Пероральные пленкообразующие основа и препарат

Пероральные пленкообразующие основа и препарат

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к пероральной пленкообразующей основе, которая легко растворяется во рту, и препарату, включающему пероральную пленкообразующую основу и лекарственное средство, содержащееся в основе. Более конкретно настоящее изобретение относится к пероральной пленкообразующей основе и препарату, которые содержат тонкодисперсные частицы пенообразующих ингредиентов, которые являются вспениваемыми в присутствии воды, и тонкодисперсные частицы моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, которые диспергируются в пероральной пленкообразующей основе. Пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат быстро растворяются или вспениваются во рту таким образом, что лекарственное средство хорошо всасывается через желудочно-кишечный тракт или слизистую оболочку ротовой полости.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время перорально вводимые лекарственные средства являются доступными на рынке в виде твердых препаратов, таких как таблетки без оболочки, таблетки с оболочкой, капсулы, порошки и гранулы; жидких препаратов, таких как жидкости и эмульсии, и т.п. Кроме того, перорально разрушающиеся таблетки и быстро растворяющиеся пероральные пленкообразующие препараты уже поступили на рынок в виде препаратов, которые разрушаются во рту и всасываются желудочно-кишечным трактом.

Перорально вводимые препараты, имеющие форму пленки, ленты или листа, которые будут разрушаться или растворяться под действием слюны без разжевывания, уже являются доступными как этические фармацевтические средства или лекарственные средства, отпускаемые без рецепта (ОТС лекарства) в зарубежных странах и в Японии.

Например, раскрыты следующие технологии, относящиеся к таким пленкообразующим препаратам. Основа для препарата, которую получают растворением, в растворителе, гидроксипропилцеллюлозы или смеси гидроксипропилцеллюлозы с поливинилпирролидоном, и танниновое вещество, и затем удаление растворителя (см. Патентная литература 1). Пленкообразующая лепешка, которую получают ламинированием покрывающего слоя (а), содержащего водорастворимый, негигроскопичный полисахарид и размягчитель, слой лекарственного средства (b), содержащий лекарственное средство, пищевой водорастворимый полимер, и слой лекарственного средства (с), содержащий лекарственное средство, пищевой водорастворимый полимер и таниновое вещество в порядке (а), (b), (с), (b) и (а) (см. Патентная литература 2). Быстрорастворимый пленкообразующий препарат, который содержит лекарственное средство и пищевое полимерное вещество, имеет предел прочности при разрыве, равный от 200 до 3000 г/Ø 7 мм и прочность при растяжении, равную от 200 до 3000 г/15 мм, и плавится в пределах 60 секунд во рту (см. Патентная литература 3). Пероральный пленкообразующий препарат, который содержит одно из прежелатинизированного крахмала и пуллулана; фермент-модифицированный крахмал; и пластификатор (см. Патентная литература 4). Растворимый пленкообразующий препарат, который содержит активный ингредиент, имеющий растворимость в воде, приблизительно меньшую чем 1 г/4 мл при комнатной температуре, и имеет содержание влаги приблизительно меньше чем 15 масс.% (см. Патентная литература 5). Пленкообразующий препарат, который содержит лекарственное средство, пищевое водорастворимое пленкообразующее средство и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу со степенью молярного замещения, равной от 0,05 до 1,0 (см. Патентная литература 6). Технология получения быстрорастворимого препарата, который быстро разрушается или растворяется во рту или т.п., посредством растворения или диспергирования лекарственного средства, сахаридов и поливинилпирролидона в органическом растворителе, и затем удаление органического растворителя (см. Патентная литература 7).

Однако пленкообразующие основы и препараты, раскрытые до настоящего времени, получают посредством диспергирования или растворения лекарственного средства в водорастворимом полимере. Например, Патентная литература 3 и 4 излагают добавление сахаров или сахароспиртов в основы и препараты. Сахара или сахароспирты для применения предварительно растворяют в растворителе или перекристаллизовывают. По этой причине эти традиционные пероральные пленкообразующие основы и препараты придают ощущение липкости, характерное для водорастворимого полимера при внесении в рот и также при манипуляциях с помощью пальцев.

