригин (Ламиктал), фенитоин (Дилантин, Фенитек) и габапентин (Нейронтин).

[0037] Противоспазматические средства также могут применяться для лечения невралгии тройничного нерва. Лекарственные средства для расслабления мышц, такие как баклофен, можно применять отдельно или в сочетании с карбамазепином или фенитоином. Побочные эффекты могут включать спутанность сознания, тошноту и сонливость.

[0038] Инъекции спирта дают временное болеутоляющий эффект путем «замораживания» пораженных областей лица. Обычно инъекцию спирта делают в часть лица, где проходит ветвь тройничного нерва, вызывающая боль. Ослабление боли не является постоянным, поэтому со временем могут понадобиться повторные инъекции или другие процедуры. Побочные эффекты могут включать инфекции в участке инъекции, кровотечение и повреждение соседних нервов.

[0039] Хирургическое лечение представляет собой другой возможный способ лечения невралгии тройничного нерва. Целью хирургического лечения при невралгии тройничного нерва является остановка сжатия кровеносным сосудом тройничного нерва или повреждение тройничного нерва, чтобы удержать его от неправильного функционирования. Повреждение нерва часто вызывает временное или постоянное онемение лица, и при любых хирургических процедурах боль может вернуться через несколько месяцев или лет.

[0040] Хирургические методы лечения невралгии тройничного нерва включают радиохирургию с применением гамма-ножа (GKR); и микрососудистую декомпрессию (MVD). Радиохирургия с применением гамма-ножа (GKR) включает направление фокусированной высокой дозы излучения на корень тройничного нерва. Благодаря эффективности и безопасности GKR по сравнению с другими хирургическими методами лечения невралгии тройничного нерва, процедура стала широко применяться и может быть предложена раньше, чем другие хирургические процедуры.

[0041] В радиохирургии с применением гамма-ножа излучение используется для повреждения тройничного нерва и уменьшения или устранения боли. Облегчение наступает постепенно и может занять несколько недель. Радиохирургия с применением гамма-ножа (GKR) успешно устраняет боль у большей части людей. Если боль возникает повторно, процедуру можно повторить. Менее чем 5 процентов людей, которые подвергались этой процедуре, испытывают побочные эффекты, которые могут включать продолжающуюся потерю лицевой чувствительности. Процедура является безболезненной и обычно проводится без анестезии.

[0042] Микрососудистая декомпрессия (MVD) заключается в смещении или удалении кровеносных сосудов, которые соприкасаются с корешком тройничного нерва. Во время микрососудистой декомпрессии (MVD) врач делает разрез позади уха с той стороны, где ощущается боль. Затем, через небольшое отверстие в черепе приподнимается часть головного мозга, чтобы обнажить тройничный нерв. Каждую артерию, соприкасающуюся с корешком нерва, хирург отводит от нерва и размещает прокладку между нервом и артерией. Если нерв сдавливает вена, хирург обычно ее удаляет.

[0043] Микрососудистая декомпрессия (MVD) эффективна в устранении или уменьшении боли в большинстве случаев, но у некоторых пациентов боль может вернуться. Микрососудистая декомпрессия (MVD) имеет высокий уровень успешного исхода, но содержит определенные риски. Существуют небольшие шансы понижения слуха, слабости лицевых мышц, онемения лица, двоения в глазах, и даже инсульта или смерти. Большинство людей, перенесших эту операцию, впоследствии не испытывают онемения лица.

[0044] Следует отметить, что если ни артерия, ни вена не сдавливают нерв, то можно провести пересечение части нерва. Эта процедура называется ризотомия.

[0045] Во время инъекции глицерола иглу вводят через лицо и в отверстие в основании черепа. Игла направляется в тройничную цистерну, небольшой мешочек цереброспинальной жидкости, окружающий узел (ганглий) тройничного нерва, где тройничный нерв разделяется на три ветви, и часть его корня. Делают снимки, чтобы подтвердить, что игла находится в нужном месте, и затем вводят небольшое количество стерильного глицерола. Через три или четыре часа глицерол разрушает тройничный нерв и блокирует болевые сигналы. Вначале эта процедура уменьшает боль у большинства людей. Однако у некоторых людей может отмечаться повторное возвращение боли, и у многих онемение лица или покалывание.

