Способ получения гидроксилированных циклопентапиримидиновых соединений и их солей

Способ получения гидроксилированных циклопентапиримидиновых соединений и их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИОРИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США номер 61/648535, поданной 17 мая 2012 года. Полное содержание этой предварительной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем документе описаны способы получения и очистки гидроксилированных циклопентапиримидиновых соединений для синтеза ингибиторов активности киназы АКТ.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ферменты - протеинкиназы B/Akt представляют собой группу серин/треонин-киназ, которые сверхэкспрессируются в некоторых человеческих опухолях. В публикации Международной заявки на патент номер WO 2008/006040 и в патенте США №8063050 рассмотрен ряд ингибиторов АКТ, включая соединение (S)-2-(4-xлopфeнил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-он. Хотя способы, описанные в WO 2008/006040 и патенте США №8063050 пригодны для обеспечения гидроксилированных циклопента[d]пиримидиновых соединений в качестве ингибиторов протеинкиназы АКТ, необходимы альтернативные или улучшенные способы, в том числе способы для крупномасштабного производства этих соединений и промежуточных соединений для их синтеза. Кроме того, дигидрохлоридную соль (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она трудно получить в форме, отличной от аморфной формы, а ее гигроскопичность обусловливает сложность переработки в лекарственные формы. Следовательно, необходимы также дополнительные соли и формы (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она, которые обладают улучшенными фармацевтическими свойствами, такие как устойчивые кристаллические формы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны способы получения, разделения и очистки соединений, подробно описанных в настоящем документе. Соединения, представленные в настоящем документе, включают ингибиторы протеинкиназы АКТ, их соли и промежуточные соединения, пригодные для получения таких соединений.

Один аспект включает способ, включающий восстановление соединения формулы II или его соли:

где R¹ описан в настоящем документе, с образованием соединения формулы III:

или его соли.

Другой аспект включает способ, который включает снятие защиты с соединения формулы III или его соли, где R¹ представляет собой амино-защитную группу, с образованием соединения формулы IIIа или его соли.

Другой аспект включает способ, который включает взаимодействие соединения формулы IIIа или его соли с соединением формулы IV или его солью с образованием соединения формулы I или его соли,

где R² в формулах IV и I независимо представляет собой водород или амино-защитную группу.

Другой аспект включает способ получения соли соединения формулы Iа:

включающий приведение соединения формулы I (где R² представляет собой водород или амино-защитную группу) в контакт с кислотой с образованием соли соединения формулы Iа, где R² представляет собой водород.

Другой аспект включает способ получения моно-гидрохлоридной соли соединения формулы Iа:

включающий приведение соединения формулы I, где R² представляет собой амино-защитную группу, в контакт с кислотой с образованием дигидрохлоридной соли, где R² представляет собой водород, и приведение этой дигидрохлоридной соли в контакт с основанием с образованием моногидрохлоридной соли.

Другой аспект включает моногидрохлоридную соль (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она.

Другой аспект включает соль (S)-2-(4-xлopфeнил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидpoкcи-5-мeтил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она и бензолсульфокислоты. В одном примере указанная соль бензолсульфокислоты является кристаллической.

Другой аспект включает соль (S)-2-(4-xлopфeнил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидpoкcи-5-мeтил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она и п-толуолсульфокислоты. В одном примере указанная соль п-толуолсульфокислоты является кристаллической.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1А иллюстрирует структуру монокристалла соли бензолсульфокислоты и соединения формулы Iа из Примера 5, а Фигура IB иллюстрирует расчетную диаграмму рентгеновской дифракции этого монокристалла.

Фигура 2 иллюстрирует ДРПД соли бензолсульфокислоты и соединения формулы Iа из Примера 5.

Фигура 3 иллюстрирует ДРПД соли п-толуолсульфокислоты и соединения формулы Iа из Примера 6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будут подробно рассмотрены некоторые варианты реализации настоящего изобретения, примеры которых продемонстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано в соответствии с нумерованными вариантами реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. В случае если один или более из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобные, следует руководствоваться настоящей заявкой.

Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от одного до шести углеродных атомов, при этом этот алкильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -СН(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -СН₂СH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(CH₃)СН₂CH₃), 2-метил-2-пропил (i-Bu, трет-бутил, -С(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂CH₃), 2-пентил (-СН(CH₃)СН₂СН₂CH₃), 3-пентил (-СН(СН₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂СН₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(CH₃)СН₂CH₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂CH₃), 2-гексил (-СН(CH₃)СН₂СН₂СН₂CH₃), 3-гексил (-СН(СН₂CH₃)(СН₂СН₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)₂СН₂СН₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН(CH₃)СН₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(CH₃)СН₂СН(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(СН₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(CH₃)₂СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(CH₃)С(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и тому подобные.

