Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя

Спиро-конденсированные производные пиперидина для применения в качестве ингибиторов калиевого канала наружного медуллярного слоя

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Калиевый (ROMK) канал (Kir1.1) наружного медуллярного слоя (см., например, публикацию Ho K. и др. "Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel", Nature, 1993, 362(6415): стр. 31-8.1, 2; и публикацию Shuck M.E. и др. "Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel", J. Biol. Chem., 1994, 269(39): стр. 24261-70) является членом семейства калиевых каналов входящего выпрямления, экспрессированных в двух областях почек: толстой восходящей части петли Генле (TALH) и кортикальном собирающем протоке (CCD) (см. публикацию Hebert S.C. и др. "Molecular diversity and regulation of Renal potassium channels", Physiol. Rev., 2005, 85(1): стр. 319-713). В TALH (толстой восходящей части петли Генле) ROMK участвует в рециркуляции калия через люминальную мембрану, которая является решающей для функционирования котранспортера Na⁺/K⁺/2C1^- стадией, определяющей скорость обратного захвата соли в этой части нефрона. В CCD ROMK обеспечивает путь секреции калия, который тесно связан с поглощением натрия через амилорид-чувствительный натриевый канал (см. публикацию Reinalter S.C. и др. "Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders", Acta Physiol. Scand., 2004, 181(4): стр. 513-21; и публикацию Wang W. "Renal potassium channels: recent developments", Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): стр. 549-55). Как ожидается, селективные ингибиторы канала ROMK (также упоминаемые здесь как ингибиторы ROMK или ROMK-ингибиторы) представляют собой новые диуретические средства для лечения гипертонии и других состояний, лечению которых могли бы способствовать диуретические средства с потенциально меньшими недостатками (то есть, для лечения гипокалиемии или гиперкалиемии, впервые выявленного диабета, дислипидемии), по сравнению с применяемыми в настоящее время клиническим средствами (см. публикацию Lifton R.P., A.G. Gharavi и D.S. Geller "Molecular mechanisms of human hypertension", Cell, 2001, 104(4): стр. 545-56). Такие ожидания опираются на генетику человека (см. публикацию Ji W. и др. "Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation", Nat Genet, 2008, 40(5): стр. 592-9; и публикацию Tobin M.D. и др. "Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population", Hypertension, 2008, 51(6): стр. 1658-64) и генетическую абляцию ROMK у грызунов (см. публикацию Lorenz J.N. и др. "Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome", J. Biol. Chem., 2002, 277(40): стр. 37871-80 и публикацию Lu M. и др. "Absence of small conductance K⁺ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's) knockout mice", J. Biol. Chem., 2002, 277(40): стр. 37881-7). К сведению, впервые об открытии селективных низкомолекулярных ингибиторов ROMK, включая VU590, публично сообщалось в работе, осуществленной в университете Вандербилта, как описано в публикации Lewis L.M. и др., "High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the renal Outer Medullary potassium channel and Kir7.1", Mol. Pharmacol., 2009, 76(5): стр. 1094-1103. Позже о соединении VU591 сообщалось в публикации Bhave G. и др. "Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1.1, the Renal Outer Medullary Potassium Channel", Mol. Pharmacol., 2011, 79(1), стр. 42-50, в тексте которой утверждается, что "ROMK (Kir1.1) является мишенью для гипотетического лекарственного средства нового класса петлевых диуретиков, которые могут снижать кровяное давление, не вызывая гипокалиемии."

В публикации патентной заявки WO 2010/129379, опубликованной 11 ноября 2010, компанией Merck Sharp & Dohme Corp. в качестве представителя (также опубликована как патентная заявка США 2010/0286123 на ту же дату), описаны ингибиторы ROMK общей формулы:

и, например, вариант осуществления изобретения

,

в котором R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -H, -C_l-6-алкил, -C_3-6- циклоалкил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CH₂OH; X представляет собой -H, -OH, -OC_l-3-алкил, -F, оксо, NH₂ или -CH₃; и X¹ представляет собой -H или -CH₃.

В публикации патентной заявки WO 2012/058134, опубликованной 3 мая 2012 г, компанией Merck Sharp & Dohme Corp. в качестве общего представителя описаны ингибиторы ROMK общей формулы:

,

в которой A и B представляют собой моно и/или бициклические ароматические группы; R² представляет собой -H, -C_l-6-алкил, -C_3-6-циклоалкил, CF₃, -CH₂OH или -CO₂R; или R² может объединяться с R¹ или R^10а с образованием кольца; R³ представляет собой -H, -C_l-6-алкил, -C_3-6-циклоалкил, -OH, -F, -OC_l-3-алкил или -CH₂OH; или R³ может объединяться с R^10b с образованием кольца.

