Гастроретентивная лекарственная форма и системы доставки и способ их получения с использованием функционализированного карбоната кальция

Гастроретентивная лекарственная форма и системы доставки и способ их получения с использованием функционализированного карбоната кальция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Представленное изобретение относится к гастроретентивным лекарственным формам, системам доставки с использованием функционализированного карбоната кальция и способу их получения. Система доставки гастроретентивных лекарственных средств является мгновенно флотирующей и может быть в виде таблетки, минитаблетки, гранул, капсул или пеллеты. Система доставки гастроретентивных лекарственных средств предназначена оставаться в желудке в течение длительного и прогнозируемого времени, доставляя активный ингредиент или неактивный прекурсор. Мгновенная флотация далее подразумевает нулевую задержку времени перед тем, как происходит фактическая флотация.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По сравнению с общепринятыми лекарственными формами, системы доставки гастроретентивных лекарственных средств (GRDDS) выполнены с возможностью оставаться в желудке в течение длительного и прогнозируемого периода времени. Следовательно, продлевается время нахождения лекарственных веществ в желудке и улучшается биодоступность. GRDDS являются предпочтительными для ряда лекарственных средств, наподобие лекарственных веществ, место действия которых локализовано в желудке, и лекарственных средств, которые демонстрируют узкое окно поглощения в желудке или в верхней части тонкой кишки. Кроме того, лекарственные средства, которые разлагаются в микросреде тонкой или толстой кишки, а также лекарственные вещества, которые являются слаборастворимыми при щелочных значениях pH, являются кандидатами на получение пользы от GRDDS.

Были предложены различные механизмы для достижения удерживания в желудке и избежания непрогнозируемого высвобождения лекарственных форм в желудке. Данные подходы включают: совместное введение лекарственных средств или фармацевтических эксципиентов, влияющих на характер перистальтики желудка и за счет этого на задержку процесса высвобождения в желудке, магнитные системы, мукоадгезивные системы, увеличивающиеся в размере системы вследствие набухания или разворачивания, системы с регулируемой плотностью, которые либо плавают на содержимом желудка, либо осаждаются, и комбинированные системы.

Pawar с соавт. (Gastroretentive dosage forms: A review with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Delivery. 2011 Feb;18(2):97-110.) рассматривали флотирующие системы доставки лекарственных средств (FDDS), в качестве легкого и логического подхода касательно технологии изготовления лекарственного препарата и технических аспектов разработки GRDDS. FDDS представляют собой системы низкой плотности с плотностью меньше чем плотность желудочных соков (~1,004 г/см³). Вследствие этого, лекарственные формы плавают на содержимом желудка и удерживаются в желудке, высвобождая в то же время лекарственное средство.

Поскольку идея флотирующих лекарственных форм была введена Davis в 1968 году (US 3418999), многие исследовательские группы изобрели различные стратегии получения FDDS. Флотация достигается за счет включения материалов низкой плотности, за счет набухания или за счет образования и улавливания газа. Вследствие того факта, что эксципиенты с плотностью менее чем единица обеспечивают немедленную флотацию в устройство доставки, их применение является весьма благоприятным для разработки готовых форм.

US 3976764 раскрывает мгновенно флотирующую таблетку, имеющую полую сферу, основанную на желатине, покрытом несколькими нижними покрытиями, при этом в одном из нижних покрытий содержится терапевтически активный ингредиент.

DE 3527852 A1 раскрывает фармацевтическую готовую форму со специфической плотностью ниже 1, при этом вещество, образующее гель в воде, перемешивают с фармацевтически активным ингредиентом и жиром/маслом, которое является твердым при комнатной температуре. При этом образующим гель веществом является производное целлюлозы, декстрана или крахмала.

EP 0338861 A2 относится к антацидным композициям с пролонгированным временем нахождения в желудке.

Антацидное средство, такое как гидротальцит или Amalgate, образующее твердую сердцевину, которая окружена твердой наружной фазой, заключающей в себе гидрофобное вещество, например, сложный эфир глицерина с пальмитиновой или стеариновой кислотой, гидроксилированный полиалкен и неионный эмульгатор.