Используемый в настоящем документе термин «алкилен» относится к линейному или разветвленному насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от одного до шести углеродных атомов, при этом этот алкиленовый радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и тому подобные.

Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от двух до шести углеродных атомов, который содержит по меньшей мере один центр ненасыщенности, то есть углерод-углеродную, sp² двойную связь, при этом этот алкенильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или, альтернативно, «Е» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), 1-пропенил, 1-бутен-1-ил, 1-бутен-2-ил и тому подобные.

Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от двух до шести углеродных атомов, который содержит по меньшей мере один центр ненасыщенности, то есть углерод-углеродную, sp тройную связь, при этом этот алкинильный радикал может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-С≡СН) и пропинил (пропаргил, -CН₂С≡СН).

Термин «алкокси» относится к линейному или разветвленному одновалентному радикалу, представленному формулой -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил, который может быть дополнительно необязательно замещен так, как описано в настоящем документе. Алкокси-группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, моно-, ди- и три-фторметокси и циклопропокси.

«Амино» означает первичные (то есть -NH₂), вторичные (то есть -NRH), третичные (то есть -NRR) и четвертичные (то есть -N⁺RRRX^-) амины, которые необязательно замещены, в которых R независимо представляет собой алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, циклоалкил-замещенный алкил или гетероциклил-замещенный алкил, где алкил, алкокси, циклоалкил и гетероциклил являются такими, как описано в настоящем документе. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкилы и арилы являются такими, как описано в настоящем документе, и независимо необязательно замещены. Конкретные вторичные и третичные амины представляют собой метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Термины «циклоалкил», «карбоцикл», «карбоциклил» и «карбоциклическое кольцо», используемые в настоящем документе, используются взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному радикалу, имеющему от трех до двенадцати углеродных атомов, а в другом варианте реализации - от трех до 7 углеродных атомов. Термин «циклоалкил» включает моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) циклоалкильные структуры, при этом полициклические структуры необязательно содержат насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклоалкильным или гетероциклическим кольцом. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил и тому подобные. Бициклические карбоциклы включают те, которые имеют от 7 до 12 атомов в кольце, упорядоченных, например, как [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Циклоалкил может быть необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин «арил», используемый в настоящем документе, означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 углеродных атомов, полученный отщеплением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоцикличическим или гетероциклическим кольцом. Иллюстративные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, полученные из бензола, нафталина, антрацена, бифенила, индена, индана, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, и тому подобные. Арильные группы могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо», используемые в настоящем документе, используются взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные атомы кольца представляют собой C, при этом один или более атомов кольца могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. В одном варианте реализации гетероциклил содержит от 3 до 7 атомов, представляющих собой члены кольца, в которых по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, а остальные атомы кольца представляют собой C, при этом один или более атомов кольца могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. Радикал может быть углеродным радикалом или радикалом с гетероатомами. Термин «гетероцикл» включает гетероциклоалкокси. «Гетероциклил» включает также радикалы, в которых гетероциклильные радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. В это определение включены также спиро-фрагменты. Гетероцикл может быть С-присоединенным или N-присоединенным, если это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Далее, группа, полученная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенный) или имидазол-3-ил (С-присоединенный). Примеры гетероциклических групп, в которых 2 углеродных атома кольца замещены оксо-фрагментами (=O), представляют собой изоиндолин-1,3-дионил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем документе необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному ароматическому радикалу 5-, 6- или 7-членного кольца и включает конденсированные системы колец (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-10 атомов, содержащие по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. В это определение включены также спиро-фрагменты. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

«Амино-защитная группа», при использовании в настоящем документе, относится к группам, обычно используемым для предотвращения взаимодействия аминогрупп во время реакций, в которых участвуют другие функциональные группы. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, а также многие N-гетероатомные производные, которые могут быть удалены для восстановления целевой аминогруппы. Конкретные амино-защитные группы представляют собой Ас (ацетил), трифторацетил, фталимид, Bn (бензил), Tr (трифенилметил или тритил), бензилиденил, п-толуолсульфонил, Pmb (п-метоксибензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) и Cbz (карбобензилокси). Дополнительные примеры этих групп представлены в публикации: Wuts, P.G.М. and Greene, Т W. (2006) Frontmatter, в книге Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, четвертое издание, John Wiley & Sons, Inc., Хобокен, штат Нью-Джерси, США. Термин «защищенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одной из представленных выше амино-защитных групп.