В публикации патентной заявки WO 2012/058116, опубликованной 3 мая 2012 г., компанией Merck Sharp & Dohme Corp. в качестве общего представителя описаны ингибиторы ROMK общей формулы:

и, например, вариант осуществления изобретения

,

в которых

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой -H, -C_l-6-алкил или -C(О)OC_1-3-алкил; и X, X¹, Y и Y¹ независимо представляют собой -H или -C_l-6-алкил; или Y^l может объединяться с Z² с образованием конденсированной циклической системы.

Однако продолжающееся исследование селективных низкомолекулярных ингибиторов ROMK все еще необходимо для разработки новых способов лечения гипертонии, сердечной недостаточности, отечных состояний и связанных расстройств. Соединения формулы I и их соли согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ROMK-канала и могут применяться для лечения гипертонии, сердечной недостаточности и других состояний, лечению которых способствуют диуретические или натрийуретические средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I являются ингибиторами ROMK-канала (Kir1.1). В результате соединения формулы I могут применяться в способах лечения, ингибирования или улучшения одного или нескольких болезненных состояний, которые могут улучшаться благодаря ингибированию ROMK. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способах лечения, которые включают введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в диуретическом и/или натрийуретическом средстве. Следовательно, соединения формулы I могут представлять собой полезные фармацевтически активные соединения для терапии, профилактики (или того и другого) медицинских состояний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония и сердечная недостаточность, а также хроническое заболевание почек и состояния, ассоциированные с избытком соли и задержкой жидкости в организме. Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно можно применять в комбинации с другими терапевтически эффективными средствами, включая но, не ограничиваясь перечисленным, другие лекарственные средства, которые применимы для лечения гипертонии, сердечной недостаточности и состояний, ассоциированных с избытком соли и задержкой жидкости в организме. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I и фармацевтических композиций, которые содержат соединения формулы I. Эти и другие аспекты изобретения будут очевидны из содержащегося в настоящем документе описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей структурной формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям, в которой:

R¹ представляет собой -H, галоген, в частности -F, -OH или -OC_1-3-алкил, в частности -OCH₃;

m равно целому числу, выбранному из нуля (в случае отсутствия R^3b) и 1 (в случае присутствия R^3b);

n равно целому числу, выбранному из 1 или 2;

R² в каждом случае независимо выбран из -H, =О (оксо), -OH, -C_l-3-алкила или -OC_l-3-алкила, при условии, что когда n равно 2, то, по меньшей мере, один R² представляет собой -H;

R^3a представляет собой -H, =О, -C_3-4-циклоалкил или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -OCH₃ или 1 - 3 атомами -F, при условии, что только один из R² или R^3a может представлять собой =О;

R^3b представляет собой -H или -C_l-3-алкил, или R^3b отсутствует, когда R^3а представляет собой =О или, когда обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь;

или R^3a и R^3b объединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием циклопропила или циклобутила;

или когда n равно 1, R² и R^3a могут объединяться вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, с образованием (1) фенильного кольца, которое конденсировано с пирролидиновым кольцом, и m, равным нулю, или с образованием (2) циклопропильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом, и m, равным 1;

R⁴ представляет собой -H или =О;

R⁵ представляет собой (a) -H, (b) галоген, в частности -Cl или -F, (c) -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -О-C_l-3-алкилом, (d) -C_3-6-циклоалкил или (e) гетероцикл, необязательно замещенный -C_l-3-алкилом или галогеном, в частности -F или -Cl;

R⁶ представляет собой -H или -C_l-3-алкил;

R^7а представляет собой -H или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -OH, -OCH₃ или 1-3 атомами -F;

R^7b представляет собой -H или -C_l-3-алкил;

или R^7a и R^7b объединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием -C_3-4-циклоалкила;

R⁸ представляет собой -H, галоген, в частности -F, или -C_l-3-алкил;

R⁹ представляет собой -H, -F, -OH, -ОC_l-3-алкил, -CН₂OH, -NH- R¹³ или ;

R¹⁰ представляет собой -H, галоген, -CN, -C_3-4-циклоалкил, или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;