[0046] При баллонной компрессии тройничного нерва полая игла вводится через лицо и в отверстие в основании черепа. Затем тонкую гибкую трубку (катетер) с баллоном на конце продевают через иглу. Баллон накачивают с достаточным давлением для повреждения нерва и блокирования сигналов боли. Баллонная компрессия успешно контролирует боль у большинства людей по меньшей мере в течение некоторого времени. Большинство людей, прошедших эту процедуру, испытывают некоторое онемение лица и некоторые испытывают временную или постоянную слабость жевательных мышц.

[0047] Электрический ток (радиочастотная тепловая ризотомия) селективно разрушает нервные волокна, связанные с болью. Полая игла вводится через лицо и в отверстие в черепе. После размещения иглы электрод вставляют через иглу к корню нерва. Затем электрод нагревают до тех пор, пока не разрушатся нервные волокна, создавая область повреждения (поражения). Если боль не устраняется, могут быть созданы дополнительные поражения. Почти каждый, кто подвергался радиочастотной тепловой ризотомии, испытывает некоторое онемение лица после процедуры.

[0048] Процедура, называемая частичной тригеминальной ризотомией, включает разрезание части тройничного нерва у основания мозга. Через разрез за ухом делают небольшое отверстие для получения доступа к нерву. Так как при частичной тригеминальной ризотомии отрезают нерв в его основе, онемение лица является постоянным побочным эффектом.

[0049] Диабетические невропатии представляют собой невропатические нарушения, которые связаны с сахарным диабетом. Полагают, что эти патологические состояния возникают в результате микрососудистого повреждения, в которое вовлечены мелкие кровеносные сосуды, снабжающие нервы (vasa nervorum), дополнительно к макрососудистым патологическим состояниям, которые могут кульминировать в диабетической невропатии. Относительно распространенные заболевания, которые могут быть связаны с диабетической невропатией, включают паралич третьего черепно-мозгового нерва; мононевропатию; мультиплексную мононевропатию; диабетическую амиотрофию; болевую полиневропатию; автономную невропатию; и торакоабдоминальную невропатию.

[0050] Несмотря на успехи в понимании метаболических причин невропатии, методы лечения, направленные на прерывание этих патологических процессов, ограничены. Таким образом, за исключением жесткого контроля глюкозы, методы лечения направлены на уменьшение боли и других симптомов.

[0051] Способы контроля боли включают трициклические антидепрессанты (TCA), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и противоэпилептические средства (AED). Вывод систематического обзора заключается в том, что «трициклические антидепрессанты и традиционные противосудорожные средства более эффективны для ослабления кратковременной боли, чем новое поколение противосудорожных средств». Комбинация этих лекарственных средств (габапентин + нортриптилин) может быть также эффективнее, чем один агент.

[0052] Двумя лекарственными средствами, одобренными FDA для диабетической периферической невропатии, являются антидепрессант дулоксетин и противосудорожное средство прегабалин. Перед началом системного лечения некоторые врачи рекомендуют лечение локализованной диабетической периферической невропатии с помощью лидокаиновых пластырей.

[0053] Постгерпетическая невралгия (PHN) представляет собой невралгию, обусловленную повреждением, вызванным вирусом ветряной оспы. Как правило, невралгия ограничена участком кожи, называемым дерматомом, и развивается после вспышки герпеса зостер (HZ, широко известного как опоясывающий лишай) в этом участке кожи, называемом дерматомом. Невралгия обычно начинается, когда везикулы HZ образуют твердую корку и начинают заживать, но может также начинаться при отсутствии HZ, и этом случае предполагается зостер без сыпи (zoster sine herpete) (смотри герпес зостер).

[0054] Способы лечения PHN включают антидепрессанты, противосудорожные средства (такие как габапентин или прегабалин) и местные агенты, такие как лидокаиновые пластыри или лосьон капсаицина. Во многих ситуациях могут быть также подходящими опиоидные анальгетики. Существует несколько эпизодически успешных экспериментальных терапий, таких как ризотомия (удаление или повреждение пораженного нерва для ослабления боли) и чрескожная нейроэлектростимуляция (TENS) (тип терапии, в которой используются электрические импульсы).