EP 0717988 A1 относится к набухшему формованному изделию, которое представляет собой расширенную структуру, имеющую сетчатое поперечное сечение и объемную плотность менее чем 1, причем данная структура представляет собой преимущественно кислотоустойчивое полимерное соединение, и дополнительно заключающую в себе по меньшей мере вспомогательное вспенивающее вещество и лекарственное вещество. Вследствие своей сетчатой структуры в поперечном сечении, набухшее формованное изделие изобретения имеет множество микротонких внутренних пор, которые являются непрерывными или прерывистыми. Указанное кислотоустойчивое полимерное соединение выбирают, например, из ацетата, сукцината или фталата гидроксипропиметилцеллюлозы.

US 4451260 относится к многослойной структуре, содержащей фармацевтических активный ингредиент, при этом в многослойной структуре улавливается воздух, способствуя таким образом флотации.

US 4814179 относится к флотирующей терапевтической композиции длительного высвобождения. Непрессованные таблетки длительного высвобождения содержат гидроколлоидное желатинирующее средство, терапевтически приемлемое инертное масло, выбранное терапевтическое средство и воду.

Наличие фармацевтически инертных жировых материалов, имеющих удельную плотность меньше единицы, уменьшает гидрофильность и увеличивает плавучесть лекарственной формы.

Оптимальные флотирующие таблетки имеют различные противоречивые характеристики. С одной стороны, высокую пористость, чтобы плавать на содержимом желудка, с другой стороны, достаточную твердость для противостояния разрушению желудочной перистальтикой. Кроме того, высокая пористость, оказывающая положительное влияние на флотацию, в то же самое время обладает также недостатком, что когда поры подвергаются воздействию желудочного сока, вода может поступать в поры и заполнять их и даже распространяться глубже в поры, особенно когда поры являются взаимосвязанными. Как следствие, присущая плотность будет увеличиваться и таким образом уменьшаться флотирующая способность таблетки, провоцируя таким образом погружение таблетки на более поздней стадии и неся риск преждевременного удаления из желудка за счет известных механизмов, таких как перистальтические движения кишечника. В предшествующем уровне техники данной проблеме противодействуют посредством включения кислот в их готовые формы в присутствии карбонатов. Кислоты высвобождают CО₂ при вхождении в контакт с водой, и за счет данного механизма вскипания таблетки сохраняют флотацию. Однако недостаток состоит в том, что подобные таблетки значительно более быстро растворяются и таким образом противодействуют длительному времени нахождения в желудке.

Таким образом представленное изобретение предусматривает мгновенно флотирующую готовую форму с гастроретентивными свойствами, преодолевающую недостатки, которые имеются в настоящее время.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что частицы из бумажной промышленности могут служить в качестве нового фармацевтического эксципиента, демонстрирующего высокопористую сетчатую структуру с пластинчатой структурой поверхности, которая сжимает частицы сильно вместе. Благодаря своим уникальным свойствам, функционализированный карбонат кальция (FCC) является перспективным для получения FDDS. Он предлагает возможность составления их в гранулы, пеллеты, капсулы или прессования их в таблетки или минитаблетки с относительной плотностью, равной меньше чем единица, т.е. менее чем 1000 г/см³.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), содержащийся в системе доставки гастроретентивных лекарственных средств, может быть получен либо из минерального сырья, содержащего натуральный измельченный карбонат кальция, либо из синтетического карбоната кальция, иногда упоминаемого также как осажденный карбонат кальция, или из смеси натурального и синтетического карбонатов кальция. Представленное изобретение также включает способ получения гастроретентивных готовых форм и систем доставки.

Мгновенно флотирующие гастроретентивные системы доставки могут быть выбраны из таблетки, минитаблетки, гранулы или пеллеты. Дополнительной лекарственной формой являются капсулы. Мгновенно флотирующие системы, как уже обозначено их термином, флотируют на поверхности желудочного сока тотчас после приема пищи. Следовательно, не требуется никакой активации механизма флотации. Плотность мгновенно флотирующих растворимых гастроретентивных систем доставки ниже плотности желудочного сока, которая составляет приблизительно 1004 г/см³. За счет этого первоначальные свойства флотации, а также свойства флотации в процессе высвобождения лекарственного средства из гастроретентивной готовой формы в желудочном соке сохраняются до полного растворения гастроретентивной готовой формы. Данные свойства флотации достигаются за счет введения минерала, содержащего функционализированный карбонат кальция, в мгновенно флотирующую гастроретентивную готовую форму, содержащую по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор, рецептурные добавки и необязательно дополнительные добавки, такие как пленкообразующие вещества, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, шипучие ингредиенты или красители. Подходящие ингредиенты описаны в предшествующем уровне техники и содержатся в списке управления по контролю за продуктами и лекарствами пищевых добавок, которые признаны в общем безопасными (GRAS), но без ограничения.

