Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения

Кристаллы производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к кристаллам производных морфинана и к способу их получения. Более подробно настоящее изобретение относится к кристаллам производных 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана, его солей присоединения кислоты и/или сольватов, и к способу их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Для доставки лекарственных средств желательны кристаллические формы, обладающие превосходными химическими и/или физическими свойствами.

В патентном документе 1 раскрыто, что производное 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана, представленное следующей формулой:

можно использовать в качестве терапевтического и/или профилактического агента для лечения рвоты и/или запора. Хотя следующее соединение (I-284):

раскрыто в форме свободной соли, в примерах указанного патента конкретно не раскрыты соли присоединения кислот и/или сольваты. Далее, в патенте вовсе отсутствует описание его кристаллической формы.

В качестве способа получения производного 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана, раскрыт только способ синтеза соответствующего производного 7-карбамоила из 7-карбоксипроизводного, как представлено следующей формулой:

ДОКУМЕНТ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[0003] [Патентные документы]

[Патентный документ 1] Международная патентная публикация заявки WO 2006/126637

[Патентный документ 2] Международная патентная публикация заявки WO 2001/002375

[0004] [Непатентные документы]

[Непатентный документ 1] Chemical Communications, 1998, vol.23, 2575-2576

[Непатентный документ 2] Synthesis, 1989, vol.2, 131-132

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ДОЛЖНО РЕШИТЬ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0005] Активные ингредиенты лекарственных средств могут иметь существенно отличающиеся физические свойства, зависящие от каждой твердой формы. Различия в таких физических свойствах в указанных активных ингредиентах могут влиять, например, на способы получения или способы введения активных ингредиентов лекарственных средств или фармацевтических композиций, включающих указанные активные ингредиенты.

Несмотря на то, что сами производные 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана уже были описаны, было желательно раскрыть подходящие соли и/или стабильные кристаллические формы и более подходящие способы их получения для использования в лекарственных средствах или для промышленного производства лекарственных средств.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ УКАЗАННЫХ ПРОБЛЕМ

[0006] В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что стабильные кристаллы получают из соединений, представленных следующей формулой (IA):

их солей присоединения кислот и/или сольватов, и осуществили следующее изобретение.

Далее авторы обнаружили, что соединение следующей формулы (I):

где R² представляет собой необязательно замещенный низший алкил и R³ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, получают, осуществляя взаимодействие карбаматного производного следующей формулы (II):

где R¹ представляет собой водород или защитную группу для гидроксила, и R² и R³ имеют указанные выше значения; в присутствии основания, и удаляя защитную группу R¹, тем самым осуществляя настоящее изобретение в отношении нового способа получения производного 6,7-ненасыщенного-7-карбамоилморфинана.

[0007] В настоящем изобретении предложено следующее.

(1) Соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль уксусной кислоты или соль хлористоводородной кислоты соединения следующей формулы (IA):

или сольват указанного соединения, или его соль присоединения кислоты.

[0008]

(2) Кристаллы соли п-толуолсульфоновой кислоты соединения следующей формулы (IA):

или кристаллы сольвата его соли присоединения кислоты.

[0009]

(3) Кристаллы соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2° и 21,5°±0,2°.

(4) Кристаллы соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2°, 18,6°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,6°±0,2° и 25,5°±0,2°.

(5) Кристаллы соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), отличающиеся рентгеновским дифракционным спектром порошка, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 1.

[0010]

(6) Форма I кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. 2, где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 12,9°±0,2°, 17,6°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° и 28,7°±0,2°.

(7) Форма I кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 6,6°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,4°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,0°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,2°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° и 28,7°±0,2°.

(8) Форма I кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), отличающаяся рентгеновским дифракционным спектром порошка, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 2.

[0011]

(9) Форма II кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2° и 26,1°±0,2°.

(10) Форма II кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° и 26,1°±0,2°.

(11) Форма II кристаллической формы гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты по п. (2), отличающаяся рентгеновским дифракционным спектром порошка, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 3.

[0012]

(12) Кристаллы соли уксусной кислоты соединения формулы (IA):

или кристаллы сольвата его соли присоединения кислоты.

(13) Кристаллы соли уксусной кислоты по п. (12), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 5,6°±0,2°, 10,3°±0,2°, 12,0°±0,2°, 14,6°±0,2° и 26,0°±0,2°.