или R⁹ представляет собой -O- и объединяется вместе с R¹⁰, чтобы представлять собой -CH₂-CH₂-O-;

R¹¹ представляет собой -H, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами-F;

R^l2 представляет собой -H, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами-F;

или R^ll и R^l2 объединяются вместе, чтобы представлять собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂- или -CH₂OCH₂-;

R^l3 представляет собой -H, -(CH₂)_0-2-C_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_1-2-OC_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_1-2-OC_1-3-алкил, -(CH₂)_1-2-CN, -C(О)OC_1-3-алкил, -SO₂CH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами -F; и

обозначенная пунктиром связь ("--") представляет собой одинарную, двойную или ароматическую связь, при условии, что

(A) когда n равно 2, то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и m равно 1; и

(B) когда n равно 1 и

(i) m равно 1 (включая, но не ограничиваясь соединениями, в которых R² и R^3a объединяются, чтобы представлять собой циклопропил, конденсированный с пирролидиновым кольцом), или

(ii) R^3a представляет собой =О, и m равно нулю,

то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь; и

(C) когда n равно 1, m равно нулю, R² не представляет собой =О и R^3a не представляет собой =О, обозначенная пунктиром связь представляет собой

(i) двойную связь или

(ii) ароматическую связь, когда R² и R^3a объединяются вместе с образованием фенильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, имеющим структурную формулу II, и их фармацевтически приемлемым солям:

в которой n равно 1, и m равно 1, и каждая из переменных R^l, R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^7a, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^l1, R^l2 и R^l3 и все другие переменные в данной формуле имеют такие же значения, которые указаны в формуле I.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, имеющим структурную формулу III, и их фармацевтически приемлемым солям:

в которой n равно 1, и m равно нулю, и каждая из переменных R^l, R², R^3a, R⁴, R⁵, R⁶, R^7a, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^l2 и R^l3 и все другие переменные в данной формуле имеют такие же значения, которые указаны в формуле I; и в которой двойная связь между R² и R^3a представляет собой неароматическую двойную связь или ароматическую связь, когда R² и R^3a объединяются вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, с образованием фенильного кольца.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, имеющим структурную формулу IV и их фармацевтически приемлемым солям:

в которой n равно 2, и m равно 1, и каждая из переменных R^l, R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^7a, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^l1, R^l2 и R^l3 и все другие переменные в данной формуле имеют такие же значения, которые указаны в формуле I.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, имеющим структурную формулу V:

или их фармацевтически приемлемым солям,

в которой:

R^l представляет собой -H, -F, -OH или -OCH₃;

m равно целому числу, выбранному из нуля (в случае отсутствия R^3b) и 1 (в случае присутствия R^3b);

n равно целому числу, выбранному из 1 или 2;

R² в каждом случае независимо выбран из -H, =О (оксо), -OH, -C_l-3-алкила или -OC_l-3-алкила, при условии, что когда n равно 2, то, по меньшей мере, один R² представляет собой -H;

R^3a представляет собой -H, =О, -C_3-4-циклоалкил или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -OCH₃ или 1-3 атомами -F, при условии, что только один из R² или R^3a может представлять собой =О;

R^3b представляет собой -H или -C_l-3-алкил, или R^3b отсутствует, когда R^3a представляет собой =О, или когда обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь;

или R^3a и R³ объединяются вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены с образованием циклопропила или циклобутила;

или когда n равно 1, R² и R^3a могут объединяться вместе с атомами углерода, к которым каждый из них присоединен, с образованием (1) фенильного кольца, которое конденсировано с пирролидиновым кольцом, и m равно нулю; или с образованием (2) циклопропильного кольца, конденсированного с пирролидиновым кольцом, и m равно 1;

R⁴ представляет собой -H или =О;

R⁵ представляет собой -H, -Cl, -F, -C_l-3-алкил, -C_3-6-циклоалкил или гетероцикл, необязательно замещенный -F, -Cl или -C_l-3-алкилом;

R⁶ представляет собой -H или -C_l-3-алкил;

R^7a представляет собой -H или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -OH, -OCH₃ или 1-3 атомами -F;

R⁸ представляет собой -H, -F или -C_l-3-алкил;

R⁹ представляет собой -H, -F, -OH, -ОC_l-3-алкил, -CН₂OH, -NH-R¹³ или ;

R¹⁰ представляет собой -H, галоген, -CN, -C_3-4-циклоалкил, или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;