Термин «замещенный», при использовании в настоящем документе, означает любую из представленных выше групп (например, алкил, алкилен, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил), в которой по меньшей мере один атом водорода заменен заместителем. В случае оксо-заместителя («=O») заменены два водородных атома. «Заместители» в контексте настоящего изобретения включают, но не ограничиваются этим, галоген, гидрокси, оксо, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, замещенный алкил, тиоалкил, галогеналкил (включая пергалогеналкил), гидроксиалкил, аминоалкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, земещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, -NR^eR^f, -NR^eC(=O)R^f, -NR^eC(=O)NR^eR^f, -NR^eC(=O)OR^f-NR^eSO₂R^f, -OR^e, -C(=O)R^e- C(=O)OR^e, -C(=O)NR^eR^f, -OC(=O)NR^eR^f, -SR^e, -SOR^e, -S(=O)₂R^e, -OS(=O)₂R^e, -S(=O)₂OR^e, где R^e и R^f являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл. Термин «гало» или «галоген», при использовании в настоящем документе, означает фтор, хлор, бром или йод.

Термины в единственном числе, при использовании в настоящем документе, означают один или более.

Ссылка на значение или параметр с термином «около» в настоящем документе включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к этому значению или параметру как таковому. Например, описание, относящееся к «около X», включает описание «X». «Фармацевтически приемлемые соли» включают соли присоединения кислот и оснований. Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, гидроцитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может подразумевать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоионом может быть любой органический или неорганический фрагмент, стабилизирующий заряд исходного соединения. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образованным неорганическими кислотами, такими как никотиновая кислота, гиппуровая кислота, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, а органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалкифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбоксильного и сульфонового классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, никотиновая кислота, гиппуровая кислота и тому подобные.

«Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» включают те, которые получены из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобные. Конкретные соли присоединения оснований представляют собой никотинамидные, пиколинамидные, бензамидные, аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и тому подобные. Конкретные органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Соединения настоящего изобретения, если не указано иное, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения настоящего изобретения, в которых один или более водородных атомов заменены дейтерием или тритием, или один или более углеродных атомов заменены ¹³С или ¹⁴С углеродным атомом, или один или более азотных атомов заменены ^l5N азотным атомом, или один или более атомов серы заменены ³³S, ³⁴S или ³⁶S атомом серы, или один или более кислородных атомов заменены ¹⁷O или ¹⁸O кислородным атомом.

Один аспект включает способ, который включает стереоселективное восстановление соединения формулы II или его соли:

где:

R¹ представляет собой водород или амино-защитную группу; с образованием соединения формулы III:

или его соли.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой амино-защитную группу. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой ацетил (Ас), трифторацетил, фталимид, бензил (Bn), тритил (Tr), бензилиденил, п-толуолсульфонил, пара-метоксибензил (Pmb), трет-бутоксикарбонил (Boc), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) или карбоксибензил (Cbz). В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой группу Boc.

В некоторых вариантах реализации способ стереоселективного восстановления соединения формулы II или его соли включает приведение соединения формулы II или его соли в контакт с восстановительным агентом.

В некоторых вариантах реализации восстановительный агент содержит фермент. В некоторых вариантах реализации восстановительный агент содержит фермент, который промотирует или направляет стереоселективность восстановления соединения формулы II или его соли.