Для решения указанных выше проблем в Патентной литературе 8 и 9 раскрыты пленкообразующие препараты, включающие тонкодисперсные частицы сахаров и сахароспиртов, поддерживаемые в исходных формах частиц на пленке. Кроме того, Патентная литература 10, 11 и т.п., например, раскрывает другие технологии для получения быстро растворяющихся препаратов с использованием пенообразующих ингредиентов, которые вспениваются при контакте с водой для достижения лучшей характеристики при приеме. Однако препараты имеют двухслойную структуру (см. Патентная литература 10) или содержат, в качестве пенообразующего ингредиента, пенообразующее средство, которое может вспениваться в присутствии протонных растворителей, таких как этанол (см. Патентная литература 11), и, таким образом, создают проблемы с точки зрения производительности и пригодности.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

Патентная литература 1: JP 7-187993 A

Патентная литература 2: JP 2001-288074 A

Патентная литература 3: JP 2004-43450 A

Патентная литература 4: JP 2005-21124 A

Патентная литература 5: JP 2007-528876 Т

Патентная литература 6: JP 2008-169138 А

Патентная литература 7: JP 11-116465 A

Патентная литература 8: JP 2010-158173 A

Патентная литература 9: РСТ/JP2009/051511

Патентная литература 10: JP 4597662 В

Патентная литература 11: JP 2010-209104 A

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

С учетом указанного выше фактического состояния, настоящее изобретение нацелено на предоставление пероральных пленкообразующих основ и пероральных пленкообразующих препаратов, которые обладают профилем быстрой растворимости во рту и достаточной прочностью пленки, и предоставление лучшего свойства восприятия посредством вспенивания во рту.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, чтобы решить указанные выше проблемы, и обнаружили, что препарат, если он получен с использованием следующей пленкообразующей основы, имеет профиль быстрой растворимости во рту, лучшее свойство восприятия, достигаемое посредством вспенивания, и достаточную прочность пленки, и предоставляет улучшенное ощущение при применении во рту и улучшенную текстуру при манипуляциях с помощью пальцев. Пленкообразующую основу образуют из дисперсии, которую получают посредством диспергирования в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, и пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства, которые являются нерастворимыми в органическом растворителе и которые являются вспениваемыми в присутствии воды, для предоставления дисперсии, в которой пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство диспергируются в формах исходных частиц. Соответственно, авторы настоящего изобретения завершили создание настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[18].

[1] Пероральная пленкообразующая основа, включающая

пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше,

пенообразующее средство, и

вспомогательное пенообразующее средство,

где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и

каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства являются нерастворимыми в органическом растворителе, имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм, и включены в виде частиц.

[2] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], где каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства имеют средний размер частиц, равный от 0,1 мкм до 30 мкм.

[3] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1] или [2], где пищевой полимер представляет собой поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу.

[4] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3],

где поливинилпирролидон имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 2500 до 3000000.

[5] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3],

где гидроксипропилцеллюлоза имеет среднемассовую молекулярную массу, равную от 10000 до 1200000.

[6] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [3] или [5], где гидроксипропилцеллюлоза имеет степень замещения для гидроксипропокси, равную от 50 до 100%.

[7] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5] или [6],

где пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната магния, гидрокарбоната аммония, карбоната аммония, карбоната калия и карбоната кальция.

[8] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6] или [7],

где вспомогательное пенообразующее средство представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия.

[9] Пероральная пленкообразующая основа в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] или [8], дополнительно включающая частицы, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, каждый из которых имеет средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм.

[10] Пероральный пленкообразующий препарат, включающий пероральную пленкообразующую основу в соответствии с [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] или [9] и лекарственное средство в основе.

[11] Способ получения пероральной пленкообразующей основы, включающий

растворение или диспергирование, в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства для получения дисперсии, и

образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,

где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и

каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.

[12] Способ получения перорального пленкообразующего препарата, включающий

растворение или диспергирование, в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, лекарственного средства, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства для получения дисперсии, и

образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,

где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и

каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.

[13] Способ получения пероральной пленкообразующей основы, включающий

растворение в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, для получения раствора, и

смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части органического растворителя для получения дисперсии, и

образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,

где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и

каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.

[14] Способ получения перорального пленкообразующего препарата, включающий

растворение в части органического растворителя, имеющего параметр растворимости, равный от 9,7 или выше, пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, для получения раствора, и

смешивание раствора со смесью, полученной посредством диспергирования лекарственного средства, пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства в оставшейся части органического растворителя для получения дисперсии, и

образование тонкого слоя дисперсии и затем сушку тонкого слоя,

где пенообразующее средство является вспениваемым в присутствии воды, и

каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства является нерастворимым в органическом растворителе и имеет средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм.