(14) Кристаллы соли уксусной кислоты по п. (12), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 5,6°±0,2°, 8,3°±0,2°, 9,1°±0,2°, 10,3°±0,2°, 12,0°±0,2°, 13,5°±0,2°, 14,6°±0,2°, 16,3°±0,2° и 26,0°±0,2°.

(15) Кристаллы соли уксусной кислоты по п. (12), отличающиеся рентгеновским дифракционным спектром, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 4.

[0013]

(16) Кристаллы соли хлористоводородной кислоты соединения формулы (IA):

или кристаллы сольвата соли присоединения кислоты.

(17) Кристаллы соли хлористоводородной кислоты по п. (16), где указанные кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 8,5°±0,2°, 12,7°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2° и 23,9°±0,2°.

(18) Кристаллы соли хлористоводородной кислоты по п. (16), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 8,5°±0,2°, 10,8°±0,2°, 11,3°±0,2°, 12,7°±0,2°, 13,9°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,1°±0,2° и 23,9°±0,2°.

(19) Кристаллы соли хлористоводородной кислоты по п. (16), отличающиеся рентгеновским дифракционным спектром порошка, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 5.

[0014]

(20) Кристаллы соединения формулы (IA):

или кристаллы его сольвата.

(21) Кристаллы соединения формулы (IA) по п. (20), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 13,5°±0,2°, 21,6°±0,2°, 22,1°±0,2°, 23,4°±0,2° и 26,7°±0,2°.

(22) Кристаллы соединения формулы (IA) по п. (20), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 6,8°±0,2°, 11,7°±0,2°, 13,5°±0,2°, 15,6°±0,2°, 16,7°±0,2°, 21,6°±0,2°, 22,1°±0,2°, 23,4°±0,2°, 26,7°±0,2° и 30,1°±0,2°.

(23) Кристаллы соединения формулы (IA) по п. (20), отличающиеся рентгеновским дифракционным спектром порошка, который практически идентичен спектру, представленному на ФИГ. 7.

[0015]

(24) Кристаллы этанольного сольвата по п. (20), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 11,0°±0,2°, 16,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 21,8°±0,2° и 22,6°±0,2°.

(25) Кристаллы этанольного сольвата по п. (20), где кристаллы характеризуются пиками в рентгеновском дифракционном спектре порошка, соответствующими дифракционным углам (2θ): 6,9°±0,2°, 11,0°±0,2°, 12,9°±0,2°, 13,4°±0,2°, 16,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 21,3°±0,2°, 21,8°±0,2°, 22,6°±0,2° и 25,1°±0,2°.

(26) Кристаллы этанольного сольвата по п. (20), отличающиеся рентгеновским дифракционным спектром, который практически идентичен спектру, представленному на фиг. 6.

(27) Фармацевтическая композиция, включающая кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26).

(27A) Антагонист опиоидного рецептора, включающий кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26).

(27B) Терапевтический и/или профилактический агент для лечения тошноты, рвоты и/или запора, где указанный агент включает кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26).

(27C) Ослабляющий действие и/или профилактический агент для лечения побочных эффектов, вызванных соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, где указанный агент включает кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26).

(27D) Терапевтический и/или профилактический агент по п. (27C), где побочными эффектами являются тошнота, рвота и/или запор.

(27E) Терапевтический и/или профилактический агент по п. (27C) или (27D), где указанным соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, является морфин, оксикодон, гидрокодон, трамадол, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

(27F) Использование кристаллов по любому одному из пп. (2)-(26) для получения терапевтического и/или профилактического агента для лечения тошноты, рвоты и/или запора.

(27G) Использование кристаллов по любому одному из пп. (2)-(26) для получения ослабляющего действие и/или профилактического агента для лечения побочных эффектов, вызванных соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора.

(27H) Терапевтический и/или профилактический способ лечения тошноты, рвоты и/или запора, отличающийся введением фармацевтической композиции, включающей кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26).

(27I) Способ, ослабляющий действие и/или профилактический, для лечения побочных эффектов, вызванных соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, включающий стадию введения кристаллов по любому одному из пп. (2)-(26).

(27J) Фармацевтическая композиция, включающая кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26), для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или запора.

(27K) Фармацевтическая композиция, включающая кристаллы по любому одному из пп. (2)-(26), для ослабления и/или профилактики побочных эффектов, вызванных соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора.