Представленное изобретение дополнительно относится к способу или процессу изготовления подобных мгновенно флотирующих и гастроретентивных готовых форм, а также их лекарственных форм.

Минерал, содержащий функционализированный карбонат кальция, вместе по меньшей мере с одним активным ингредиентом или неактивным прекурсором вместе с гранулирующими средствами гранулируют сухим или влажным методом посредством известных способов. Гранулы можно дозировать непосредственно, например, при упаковывании в саше или в упаковки в виде бумажной трубочки, или необязательно прессовании в таблетки, минитаблетки (т.е. таблетки с диаметром меньше чем 3 мм) или пеллеты, имеющие плотность ниже плотности желудочного сока, например, плотность ниже 1000 г/см³. Дополнительная лекарственная форма также может быть в капсулах.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение относится к мгновенно флотирующей системе доставки гастроретентивных лекарственных средств и к способу их изготовления с использованием функционализированного карбоната кальция. Мгновенно флотирующая система доставки гастроретентивных лекарственных средств представленного изобретения содержит готовую форму для мгновенно флотирующей композиции.

Указанная мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма содержит по меньшей мере один минерал, содержащий функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция, и по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент и по меньшей мере одну рецептурную добавку, при этом указанный функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция является продуктом реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и с одной или более кислот, при этом диоксид углерода образуется in situ посредством кислотной обработки и/или подается из внешнего источника.

Подходящее количество минерала, содержащего функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, находится в диапазоне от 30 масс. % до 95 масс. % на основании общего количества композиции.

Также можно использовать более низкие количества, однако при изготовлении в виде готовых форм плавучесть может быть затронута таким образом, что способность флотации будет радикально уменьшена, если не потеряна полностью.

Источник натурального карбоната кальция для получения функционализированного карбоната кальция (FCC) выбирают из группы мрамора, кальцита, мела, известняка и доломита и/или их смесей.

В отдельном варианте осуществления синтетическим карбонатом кальция для получения функционализированного карбоната кальция является осажденный карбонат кальция (PCC), содержащий арагонитовую, ватеритовую или кальцитовую минералогические кристаллические формы, в частности призматический, ромбоэдрический или скаленоэдральный PCC или их смеси.

Далее будет дополнительно описан способ получения функционализированного натурального и/или синтетического карбоната кальция (FCC).

В предпочтительном варианте осуществления натуральный или синтетический карбонат кальция измельчают перед обработкой одной или более кислотами и диоксидом углерода. Стадию помола можно выполнять с помощью любого общепринятого размольного устройства, такого как размольная мельница, известная квалифицированному специалисту.

В предпочтительном способе натуральный или синтетический карбонат кальция, либо тонкоизмельченный, например, размолотый, либо нет, суспендируют в воде. Предпочтительно пульпа имеет содержание натурального или синтетического карбоната кальция в пределах диапазона от 1 масс. % до 80 масс. %, более предпочтительно от 3 масс. % до 60 масс. %, и еще более предпочтительно от 5 масс. % до 40 масс. %, на основании массы пульпы.

На следующей стадии в водную суспензию, заключающую в себе натуральный или синтетический карбонат кальция, добавляют кислоту. Предпочтительно, при 25°C кислота имеет pK_a равный 2,5 или меньше, если при 25°C pK_a составляет 0 или менее, кислоту предпочтительно выбирают из серной кислоты, хлористо-водородной кислоты или их смесей. Если pK_a при 25°C составляет от 0 до 2,5, кислоту или ее соль металла предпочтительно выбирают из H₂S0₃, HSО₄^-M⁺, H₃PО₄, H₂PО₄^-M⁺ или их смесей, при этом M⁺ может быть Na⁺ и/или K⁺.

В еще одном варианте осуществления, кислотой предпочтительно является фосфорная кислота в комбинации с уксусной, муравьиной или лимонной кислотой или их кислыми солями.

Более предпочтительно, кислотой является только фосфорная кислота.

Одна или более кислот могут быть добавлены в суспензию в виде концентрированного раствора или более разбавленного раствора. Предпочтительно, молярное отношение иона H₃0⁺ к натуральному или синтетическому карбонату кальция составляет от 0,1 до 2.