или R⁹ представляет собой -O- и объединяется вместе с R¹⁰, чтобы представлять собой -CH₂-CH₂-O-;

R^ll представляет собой -H, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;

R^l2 представляет собой -H, -CH₂OH, -CH₂OCH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами -F;

или R^ll и R^l2 объединяются вместе, чтобы представлять собой -СH₂-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂- или -CH₂OCH₂-;

R^l3 представляет собой -H, -(CH₂)_0-2-C_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_1-2-OC_3-6-циклоалкил, -(CH₂)_1-2-OC_l-3-алкил, -(CH₂)_1-2-CN, -C(О)OC_l-3-алкил, -SO₂CH₃ или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами-F; и

обозначенная пунктиром связь ("---") представляет собой одинарную, двойную или ароматическую связь, при условии, что

когда n равно 2, то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и m равно 1, и

когда n равно 1, и m равно 1, то обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и

когда n равно 1, и m равно нулю, то обозначенная пунктиром связь представляет собой

(a) двойную связь или

(b) ароматическую связь, когда R² и R^3a объединяются вместе с образованием фенильного кольца.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, в которых: n равно 2, и обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и m равно 1; или n равно 1, и обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь, и m равно 2, или обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь, и m равно 1; R¹ представляет собой -H, -F, -OH или -C_l-3-алкил; R⁴ представляет собой =О; R⁵ представляет собой -H или -C_l-3-алкил; R⁸ представляет собой -H или -C_l-3-алкил; R⁹ представляет собой -OH, -OC_l-3-алкил или - NHR¹³; R¹⁰ - как указано в формуле I; R^ll и R^l2 представляют собой -H; и все другие переменные имеют такие же значения, которые указаны в формуле I.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, в которой обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь. Формулы II и IV иллюстрируют примеры вариантов осуществления изобретения, в которых обозначенная пунктиром связь представляет собой одинарную связь.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R¹ представляет собой H или F, и более конкретно представляет собой -H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R² в каждом случае представляет собой - H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R^3a представляет собой -H, -C_1-3-алкил, циклопропил и более конкретно представляет собой -H или -CH₃.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, IV или V, в которых R^3b представляет собой -H или -C_1-3-алкил, и более конкретно представляет собой -H, или R^3b отсутствует, когда обозначенная пунктиром связь представляет собой двойную связь или ароматическую связь.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R⁴ представляет собой =О.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R⁵ представляет собой (a) -H, (b) галоген, и в частности -Cl или -F, (c) -C_l-3-алкил (d) -C_3-6-циклоалкил, и более конкретно представляет собой -H или -CH₃.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R⁶ представляет собой -H или -CH₃, и более конкретно представляет собой -H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III или IV, в которых R^7a представляет собой -H или -C_l-3-алкил, необязательно замещенный -OH, -OCH₃ или 1-3 атомами -F, и более конкретно, представляет собой -H или -CH₃.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III или IV, в которых R^7b представляет собой -H или -C_1-3-алкил, и более конкретно представляет собой -H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R⁸ представляет собой -H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R⁹ представляет собой -H, -OH, -OCH₃ или -NH₂ и, в частности, представляет собой -OH.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R¹⁰ представляет собой -H, -C_1-3-алкил, -C_3-4-циклоалкил, -F, и в частности, представляет собой -CH₃.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R¹¹ представляет собой -H или -C_1-3-алкил, и более конкретно представляет собой -H.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R^l2 представляет собой -H или -C_1-3-алкил, и более конкретно представляет собой -H; или R¹¹ и R^l2 объединяются вместе, чтобы представлять собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂- или -CH₂OCH₂-.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R¹³ представляет собой -H или -C_1-3-алкил, и более конкретно представляет собой -H.

Вариант A осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, в которых R^3a представляет собой -H или -CH₃; R⁴ представляет собой =О; R⁵ представляет собой -H или -CH₃; R^7a представляет собой -H или CH₃; R⁹ представляет собой -H, -OH, -OCH₃ или -NH₂, и в частности, представляет собой -OH; и R¹⁰ представляет собой -H или -CH₃, и в частности, представляет собой -CH₃. В таком классе соединений представлены соединения по варианту осуществления A, упоминаемому как вариант В осуществления настоящего изобретения, в котором R¹ представляет собой -H; R² в каждом случае представляет собой -H; R^3b представляет собой -H (для соединений формулы I, II или IV); R⁶ представляет собой -H; R⁸ представляет собой -H; R^ll представляет собой -H; и R^l2 представляет собой -H.