(27L) Анальгетики, включающие комбинацию соединений, обладающих агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, с эффективным количеством кристаллов по любому одному из пп. (2)-(26) для ослабления и/или профилактики побочных эффектов, вызванных соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора.

(27M) Анальгетики, включающие комбинацию соединений, обладающих агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, с эффективным количеством кристаллов по любому одному из пп. (2)-(26) для лечения и/или профилактики тошноты, рвоты и/или запора, вызванного соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора.

(27N) Анальгетики по п. (27L) или (27M), где соединением, обладающим агонистической активностью в отношении опиоидного рецептора, является морфин, оксикодон, гидрокодон, трамадон или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

[0016]

(28) Способ получения кристаллов соли присоединения кислоты соединения формулы (IA):

или кристаллов сольвата указанной соли присоединения кислоты по любому одному из пп. (2)-(19), отличающийся стадиями добавления кислоты к соединению формулы (IA), и последующей кристаллизации соли присоединения кислоты или ее сольвата из растворителя, при необходимости.

(29) Способ получения кристаллов по п. (2), отличающийся стадиями:

обработки основанием соединения формулы (IID):

где R¹ представляет собой водород или гидроксил-защищающую группу,

добавления п-толуолсульфоновой кислоты после удаления защитной группы R¹, при необходимости, и

кристаллизации соли присоединения кислоты или ее сольвата из растворителя, при необходимости.

(30) Способ по п. (29), отличающийся стадиями:

обработки основанием соединение формулы (IIE):

где R^la представляет собой атом водорода или гидрокси-защищающую группу, удаляемую основанием,

с последующим добавлением к полученному п-толуолсульфоновой кислоты, и

кристаллизации соли присоединения кислоты или ее сольвата из растворителя, при необходимости.

(31) Способ получения соединения формулы (II):

где R^lb представляет собой гидрокси-защищающую группу, R² представляет собой необязательно замещенный низший алкил, R³ представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

отличающийся осуществлением взаимодействия соединения формулы (III):

где R^lb и R² имеют указанные выше значения; с соединением формулы: R³-N=C=О, где R³ имеет указанные выше значения; или с соединением формулы: R³-NH-C(=О)-X, где R³ имеет указанные выше значения и X представляет собой уходящую группу; в присутствии или в отсутствие кислоты.

(32) Способ по п. (31), отличающийся тем, что получают соединение формулы (III):

где R^lb и R² имеют указанные в п. (31) значения;

осуществляя защиту гидроксигруппы соединения формулы (IV);

где R² имеет указанные в п. (31) значения.

(33) Способ по п. (32), где последовательно осуществляют стадии получения соединения формулы (III):

где R^lb и R² имеют указанные в п. (31) значения;

защиты гидроксильной группы соединения формулы (IV):

где R² имеет указанные в п. (31) значения;

и осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы:

R³-N=C=О,

где R³ имеет указанные в п. (31) значения; или

с соединением формулы: R³-NH-C(=О)-X, где R³ имеет указанные выше значения и X представляет собой уходящую группу;

в присутствии или в отсутствие кислоты.

Где выражение "последовательно осуществляют" означает тот факт, что реакцию следующей стадии осуществляют без выделения соединения, полученного на предшествующей стадии.

Например, осуществляют две стадии в одном реакторе.

(34) Способ по любому одному из пп. (31)-(33), где реакцию осуществляют в присутствии кислоты.

(35) Способ по п. (34), где кислота является кислотой Льюиса.

(36) Способ по п. (35), где кислота Льюиса представляет собой CuCl, CuCl₂, CuBr, CuI, CuBr, CuSО₄, Cu, Zn(OAc)₂, ZnBr₂ или ZnCl₂.

(37) Способ по любому одному из пп. (31)-(36), отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии кислоты в количестве около 0,00005-1,0 эквивалента в отношении к соединению формулы (III).

(38) Способ по любому одному из пп. (31)-(37), где R^lb представляет собой гидросил-защищающую группу, удаляемую основанием.

(39) Способ получения соединения формулы (I):

где R² и R³ имеют указанные в п. (31) значения; путем обработки основанием соединения формулы (IIA):

где R² и R³ имеют указанные выше значения.

(40) Способ получения соединения формулы (I):

где R² и R³ имеют указанные в п. (31) значения;

отличающийся тем, что обрабатывают основанием соединение формулы (IIC):

где R^1с представляет собой гидрокси-защитную группу, удаляемую основанием, и R² и R³ имеют указанные выше значения.