В качестве альтернативы также возможно добавлять кислоту в воду перед суспендированием натурального или синтетического карбоната кальция.

На следующей стадии натуральный или синтетический карбонат кальция обрабатывают диоксидом углерода. Если для кислотной обработки натурального или синтетического карбоната кальция используют сильную кислоту, такую как серная кислота или хлористо-водородная кислота, или среднесильную кислоту, автоматически образуется диоксид углерода. В качестве альтернативы или дополнительно, диоксид углерода может подаваться из внешнего источника.

Кислотная обработка и обработка диоксидом углерода может выполняться одновременно, как в случае, когда используют сильную кислоту. Также возможно сперва выполнять кислотную обработку, например, среднесильной кислотой, имеющей pK_a в диапазоне от 0 до 2,5, с последующей обработкой диоксидом углерода, подаваемым из внешнего источника.

Предпочтительно, концентрация газообразного диоксида углерода в суспензии, в показателях объема, такова что отношение (объем суспензии):(объем газообразного CО₂) составляет от 1:0,05 к 1:20, еще более предпочтительно 1:0,05 к 1:5.

В предпочтительном варианте осуществления стадия кислотной обработки и/или стадия обработки диоксидом углерода повторяется по меньшей мере один раз, более предпочтительно несколько раз.

После кислотной обработки и обработки диоксидом углерода pH водной суспензии, измеренный при 20°C, естественно достигает значения более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5, с получением за счет этого функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в виде водной суспензии, имеющей pH более чем 6,0, предпочтительно более чем 6,5, более предпочтительно более чем 7,0, еще более предпочтительно более чем 7,5. Если водной суспензии предоставить возможность достижения равновесия, pH составляет более чем 7. pH можно довести до более чем 6,0 без добавления основания, когда встряхивание водной суспензии продолжается в течение достаточного периода времени, предпочтительно от 1 часа до 10 часов, более предпочтительно от 1 до 5 часов.

В качестве альтернативы, перед достижением равновесия, которое происходит при pH больше чем 7, pH водной суспензии может быть повышен до значения больше чем 6 за счет добавления основания вслед за обработкой диоксидом углерода. Может быть использовано любое общепринятое основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального карбоната кальция раскрыты в WO 00/39222 и US 2004/0020410 Al, при этом функционализированный натуральный карбонат кальция описан в качестве наполнителя для изготовления бумаги, при этом содержание данных ссылок включено в представленную заявку.

Еще один иной способ получения функционализированного натурального карбоната кальция, подходящего для представленного изобретения, раскрыт в EP 2264108 того же самого заявителя, при этом содержание данной ссылки включено в представленную заявку. В основном, способ получения функционализированного карбоната кальция в водной среде включает следующую стадию:

a) предоставление по меньшей мере одного измельченного натурального карбоната кальция (GNCC);

b) предоставление по меньшей мере одной водорастворимой кислоты;

c) предоставление газообразного CО₂;

d) введение в контакт указанного GNCC стадии a) с указанной кислотой стадии b) и с указанным CО₂ стадии c);

отличающийся тем, что:

(i) указанная кислота (кислоты) стадии b) каждая из которых имеет pKa больше чем 2,5 и меньше или равно 7, при измерении при 20°C, связаны с ионизацией их первого доступного водорода, и соответствующего аниона, образованного при потере данного первого доступного водорода, допуская образование водорастворимых солей кальция;

(ii) вслед за введением в контакт указанной кислоты (кислот) с указанным GNCC, дополнительно предоставляется по меньшей мере одна водорастворимая соль, которая в случае содержащей водород соли имеет pKa больше чем 7, при измерении при 20°C, связана с ионизацией первого доступного водорода, и анион соли которой способен к образованию водонерастворимых солей кальция.

Измельченный натуральный карбонат кальция выбирают из группы, состоящей из мрамора, мела, кальцита, известняка и их смесей. Подходящие размеры частиц GNCC легко могут быть найдены в приведенных ссылках, также как водорастворимые кислоты, например, частицы с взвешенным средним диаметром от 0,01 до 10 мкм, а кислоты выбирают из уксусных кислот, муравьиной кислоты, пропановой кислоты и их смесей.

Следующие примеры являются иллюстрациями получения FCC из иного исходного материала.