В некоторых вариантах реализации восстановительный агент содержит фермент и источник гидрида. В одном аспекте ферментативный восстановительный агент содержит фермент кеторедуктазу, который может быть природным или генно-инженерным ферментом. Ферменты кеторедуктазы участвуют в стереоселективном восстановлении карбонильной группы, таком как стереоселективное восстановление кетона или спирта. Такие ферменты включают ферменты CRED (карбонилредуктаза) и KRED (кеторедуктаза). Фермент карбонилредуктаза или кеторедуктаза может быть использован с любым подходящим кофактором. В одном аспекте кофактор представляет собой НАДФ или НАДФН. В одном аспекте фермент кеторедуктаза представляет собой НАДФН-зависимый кеторедуктазный фермент, который используют вместе с НАДФН в качестве кофактора. Однако следует понимать, что НАДФН-зависимый кеторедуктазный фермент также может быть использован вместе с кофакторами, отличными от НАДФН, такими как НАДФ. В другом аспекте кеторедуктазный фермент представляет собой НАДФ-зависимый кеторедуктазный фермент. Однако следует понимать, что НАДФ-зависимый кеторедуктазный фермент также может быть использован вместе с кофакторами, отличными от НАДФ, такими как НАДФН. В конкретном варианте реализации восстановительный агент содержит кофактор, такой как НАДФ или НАДФН, которые используют вместе с карбонилредуктазным или кеторедуктазным ферментом, таким как KRED-101, KRED-112, KRED-113, KRED-114, KRED-115, KRED-121, KRED-123, KRED-124, KRED-130, KRED-132, KRED-133, KRED-135, KRED-142, KRED-145 и KRED-153 (все они имеются в продаже у компании Codexis Inc, Редвуд Сити, штат Калифорния, США). В конкретном варианте реализации восстановительный агент представляет собой НАДФН, который используют вместе с карбонилредуктазным или кеторедуктазным ферментом, таким как KRED-101, KRED-112, KRED-113 и KRED-114. В другом варианте реализации восстановительный агент содержит кофактор, такой как НАДФ или НАДФН, который используют вместе с карбонилредуктазным или кеторедуктазным ферментом, таким как KRED-107, KRED-108, KRED-109, KRED-110, KRED-116, KRED-121 и KRED-125 (все они имеются в продаже у компании Codexis Inc, Редвуд Сити, штат Калифорния, США). Могут быть использованы другие подходящие карбонилредуктазные или кеторедуктазные ферменты, такие как Codexis- 134, Codexis-150, Codexis-168, Codexis-112, Codexis-102, Codexis-151, Codexis-123, Codexis-103, Codexis-119, Codexis-128, Codexis-136, Codexis-174, Codexis-105, Codexis-129, Codexis-137, Codexis-161, Codexis-176, Codexis-154, Codexis-106, Codexis-131, Codexis-155, Codexis-148, Codexis-165, Codexis-129, Codexis-108, Codexis-116, Codexis-125, Codexis-149, Codexis-111, DAICEL-E073, DAICEL-E087, BCC 111, C-LEcta-ADH-44s, DAICEL-E005, DAICEL-E077, C-LEcta-ADH-24s, BCC 103, C-LEcta-ADH-14s, C-LEcta-ADH-16s, DAICEL-E007, DAICEL-E008, DAICEL-E080, DAICEL-E082, DAICEL-E052, BCC 101, C-LEcta-ADH-48s, BCC 109, EVO-1.1.211, DAICEL-E072 и C-LEcta-ADH-50s. Другие подходящие ферменты включают алкогольдегидрогеназные ферменты, включая ADH-1, ADH-2, ADH-3, ADH-A, ADH-B, ADH-III (имеются в продаже у DSM). Другие подходящие ферменты могут быть определены по способам, известным в данной области техники. Могут быть использованы подходящие имеющиеся в продаже ферменты, такие как те, которые имеются в продаже у таких поставщиков как Codexis Inc, Редвуд Сити, штат Калифорния, США, и Almac Group Ltd., Великобритания.

Источники водорода включают газообразный водород и другие источники, используемые в реакциях гидрирования с переносом водорода, включая воду (необязательно с формиатными или ацетатными солями, такими как формиат натрия), диимид, гидразин (или гидразингидрат), спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, циклоалкены, такие как циклогексен, циклогексадиен, дигидронафталин и дигидроантрацен, органические кислоты (необязательно с амином, таким как триметил- или триэтиламин), такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или фосфорная кислота, силаны, такие как HSiR₃ (где R независимо представляет собой алкильную группу, такие как HSiMe₃ и HSiEt₃), НАДФ, НАДФН, FADH₂, соли аммония, такие как формиат аммония и хлорид аммония, а также сложные эфиры Ганча, такие как сложные эфиры формулы:

где R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой алкил (в некоторых примерах: R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой этил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой бутил; R¹¹ представляет собой метил, R¹² представляет собой изопропил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой метил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, R¹³ представляет собой метил, и R¹⁴ представляет собой трет-бутил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой метил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой изобутил; R¹¹ и R¹² представляют собой метил, и R¹³ и R¹⁴ представляют собой аллил).

Другой аспект включает способ, который включает снятие защиты с соединения формулы III или его соли, где R¹ представляет собой амино-защитную группу, с образованием соединения формулы IIIа или его соли.

Другой аспект включает способ, который включает взаимодействие соединения формулы IIIа или его соли с соединением формулы IV или его солью с образованием соединения формулы I или его соли:

где R² в формулах IV и I независимо представляет собой водород или амино-защитную группу.

В некоторых вариантах реализации R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации R² представляет собой амино-защитную группу. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой Ас, трифторацетил, фталимид, Bn, Tr, бензилиденил, п-толуолсульфонил, Pmb, Boc, Fmoc или Cbz. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой группу Boc.