Все структурные формулы и описанные здесь варианты их осуществления включают фармацевтически приемлемые соли соединений, определяемых такой формулой.

В данном контексте, кроме случаев, когда указано иначе, подразумевается, что "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащие конкретное число атомов углерода. На протяжении всего описания для алкильных групп применяются общепринятые аббревиатуры. Например, термин "C_l-6-алкил" (или "C₁-C₆-алкил") означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, включая все изомеры, содержащие конкретное число атомов углерода, и включает все гексильные изомеры и пентильные изомеры, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил (бутил, втор-бутил, изобутил, т-бутил; Bu = бутил), n-пропил и изопропил (Pr = пропил), этил (Et) и метил (Me). "Циклоалкил" представляет собой циклизованное алкильное кольцо, содержащее указанное число атомов углерода. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I.

Подразумевается, что "гетероцикл" включает пиридил (все изомеры), пиразинил, пиридазинил или пиримидинил.

Как хорошо известно в данной области, термин "двойная связь" относится к ковалентной связи, где две пары электронов поделены между двумя атомами. Понятие ароматичности также хорошо известно в данной области; примером ароматичности являются бензол и фенил, которые обычно изображаются в виде соединений, содержащих 3 чередующиеся двойные связи, но также могут рассматриваться как соединения, содержащие углерод-углеродные связи, каждая из которых представляет собой гибрид одинарной связи и двойной связи. В данном контексте "ароматическая связь" относится к ароматической природе двойной связи между -C(R²)- и -C(R^3a), когда R² и R^3a объединяются с образованием фенильного кольца, конденсированного с пирролидинильным кольцом, как указано в формулах I, III и V.

Если не оговорено или не описано иное, переменным, показанным в структурной формуле с "плавающей" связью, таким как R⁸, разрешается находиться на любом имеющемся атоме углерода в кольце, к которому переменная присоединяется.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных (асимметричных) центров. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Все центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга иметь (R)- или (S)-конфигурацию. Когда в структурных формулах согласно изобретению связи с хиральным атомом углерода показаны в виде прямых линий, или когда название соединения приводится без упоминания обозначения хиральности (R) или (S) для хирального атома углерода, следует понимать, что как (R), так и (S)-конфигурации каждого такого хирального атома углерода и, следовательно, каждый энантиомер или диастереомер и их смеси включены в формулу или название соединения. Получение конкретных стереоизомеров или их смесей можно обнаружить в примерах, где такие стереоизомеры или их смеси получены, однако это ни в коей мере не ограничивает включение всех стереоизомеров и их смесей в пределы объема настоящего изобретения.

Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающего антипода, так и в виде правовращающего антипода, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех их соотношениях. В случае цис/транс-изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси таких форм во всех их соотношениях. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществлять, если требуется, путем разделения смеси общепринятыми способами, например, с помощью хроматографии или кристаллизации, путем применения стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или с помощью стереоселективного синтеза. Необязательно перед разделением стереоизомеров можно осуществлять дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществлять на промежуточной стадии во время синтеза соединения формулы I, или разделение можно выполнять для конечного рацемического продукта. Абсолютную стереохимию можно определять с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизируют, если необходимо, с помощью реагента, содержащего стереогенный центр известной конфигурации. Альтернативно абсолютную стереохимию можно определять с помощью спектроскопии колебательного циркулярного дихроизма (VCD). Когда соединения согласно настоящему изобретению способны к таутомеризации, все индивидуальные таутомеры, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все такие изомеры, а также соли, сольваты (которые включают гидраты) и сольватированные соли таких рацематов, энантиомеров, диастереомеров и таутомеров и их смеси.

Ссылка на описанные здесь соединения формулы I охватывает соединения формул I, II, III, IV и V и все варианты их осуществления. Подразумевается, что ссылка на соединения согласно настоящему изобретению в виде соединений конкретной формулы или варианта осуществления, например, на соединения формулы I, II, III, IV или V или варианты их осуществления, или на любую другую общую структурную формулу или конкретное соединение, описанное или заявленное в настоящем документе, охватывает конкретное соединение или соединения, попадающие в объем формулы или вариант осуществления, включая их соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты) таких соединений и сольватированные формы их солей, когда такие формы возможны, если не указано иначе.