Исходный материал: Известняк

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированного известняка (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MGP)), имеющего d₅₀ равный 3 мкм, при этом 33% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток, в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 30% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 36 м²/г, и d₅₀ равный 9,3 мкм (Malvern) и d₉₈ равный 23,5 (Malvern).

Исходный материал: Мрамор

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированный мрамор (измельченный во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MPG)), имеющий d₅₀ равный 3,5 мкм, при этом 33% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток, в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 30% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 46 м²/г, и d₅₀ равный 9,5 мкм (Malvern) и d₉₈ равный 18,9 (Malvern).

Исходный материал: Мрамор

Суспензию карбоната кальция получают за счет добавления воды и недиспергированного мрамора (измельченного во влажных условиях в воде, необязательно при наличии диспергирования для пищевых целей или диспергирующего средства, добавляемого к размалываемому материалу, такого как монопропиленгликоль (MPG)), имеющего d₅₀ равный 2 мкм, при этом 48% частиц имеют диаметр меньше чем 2 мкм - в 20-л реакторе из нержавеющей стали, так что получаемая водная суспензия имеет содержание твердых веществ, соответствующее 16 масс. % на сухую массу относительно общей массы суспензии. После этого температуру данной суспензии доводят и поддерживают при 70°C. При встряхивании приблизительно при 1000 об/мин, так что устанавливается существенный ламинарный поток в суспензию карбоната кальция через отдельную воронку в течение периода, составляющего 10 минут, добавляют фосфорную кислоту в виде 30% раствора в количестве, соответствующем 50% по массе на массу сухого карбоната кальция. Вслед за этим добавлением, суспензию встряхивают в течение дальнейших 5 минут.

Полученной в результате суспензии обеспечивали возможность осаждения в течение ночи, и FCC имел специфическую площадь поверхности равную 71 м²/г, и d₅₀ равный 10,6 мкм (Malvern) и d₉₈ равный 21,8 (Malvern).

Аналогичным образом, получают функционализированный осажденный карбонат кальция. Как можно узнать более подробно из EP 2070991 B1 того же самого заявителя, в котором функционализированный осажденный карбонат кальция получают посредством введения в контакт осажденного карбоната кальция с ионами H₃O⁺ и с анионами, растворенными в водной среде и способными образовывать водонерастворимые соли кальция в водной среде с образованием пульпы функционализированного осажденного карбоната кальция, при этом указанный функционализированный осажденный карбонат кальция содержит нерастворимую, по меньшей мере частично кристаллическую соль кальция указанного аниона, образованную на поверхности по меньшей мере части осажденного карбоната кальция.

Указанные солюбилизированные ионы кальция соответствуют избытку солюбилизированных ионов кальция относительно солюбилизированных ионов кальция, образующихся естественным образом при растворении осажденного карбоната ион кальцияами H₃О⁺, при этом указанные ионы H₃О⁺ представлены исключительно в виде противоиона к аниону, т.е. Посредством добавления аниона в виде кислоты или некальциевой кислой соли, и в отсутствие какого-либо дополнительного иона кальция или источник образования ионов кальция.

Указанный избыток солюбилизированных ионов кальция предпочтительно обеспечивается за счет добавления растворимой нейтральной или кислой соли кальция, или за счет добавления кислоты или нейтральной или кислой некальциевой соли, которая образует растворимую нейтральную или кислую соль кальция in situ.

Указанные ионы H₃О⁺ могут обеспечиваться за счет добавления кислоты или кислой соли указанного аниона, или за счет добавления кислоты или кислой соли, которая одновременно служит для обеспечения всего или части указанного избытка солюбилизированных ионов кальция.

В предпочтительном варианте осуществления получения функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция натуральный или синтетический карбонат кальция реагирует с кислотой и/или диоксидом углерода в присутствии по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из сульфатов алюминия, силиката, двуокиси кремния, гидроксида алюминия, щелочноземельного алюмината, такого как алюминат натрия или калия, оксида магния или их смесей. Предпочтительно, по меньшей мере один силикат выбирают из силиката алюминия, силиката кальция или силиката щелочноземельного металла. Данные компоненты можно добавлять в водную суспензию, содержащую натуральный или синтетический карбонат кальция перед добавлением кислоты и/или диоксида углерода.