[0055] Невропатическая боль часто не имеет видимой причины; но некоторые общие причины невропатической боли включают алкоголизм; ампутацию; проблемы со спиной, ногами и тазобедренным суставом; химиотерапию; диабет; проблемы с лицевым нервом; ВИЧ-инфекцию или СПИД; множественный склероз; опоясывающий лишай; и хирургию позвоночника.

[0056] Симптомы могут включать стреляющую и жгучую боль; покалывание и онемение.

[0057] Некоторые исследования невропатической боли показали, что применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, таких как Алев или Мотрин, может ослабить боль. Некоторым людям может потребоваться более сильное обезболивающее средство, в том числе с содержанием морфина. По всей видимости, в некоторых случаях хорошие результаты показывает лечение противосудорожными средствами и антидепрессантами.

[0058] В случае вовлечения другого заболевания, такого как диабет, более эффективное лечение этого заболевания может облегчить болевые ощущения.

[0059] В тех случаях, когда невропатическая боль с трудом поддается лечению, врач может использовать инвазивные или имплантируемые устройства, которые могут эффективно управлять болью. Электростимуляция нервов, ответственных за появление невропатической боли, может эффективно контролировать симптомы боли.

[0060] К сожалению, часто невропатическая боль плохо поддается терапии обычными средствам и с течением времени может усиливаться. Для некоторых людей такая боль может привести к инвалидности.

[0061] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы лечения невропатической боли у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой невралгию тройничного нерва. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой диабетическую периферическую невропатию. В некоторых вариантах осуществления невропатическая боль представляет собой герпетическую невралгию. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Боль, связанная с заболеванием или состоянием

[0062] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе

предлагаются способы лечения боли, связанной с заболеванием или состоянием у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание представляет собой системную эритематозную волчанку. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой воспалительное заболевание. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой панкреатит, острый панкреатит или хронический панкреатит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой астму. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой подагру. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит. В некоторых случаях воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника или синдром раздраженного кишечника. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой рак. В некоторых случаях рак представляет собой карциному, саркому, меланому, лимфому или лейкоз. В некоторых случаях рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак головного мозга, интерстициальный рак, рак гортани, рак толстой кишки и рак молочной железы. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой заболевание легких. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой хронический бронхит. В некоторых случаях заболевание легких представляет собой энфизему. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE в сочетании со вторым режимом терапии. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение ингибитора CSE до, одновременно или после второго режима терапии.

Острая послеоперационная боль

[0063] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения или уменьшения острой послеоперационной боли у индивидуума, нуждающегося в этом. Послеоперационная боль (как результат хирургической операции) обычно считается нормальной. Однако при недостаточном контроле боль может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания, тревогу, тошноту и рвоту, задержку мочи и повышенные уровни адреналина и кортизола, или пониженный иммунный ответ и повышенный риск инфекции.

[0064] Неконтролируемая боль сходна с неконтролируемым страхом тем, что вызывает реакцию «дерись или убегай». Эта реакция обычно задерживает заживление ран и увеличивает коэффициент возникновения осложнений, в том числе инфекции.

[0065] Просвещение в отношении особенностей хирургической операции или процедуры является очень важным для сведения к минимуму страха и тревоги перед операцией.

[0066] Все приведенное ниже продемонстрировало способность уменьшать послеоперационную боль и хирургическую инфекцию, и ускорять заживление ран: применение нестероидных противовоспалительных средств, таких как ибупрофен, до операции; инъекция местного анестетика в рану до наложения швов; более свободное назначение анальгетиков в послеоперационный период; и применение эпидуральных инфузий в интра- или послеоперационном периоде при сложных операциях. Многочисленные исследования также демонстрируют эффективность релаксационных методов, таких как терапия гипнозом и массажем, в отношении уменьшения послеоперационной боли.

[0067] В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предлагаются способы предупреждения или уменьшения острой послеоперационной бо