[15] Способ получения пероральной пленкообразующей основы в соответствии с [11] или [13],

где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой апротонный органический растворитель.

[16] Способ получения пероральной пленкообразующей основы в соответствии с [11], [13] или [15],

где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой ацетон и/или этанол.

[17] Способ получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с [12] или [14],

где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой апротонный органический растворитель.

[18] Способ получения перорального пленкообразующего препарата в соответствии с [12], [14] или [17],

где органический растворитель, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, представляет собой ацетон и/или этанол.

Пероральная пленкообразующая основа настоящего изобретения содержит пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство.

Кроме того, пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения включает пероральную пленкообразующую основу настоящего изобретения и лекарственное средство в основе.

Компоненты, обычно применяемые в пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате настоящего изобретения, будут в совокупности описаны ниже.

Фиг.1 представляет собой схематический вид в разрезе, иллюстрирующий вариант осуществления пероральной пленкообразующей основы настоящего изобретения. Как показано на Фиг.1, частицы (1а) пенообразующего средства и частицы (1b) вспомогательного пенообразующего средства считаются равномерно диспергированными в пленке (1с), содержащей пищевой полимер.

Кроме того, в случае перорального пленкообразующего препарата настоящего изобретения частицы (1а) пенообразующего средства и частицы (1b) вспомогательного пенообразующего средства считаются равномерно диспергированными в пленке (1с), содержащей пищевой полимер и лекарственное средство (не показано).

В настоящем изобретении пищевой полимер, растворимый как воде, так и в органическом растворителе, имеющий параметр растворимости, равный 9,7 или выше, не является ограниченным конкретно, и может представлять собой любой пищевой полимер, который обладает способностью к образованию пленки, является съедобным, не способным к растворению пенообразующих средств и вспомогательных пенообразующих средств, описанных ниже, и растворимым в органическом растворителе. Термин "пищевой" здесь относится к фармацевтически приемлемому состоянию, имеющего способность к пероральному введению.

Более конкретно, предпочтительные примеры пищевого полимера включают поливинилпирролидон (далее здесь ПВП) и гидроксипропилцеллюлозу (далее здесь, ГПЦ), поскольку они проявляют достаточную растворимость в воде и в органическом растворителе, имея параметр растворимости, равный 9,7 или выше, быстро растворяются во рту и позволяют применять указанный выше органический растворитель в производстве. ГПЦ является более предпочтительной, поскольку она обладает меньшей гигроскопичностью по отношению к относительной влажности, чем ПВП, и считается предпочтительной с практической точки зрения.

Предпочтительно, среднемассовая молекулярная масса вышеуказанного ПВП, используемого в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 2500 до 3000000 и более предпочтительно от 2500 до 1200000. Если среднемассовая молекулярная масса составляет меньше, чем 2500, устойчивость и гигроскопичность получаемых пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Напротив, если молекулярная масса превышает 3000000, растворимость в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой.

Предпочтительно, среднемассовая молекулярная масса ГПЦ, используемой в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 10000 до 1200000 и более предпочтительно от 10000 до 370000. Если среднемассовая молекулярная масса составляет меньше, чем 10000, устойчивость и гигроскопичность получаемых пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Напротив, если молекулярная масса превышает 1200000, растворимость в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой.

Между тем, среднемассовая молекулярная масса ПВП и ГПЦ может быть измерена посредством анализа методом гельпроникающей хроматографии.

Предпочтительно, степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ, используемой в качестве пищевого полимера настоящего изобретения, составляет от 50 до 100%. Здесь, степень замещения для гидроксипропокси представляет собой значение, определенное в соответствии с количественным методом, описанным в разделе, озаглавленном "Гидроксипропилцеллюлоза" в официальных статьях на лекарственное средство Пятнадцатого издания Фармакопеи Японии. Более предпочтительно, степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ составляет по меньшей мере 53,4%. Если степень замещения для гидроксипропокси составляет меньше чем 53,4%, растворимость ГПЦ в воде и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может быть плохой. Максимальная степень замещения для гидроксипропокси в ГПЦ, применяемой в настоящем изобретении, предпочтительно составляет приблизительно 77,5%, как определено в официальных статьях на лекарственное средство Пятнадцатого издания Фармакопеи Японии.