В качестве альтернативы, компонент (компоненты) силикат и/или двуокись кремния и/или алюминия гидроксид и/или щелочноземельный алюминат и/или оксид магния можно добавлять в водную суспензию натурального или синтетического карбоната кальция, когда реакция натурального или синтетического карбоната кальция с кислотой и диоксидом углерода уже началась. Дополнительные подробности о получении функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в присутствии по меньшей мере одного компонента (компонентов) силиката и/или двуокиси кремния и/или гидроксида алюминия и/или щелочноземельного алюмината раскрыты в WO 2004/083316, при этом содержание данной ссылки включено в представленную заявку.

Функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция может содержаться в суспензии, необязательно дополнительно стабилизированной с помощью диспергатора. Могут быть использованы общепринятые диспергаторы, известные квалифицированному специалисту. Предпочтительным диспергатором является полиакриловая кислота или частично или полностью нейтрализованная полиакриловая кислота.

В качестве альтернативы, водная суспензия, описанная выше, может быть высушена, с получением за счет этого твердого (т.е. сухого или заключающего в себе настолько мало воды, чтобы не находиться в жидкой форме) функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция в виде гранул или порошка.

В предпочтительном варианте осуществления функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет БЭТ специфическую площадь поверхности, составляющую от 5 м²/г до 200 м²/г, предпочтительно от 20 м²/г до 150 м²/г, более предпочтительно от 40 м²/г до 100 м²/г, измеряемую с использованием азота и БЭТ-метода согласно ISO 9277:2010.

Кроме того, предпочтительно, чтобы функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имел средневзвешенный диаметр зерна, составляющий от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно от 0,5 до 25 мкм, более предпочтительно от 0,8 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 1 до 15 мкм, измеренный с использованием Malvern Mastersizer X с удлиненной станиной.

В предпочтительном варианте осуществления, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция (FCC) имеет БЭТ специфическую площадь поверхности в пределах диапазона от 5 м²/г до 200 м²/г и средневзвешенный диаметр зерна в пределах диапазона от 0,1 мкм до 50 мкм. Более предпочтительно, специфическая площадь поверхности находится в пределах диапазона от 20 м²/г до 150 м²/г, а средневзвешенный диаметр зерна находится в пределах диапазона от 0,5 мкм до 25 мкм. Еще более предпочтительно, специфическая площадь поверхности находится в пределах диапазона от 40 м²/г до 100 м²/г, а средневзвешенный диаметр зерна находится в пределах диапазона от 1 мкм до 15 мкм.

С помощью описанного выше способа натуральный или синтетический карбонат кальция модифицируют с повышением с одной стороны пористости FCC, а с другой стороны, с увеличением площади поверхности. FCC поглощает воду с более быстрой скоростью по сравнению с общепринятым карбонатом кальция и способен поглощать в десять раз больше текучей среды, чем общепринятый карбонат кальция. Сделана ссылка на C.J.Ridgway с соавт. "Modified calcium carbonat coatings with rapid absorption and extensive liquid uptake capacity", Colloids и Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Vol. 236, no. 1-3, pp. 91-102, Apr.2004.

В связи с этим есть основания полагать, что благодаря внутри- и межпоровой структуре функционализированного карбоната кальция в порах улавливается воздух, что способствует флотации частиц.

Предпочтительно, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция имеет пористость внутри частиц в пределах диапазона от 20 об. % до 99 об. %, предпочтительно от 30 об. % до 70 об. %, более предпочтительно от 40 об. % до 60 об. %, рассчитанных по измерению ртутной порометрии. Из бимодальной производной кривой распределения размера пор самая нижняя точка между пиками показывает диаметр, где могут быть разделены объемы пор внутри и между частицами. Объемом пор с диаметрами больше чем данный диаметр является объем пор, связанный с порами между частицами. Общий объем пор минус данный объем пор между частицами дает объем пор внутри частиц, из которого может быть рассчитана пористость внутри частиц, предпочтительно в виде доли объема твердого материала, как описано в Transport in Porous Media (2006) 63: 239-259.

Таким образом, пористость внутри частиц, определяемая как объем пор на единицу объема частиц, находится в пределах диапазона от 20 об. % до 99 об. %, предпочтительно от 30 об. % до 80 об. %, более предпочтительно от 40 об. % до 70 об. %, наиболее предпочтительно от 50 об. % до 65 об. %.