В соединениях формулы I атомы могут проявлять свой природный изотопный состав, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, преимущественно обнаруживаемых в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений формулы I. Например, разные изотопные формы водорода (H) включают протий (¹Н) и дейтерий (²Н). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, обнаруживаемый в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo периода полувыведения или уменьшение рекомендуемой дозировки, или может обеспечивать соединение, применимое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения формулы I можно получать без излишнего экспериментального исследования с помощью общеизвестных способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных способам, описанным здесь на схемах и в примерах с применением подходящих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.

Когда соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, можно применять согласно изобретению, например, но, не ограничиваясь перечисленным, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или солей аммония. Примеры таких солей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, например, такими как этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, то есть групп, которые можно протонировать, можно применять согласно изобретению в форме их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, но, не ограничиваясь перечисленным, таких как кислотно-аддитивные соли с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалевой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, в дополнение к упомянутым формам в виде солей изобретение также включает внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли можно получать из соединений формулы I общепринятыми способами, которые известны специалисту в данной области, например, путем объединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующей фазе или с помощью анионного обмена или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят непосредственно для применения в фармацевтических композициях, но которые можно применять, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или в одной или нескольких кристаллических формах, и подразумевается, что все такие аморфные и кристаллических формы и смеси соединений формулы I должны быть включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями. Такие сольваты и гидраты, в частности фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты соединений по изобретению также попадают в объем настоящего изобретения наряду с несольватированными и безводными формами.

Любая фармацевтически приемлемая пролекарственная модификация соединения согласно настоящему изобретению, которая приводит к превращению in vivo в соединение, попадающее в объем настоящего изобретения, также попадает в объем настоящего изобретения. Например, сложные эфиры необязательно могут быть получены путем этерификации содержащейся в соединении группы карбоновой кислоты или путем образования сложного эфира на месте содержащейся в соединении гидрокси-группы. Точно так же можно получать легко разлагающиеся амиды. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды соединений согласно настоящему изобретению можно получать в качестве пролекарств, которые можно подвергать гидролизу до кислоты (или -COO^- в зависимости от значения pH флюида или ткани, где такое превращение происходит) или до гидрокси-формы, в частности in vivo, и в таком качестве они охвачены объемом настоящего изобретения. Примеры фармацевтически приемлемых пролекарственных модификаций включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, сложные -C_1-6-алкиловые эфиры и сложные -C_1-6-алкиловые эфиры, замещенные фенилом.

Соответственно соединения общих структурных формул, варианты их осуществления и конкретные соединения, описанные и заявленные в настоящем описании, охватывают соли, все возможные стереоизомеры и таутомеры, их физические формы (например, аморфные и кристаллические формы), сольватные и гидратные формы и любую комбинацию таких форм, а также их солей, пролекарственных форм и солей пролекарственных форм, когда такие формы возможны, если не указано иначе.

Соединения формулы I согласно изобретению являются ингибиторами ROMK и, следовательно, могут применяться в качестве диуретических и/или натрийуретических средств. Ингибиторы ROMK можно применять для содействия увеличению мочеиспускания и увеличению объема мочи, а также для предотвращения или уменьшения реабсорбции натрия в почках, что приводит к повышенной экскреции натрия и воды. Следовательно, соединения могут применяться для лечения или профилактики (или того и другого) расстройств, которые улучшаются при повышенной экскреции воды и натрия из организма. Соответственно соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе ингибирования ROMK, включающем введение соединения формулы I пациенту, нуждающемся в этом, в эффективном для ингибирования ROMK количестве. Способ также охватывает применение соединений для ингибирования ROMK у пациента, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 пациенту, нуждающемуся в диурезе, натрийурезе или в том и другом. Ингибирование ROMK соединениями формулы I можно исследовать, например, с помощью описанного ниже анализа транспорта таллия и/или электрофизиологического анализа. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I или их солей для оценки в анализах in vitro, например, но, не ограничиваясь перечисленным, в описанных здесь анализе транспорта таллия и/или электрофизиологическом анализе.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе вызывания диуреза, натрийуреза или того и другого, включающем введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемся в этом. Следовательно, соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут применяться в способах лечения, предотвращения или уменьшения риска развития медицинских состояний, которые улучшаются при повышенной экскреции воды и натрия, таких как (но, не ограничиваясь перечисленным) одно или несколько состояний, выбранных из гипертонии, такой как эссенциальная гипертензия (также известная как первичная гипертензия или идиопатическая гипертензия), которая представляет собой форму гипертонии, которая может обнар