Каждый из этих пищевых полимеров может применяться по отдельности, или два или более из пищевых полимеров могут применяться в комбинации. Доступные для приобретения пищевые полимеры, которые предоставляются в качестве фармацевтических пищевых полимеров, могут применяться в качестве пищевого полимера, для удобства. Относительное содержание одного или более пищевых полимеров в общем количестве пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата в соответствии с настоящим изобретением подходящим образом составляет от 10 масс.% до 80 масс.% и предпочтительно от 20 масс.% до 70 масс.%. Если относительное содержание пищевого полимера составляет меньше, чем 10%, пленка может быть хрупкой и проявлять недостаточную прочность; напротив, если относительное содержание превышает 80 масс.%, полимер имеет тенденцию вызывать ощущение липкости во рту.

Пищевой полимер, растворимый как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, может комбинироваться с соответствующим количеством пищевого полимера, растворимого только в воде, или пищевого полимера, нерастворимого как в воде, так и в органическом растворителе. Примеры таких пищевых полимеров включают полимеры, полученные из природных веществ, таких как камедь акации, гуммиарабик, альгинат натрия, казеин, ксантановая камедь, гуаровая камедь, тамариндовая камедь, камедь тары, геллановая камедь, камедь семян подорожника, декстран, декстрин, трагакантовая камедь, крахмал, пуллулан и пектин; полусинтетические полимеры, такие как кристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; и синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт и карбоксивиниловый полимер. Эти полимеры могут быть полимерами, доступными для приобретения, предоставленными в виде фармацевтических продуктов.

В настоящем изобретении пенообразующее средство содержится вместе с пищевым полимером.

Пенообразующее средство для применения представляет собой средство, которое является нерастворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и является вспениваемым в присутствии воды. Пенообразующее средство с указанным выше свойством может содержаться в состояниях частиц. Причина этого описана ниже.

Пенообразующее средство представляет собой предпочтительно средство, которое генерирует газообразный диоксид углерода или газообразный аммиак в присутствии воды, и его примеры включают гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат магния, гидрокарбонат аммония, карбонат аммония, гидрокарбонат калия, карбонат калия, карбонат кальция и хлорид аммония. Любое из этих средств может применяться по отдельности, или два или более из этих средств могут применяться в комбинации.

Поскольку гидрокарбонат аммония и карбонат аммония имеют легкий запах аммиака, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат магния, карбонат калия и карбонат кальция являются предпочтительными с практической точки зрения.

Кроме того, в настоящем изобретении вспомогательное пенообразующее средство содержится вместе с пенообразующим средством.

Вспомогательное пенообразующее средство представляет собой средство, которое является нерастворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и обеспечивает генерацию пенообразующим средством газообразного диоксида углерода или газообразного аммиака. Вспомогательное пенообразующее средство с указанным выше свойством может содержаться в состояниях частиц. Причина этого описана ниже.

Примеры вспомогательного пенообразующего средства включают L-аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-битартрат калия, галактуроновую кислоту, глюкуроновую кислоту, дигидропирофосфат кальция, фумарат мононатрия, сульфат алюминия-калия, DL-малат натрия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат дикалия, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат динатрия. Любое из этих средств может применяться по отдельности, или два или более из этих средств могут применяться в комбинации.

С учетом также вкуса при приеме, вспомогательное пенообразующее средство наиболее предпочтительно представляет собой L-аспарагиновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-битартрат калия, галактуроновую кислоту, глюкуроновую кислоту, дигидропирофосфат кальция, фумарат мононатрия, сульфат алюминия-калия, DL-малат натрия, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат динатрия.

Кроме того, в настоящем изобретении в качестве вспомогательного пенообразующего средства может применяться глюконо-δ-лактон, поскольку, несмотря на то, что он является растворимым в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, его вспомогательная пенообразующая функция является вторичной, и, таким образом, неожиданное вспенивание пенообразующего средства во время получения может быть предотвращено. Глюконо-δ-лактон подходящим образом применяют в качестве вспомогательного пенообразующего средства с точки зрения вкуса при приеме.

В настоящем изобретении пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство содержатся в состоянии частиц и имеют средний размер частиц от 0,1 до 60 мкм. Если пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство имеют средний размер частиц, меньший чем 0,1 мкм, частицы могут агрегировать, что приводит к частичной неоднородности в эластичности пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата. Если частицы, имеющие средний размер частиц, больший чем 60 мкм, содержатся в пленкообразующих основе или препарате с практической толщиной, эластичность основы или препарата могут быть различными в некоторых местах, что приводит к ухудшенной прочности пленки. Кроме того, пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 30 мкм.