Вследствие высокой пористости функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция, в порах с одной стороны имеется значительное количество воздуха, который вытесняется при контакте с желудочным соком, и вода, а также желудочный сок поступают в поры и могут начать неуправляемое разложение функционализированного натурального или синтетического карбоната кальция, высвобождая за счет этого СО₂. Для того, чтобы предотвратить неуправляемое растворение и поступление в поры воды и/или желудочного сока, функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция перемешивают по меньшей мере с одной рецептурной добавкой. Указанной рецептурной добавкой является по меньшей мере одно пленкообразующее соединение и/или композиция. Указанное соединение и/или композиция может быть выбрана из гидрофильных пленкообразующих эксципиентов или из липофильных пленкообразующих эксципиентов и их комбинаций, и присутствует в количестве от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 60 масс. %, предпочтительно от приблизительно 3 масс. % до приблизительно 60 масс. %, более предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 60 масс. % на основании общей массы готовой формы.

Гидрофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются гидрофильные готовые формы, содержат, но без ограничения, водорастворимые полиэтиленгликоли, полиэтиленоксиды, полипропиленгликоли, полипропиленоксиды или их комбинации, при этом указанные полимеры обладают средневзвешенной молекулярной массой от 2000 Да до 20000000 Да, хитозан, полимеры акриловой кислоты, поливинилпирролидон и его модификации (нерастворимые поперечносшитые поливинилпирролидоны, гомополимеры N-винил-2-пирролидона), модифицированные целлюлозные камеди, гликоляты крахмала, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сложные эфиры алкил-, гидроксиалкил-, карбоксиалкил-целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, соли карбоксиметилцеллюлозы, альгинаты, ионообменные смолы, камеди, хитин, глины, геллановую камедь, перекрестно сшитые сополимеры полакриллина, агар, желатин, декстрины, шеллак и их комбинации.

Липофильные пленкообразующие эксципиенты, результатом которых являются липофильные готовые формы, содержат, но без ограничения, гидрогенизированные растительные, касторовые масла, минеральные масла, воски, жирные кислоты и соли жирных кислот с длиной углеродной цепи от C₆ до C₂₀, разветвленной, неразветвленной, ненасыщенной, частично насыщенной и их комбинациями, стеарат магния и/или кальция, парафин, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, глицерил моностеарат, ланолин, ланолиновые спирты, полиэтиленгликолевые эфиры n-алканолов, производные полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полиэтиленстеараты, сложные эфиры сорбита, стеариловый спирт, глицерин дибегенат, натрия стеарилфумарат, глицерин дистеарат и их комбинаций.

Мгновенно флотирующая гастроретентивная готовая форма представленного изобретения может необязательно дополнительно содержать по меньшей мере одну водорастворимую кислоту. Указанную водорастворимую кислоту предпочтительно выбирают из кислот в твердой форме, таких как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота или яблочная кислота и их комбинаций. Подобная кислота или их комбинации присутствуют в количествах, составляющих до 10 масс. %, предпочтительно до 8 масс. %, еще более предпочтительно до 5 масс. %, на основании общей массы готовой формы.

Готовую форму, полученную таким образом, подвергают процессу прессования, при этом функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент или неактивный прекурсор, вспомогательные вещества и необязательную водорастворимую кислоту превращают в гранулы. Способ гранулирования может быть выбран из способа гранулирования из расплава, сухого или влажного, а также вальцевания, экструзии с последующей сферонизацией или экструзии из горячего расплава. Вследствие чувствительности кислоты к воде, влажное гранулирование предпочтительно проводят с использованием жидкости для гранулирования не на основе воды. Подобной жидкостью для гранулирования не на основе воды является, например, этанол 96%.

Гранулы, полученные посредством любого из описанных прежде способов гранулирования, представляют собой мгновенно флотирующие гастроретентивные гранулы. Подобные гранулы можно дозировать непосредственно при упаковывании в саше или упаковки в виде бумажной трубочки. Гранулы также можно прессовать в таблетки или минитаблетки, или пеллеты. Дополнительной лекарственной формой является форма капсул.

Не связывая себя какой-либо теорией, авторы изобретения полагают, что в гранулах, содержащих функционализированный натуральный или синтетический карбонат кальция, перемешанный с пленкообразующим средством и необязательно с указанной твердой водорастворимой кислотой, поры покрыты или по меньшей мере частично покрыты, закрыты или частично закрыты, улавливая за счет этого воздух внутрь поры, усиливая за счет этого способность гранул к флотации.

Необязательное добавление водорастворимой кислоты предназначено для предоставления дон