Способы получения соединения формулы IV или его соли описаны в патенте США №8063050, выданном 22 ноября 2011 года на имя Mitchell (например, на Схеме А и в Примере 14).

Способ получения соединения формулы I или его соли в одном аспекте включает условия для образования амидной связи, включая связывающий агент. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает основание, такое как основание, описанное в настоящем документе, например, органическое аминное основание, такое как метилморфолин. Например, реакция связывания может быть выполнена с использованием пептидного связывающего агента, выбранного из карбонил-диимидазола, карбонил-диимидазола с N-метилимидазолом, 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазона, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с N-метилимидазолом, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с изобутилхлорформиатом гидроксибензотриазола, пропанфосфонового ангидрида и пропанфосфонового ангидрида с 4-метилморфолином.

В одном варианте реализации связывающий агент содержит пропанфосфоновый ангидрид.

В одном варианте реализации связывающий агент содержит пропанфосфоновый ангидрид и 4-метилморфолин.

Другой аспект включает способ получения соли соединения формулы Iа

включающий приведение соединения формулы I, где R² представляет собой амино-защитную группу, в контакт с кислотой с образованием соли соединения формулы Iа, где R² представляет собой водород.

Другой аспект включает соли (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она, при этом указанные соли выбраны из моногидрохлорида, дигидрохлорида, монотозилата, мономезилата, монобезилата, бис-гексафторфосфата, моно-оксалата, моносульфата, бис-сульфата, монофосфата, бис-фосфата, моноглутамата, мономалоната, моно-L-тартрата, монофумарата, моноцитрата, моно-L-малата, моно-D-глюконата, монолактата, моносукцината и моноадипината.

Другой аспект включает соль (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она и бензолсульфокислоты. В одном примере указанная соль бензолсульфокислоты является кристаллической.

Другой аспект включает соль (S)-2-(4-xлopфeнил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидpoкcи-5-мeтил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она и п-толуолсульфокислоты. В одном примере указанная соль п-толуолсульфокислоты является кристаллической.

Другой аспект включает способ получения кристаллической формы соли соединения формулы Iа, включающий приведение соединения формулы Iа в контакт с кислотой с образованием соли соединения формулы Iа. В одном примере указанная соль при выделении является аморфной. В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает приведение указанной соли в контакт с растворителем с образованием кристаллической формы соли соединения формулы Iа. В одном примере соль представляет собой моносоль бензолсульфокислоты. В другом примере соль представляет собой моносоль п-толуолсульфокислоты. В другом примере растворитель, используемый для кристаллизации соли, представляет собой ацетонитрил или нитрометан.

Другой аспект включает способ получения моносоли соединения формулы Iа, включающий приведение соединения формулы I, где R² представляет собой амино-защитную группу, в контакт с кислотой с образованием бис-соли соединения формулы Iа; и приведение бис-соли в контакт с основанием с образованием моно-соли соединения формулы Iа, где R² представляет собой водород. В одном примере в качестве кислоты используют хлороводородную кислоту, образованная бис-соль представляет собой дигидрохлоридную соль, а конечный продукт представляет собой моногидрохлоридную соль соединения формулы Iа.

Другой аспект включает способ получения моно-гидрохлоридной соли соединения формулы Iа, включающий приведение соединения формулы I, где R² представляет собой амино-защитную группу, в контакт с хлороводородной кислотой с образованием дигидрохлоридной соли; и приведение дигидрохлоридной соли в контакт с основанием с образованием моногидрохлоридной соли соединения формулы Iа, где R² представляет собой водород.

Другой аспект включает моногидрохлоридную соль (S)-2-(4-xлopфeнил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)пропан-1-она.

Основания для применения в способе превращения дигидрохлоридной соли формулы Iа в моногидрохлоридную соль формулы Iа включают органические основания, неорганические основания и смолистые основания. Органические основания включают аминные основания, такие как аммиак, алкиламины, например, метиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, бутиламин, тетраметилэтилдиамин, изопропиламин и диизопропиламин, анилин, индол, пиридин, пиримидин, пирролидин, N-метилпирролидон, пиррол, пиразол, имидазол, морфолин, N-метилморфолин, пиперидин, пиперазин, N,N-диметилпиперизин и тому подобные. Неорганические основания включают бикарбонатные, карбонатные и гидроксидные основания, например, гидроксид аммония, карбонат аммония, гидроксид бария, карбонат бария, карбонат кальция, гидроксид кальция, карбонат цезия, гидроксид цезия, амид лити