В настоящем изобретении могут содержаться частицы следующих моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, которые являются нерастворимыми в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, а также пищевого полимера, растворимого как в воде, так и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, и пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства, нерастворимых в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше.

Примеры моносахаридов включают: альдотетрозы, такие как эритроза и треоза; альдопентозы, такие как рибоза, ликсоза, ксилоза и арабиноза; альдогексозы, такие как аллоза, талоза, гулоза, глюкоза, альтроза, манноза, галактоза и идоза; кетотетрозы, такие как эритрулоза; кетопентозы, такие как ксилулоза и рибулоза; и кетогексозы, такие как псикоза, фруктоза, сорбоза и тагатоза. Примеры дисахаридов включают: α-диглюкозиды, такие как трегалоза, койибиоза, нигероза, мальтоза и изомальтоза; β-диглюкозиды, такие как изотрегалоза, софороза, ламинарибоза, целлобиоза и гентиобиоза; α,β-диглюкозиды, такие как неотрегалоза; лактоза; сахароза; и изомальтулоза (палатиноза). Примером трисахаридов является раффиноза. Примеры три- - гексасахаридных олигосахаридов включают циклические олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, изомальтоолигосахариды, хитиновые олигосахариды, хитозановые олигосахариды, олигоглюкозамин и циклодекстрины.

Примеры моносахаридных спиртов включают: тетритолы, такие как эритритол, D-треитол и L-треитол; пентитолы, такие как D-арабинитол и ксилитол; гекситолы, такие как D-идитол, галактитол (дульцитол), D-глюцитол (сорбит) и маннитол; и циклитолы, такие как инозитол. Примеры дисахаридных спиртов включают мальтитол, лактитол и восстановленную палатинозу (изомальт). Примеры олигосахаридных спиртов включают пентаэритрит и восстановленный мальтозный сироп.

Моно- - трисахариды и их сахароспирты предпочтительно применяют с позиции простоты растворения во рту пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата в соответствии с настоящим изобретением. Более конкретно, лактоза, эритрит, ксилит, маннитол и восстановленная палатиноза (изомальт), которые имеют низкую гигроскопичность, являются более предпочтительными. В настоящем изобретении могут использоваться одно или два или более соединений, выбранных из вышеуказанных моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов.

В настоящем изобретении вышеуказанные моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 60 мкм. Если моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты имеют средний размер частиц, меньший, чем 0,1 мкм, частицы могут агрегировать, что приводит к частичной неравномерности в эластичности пероральной пленкообразующей основы или перорального пленкообразующего препарата. Если частицы, имеющие средний размер частиц, превышающий 60 мкм, содержатся в пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате с практической толщиной, эластичность основы или препарата может быть различной в некоторых местах. Моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно имеют средний размер частиц, равный от 0,1 до 30 мкм.

Средние размеры частиц пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства и моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов здесь относятся к 50 об.% средним размерам частиц, определенных на анализаторе размера частиц методом, описанным ниже.

А именно 20000 частиц каждого вещества измеряют посредством сухого метода с помощью анализатора размера частиц (производимым Malvern Instruments Ltd.), и затем измеряют средний размер частиц.

Каждое из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства предпочтительно составляют от 1 масс.% до 40 масс.% и более предпочтительно от 2 масс.% до 30 масс.%, от общей массы основы или препарата.

Если количество каждого из пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства составляет меньше, чем 1 масс.% относительно общей массы, ощущение пенообразования является почти незаметным во рту. Следовательно, улучшение свойства восприятия не достигается в достаточной степени. Если количество превышает 40 масс.%, кроме случаев, когда средний размер частиц пенообразующего средства и вспомогательного пенообразующего средства значительно снижается, свойства сохранения формы и т.п. пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата могут ухудшаться. Кроме того, поскольку более мелкий диаметр частиц увеличивает удельную поверхность, может происходить пенообразование вследствие влажности в процессе получения.

Моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты предпочтительно составляют от 1 масс.% до 80 масс.%, более предпочтительно от 5 масс.% до 60 масс.% от общей массы основы или препарата. В пероральной пленкообразующей основе и пероральном пленкообразующем препарате с практической толщиной, если количество моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов составляет меньше, чем 1 масс.%, значительного улучшения в свойствах профиля растворимости во рту, прочности пленки, ощущения липкости за счет водорастворимых полимеров во рту и ощущения при манипуляциях с помощью пальцев не проявляется. Количество, превышающее 80 масс.%, может ухудшать свойства сохранения формы и т.п. пероральной пленкообразующей основы и перорального пленкообразующего препарата, кроме случаев, когда средний размер частиц моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов значительно снижается. В качестве указанных выше пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства и моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов общепринято используются доступные для приобретения продукты, предоставляемые для фармацевтического применения, или те продукты, размер которых подбирают таким образом, чтобы средний размер частиц находился в пределах вышеуказанного интервала. Также могут применяться доступные для приобретения продукты после сортировки по размерам таким образом, что средний размер частиц находится в пределах вышеуказанного интервала. При этом регулирование среднего размера частиц может осуществляться такими методами, как размельчение, гранулирование через сухое гранулирование, влажное гранулирование или т.п., и классификация с использованием сита, механического классификатора или т.п.

Растворимость пищевого полимера, пенообразующего средства, вспомогательного пенообразующего средства, моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, применяемых в настоящем изобретении, в воде или органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, описана в следующих терминах. Иными словами, когда количество, равное 100 мл или более органического растворителя или воды, необходимо для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С, тогда растворяемое вещество является "нерастворимым". Напротив, когда количество, меньшее чем 5 мл, органического растворителя или воды необходимо для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С, тогда растворяемое вещество является "растворимым". Когда необходимо количество, меньшее чем 3 мл, воды или органического растворителя, тогда растворяемое вещество является "легкорастворимым". При этом, известно, что моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты, применяемые в настоящем изобретении, имеют низкую растворимость в органическом растворителе и имеют более низкую растворимость при повышении температуры органического растворителя. Следовательно, посредством увеличения температуры органического растворителя, чтобы снизить растворимость, возможно стабилизировать моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты в состояниях частиц.

В настоящем изобретении пищевой полимер является растворимым в воде и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный 9,7 или выше, в то время как пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство являются нерастворимыми в органическом растворителе. Как описано ниже, пероральную пленкообразующую основу и пероральный пленкообразующий препарат получают с использованием вышеуказанного органического растворителя. Таким образом, пищевой полимер растворяют, в то время как пенообразующее средство и вспомогательное пенообразующее средство не растворяются в процессе получения. Соответственно, пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения имеет профиль быстрой растворимости во рту и достаточную прочность пленки.

Кроме того, в случае содержания вышеуказанных моно- - гексасахаридных сахаров и их сахароспиртов, поскольку моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты не растворяются в процессе получения, пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения не дают ощущения липкости, относящегося к водорастворимому полимеру, при внесении в рот или при манипуляциях пальцами, в отличие от традиционной пероральной пленкообразующей основы или т.п.

Пероральная пленкообразующая основа и пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения могут необязательно содержать подходящее количество добавки (добавок), таких как пластификатор (например, полиэтиленгликоль), поверхностно-активное средство, стабилизатор, консервант, антиоксидант, отдушка, корригент, подсластитель и краситель, а также пищевой полимер, пенообразующее средство, вспомогательное пенообразующее средство и моно- - гексасахаридные сахара и их сахароспирты.

Пероральный пленкообразующий препарат настоящего изобретения содержит лекарственное средство в дополнение к пероральной пленкообразующей основе настоящего изобретения.

Лекарственное средство для содержания в пероральном пленкообразующем препарате настоящего изобретения не является ограниченным конкретно, поскольку его можно вводить перорально. Его примеры включают противоопухолевые лекарственные средства, противовоспалительные средства, противоаллергические средства, антидиабетические средства, антигиперлипидемические средства, лекарственные средства, влияющие на метаболизм кальция в костной ткани, антигипертензивные средства, средства против стенокардии, противоаритмические средства, вазодилататоры, диуретики, бронходилататоры, противоастматические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства, стимулирующие пищеварение, регуляторы функции желудочно-кишечного тракта, средства против пептической язвы, лекарства при заболевании кишечника, слабительные средства, антипсихотические средства, антидепрессанты, стабилизаторы настроения, психостимуляторы, снотворные средства, анксиолитические сре