(41) Способ получения соединения формулы (IB):

где R^1d представляет собой гидрокси-защитную группу, не удаляемую основанием, и R² и R³ имеют указанные в п.(31) значения;

отличающийся тем, что обрабатывают основанием соединение формулы (IIB):

где R^1b представляет собой гидрокси-защитную группу, и R² и R³ имеют указанные выше значения.

(42) Способ по любому одному из пп. (39)-(41), где

основанием является неорганическое основание.

(43) Способ по любому одному из пп. (39)-(41), где указанное основание представляет собой гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития или гидроксид цезия.

(44) Способ по любому одному из пп. (39)-(43), где температура реакции составляет 30°C-100°C.

(45) Способ получения соединения формулы (IX):

путем осуществления реакции соединения формулы (VIIIa):

где R⁵ представляет собой низший алкил; в присутствии кислоты Льюиса и основания.

(46) Способ по п. (45), отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (X):

где R⁵ представляет собой низший алкил; с соединением формулы (XI):

получая указанное соединение формулы (VIIIa).

(47) Способ по любому одному из пп. (45) или (46), где кислота Льюиса представляет собой AlCl₃ или TiCl₄.

(48) Способ получения соли присоединения кислоты соединения формулы (I),

включающий стадии:

осуществления взаимодействия соединение формулы (IIIA):

где R^lc представляет собой гидрокси-защитную группу, удаляемую основанием, и R² имеет указанные в п. (31) значения:

с соединением формулы: R³-N=C=О, где R³ имеет указанные в п.(31) значения; или

с соединением формулы: R³-NH-C(=О)-X, где R³ имеет указанные выше значения, и X представляет собой уходящую группу;

в присутствии или в отсутствие катализатора - кислоты Льюиса до получения соединения формулы (IIC):

где R^lc, R² и R³ имеют указанные выше значения; затем

обработки соединения формулы (IIC) основанием до получения соединения формулы (I):

где R² и R³ имеют указанные выше значения; и

добавления кислоты к соединению формулы (I) до получения соли присоединения кислоты.

Соли присоединения кислоты также получают, охлаждая реакционный раствор после того, как соль присоединения кислоты образуется в результате добавления кислоты.

Где далее приводятся примеры вариантов настоящего изобретения получения соединения формулы (IIC), включающие стадии:

осуществления взаимодействия соединения формулы (IIIA) с соединением формулы: R³-N=C=О, где R³ имеет указанные выше значения, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса;

осуществления взаимодействие соединения формулы (IIIA) с соединением формулы: R³-N=C=О, где R³ имеет указанные выше значения, в отсутствие катализатора - кислоты Льюиса; или осуществления взаимодействия соединения формулы (IIIA) с соединением формулы: R³-NH-C(=О)-X, где R³ и X имеют указанные выше значения, в отсутствие катализатора - кислоты Льюиса.

(49) Способ по п. (48), где соль присоединения кислоты указанного соединения формулы (I) представляет собой соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль уксусной кислоты, соль хлористоводородной кислоты или их сольваты.

(50) Способ по п. (49), где соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль уксусной кислоты или соль хлористоводородной кислоты или их сольваты представляют собой кристаллы.

(51) Соединение формулы (IID):

где R¹ представляет собой водород или гидроксил-защищающую группу.

(52) соединение формулы (VII):

где R⁶ представляет собой группу, представленную -N=C=О или -NH-C(=О)-X, где X представляет собой уходящую группу.

В соединениях, представленных вышеуказанными формулой (II), формулой (IIA), формулой (IIB), формулой (IIC), формулой (IID) и формулой (IIE), водород в "-NH-" группе "-О-C(=О)-NH-", присоединенной к боковой цепи в 7-положении скелета морфинана, можно заменить амино-защитной группой.

[0017] В рассматриваемом описании термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Содержащие термин галоген фрагменты, такие как "замещенный галогеном низший алкил", "замещенный галогеном низший алкокси" и "замещенный галогеном низший алкилтио" также аналогичны.

Термин "низший алкил" включает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-6, или более предпочтительно 1-3, и например, метил, этил, н-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил. Предпочтительны метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-этилпропил, и т.д.

[0018] В качестве примеров "необязательно замещенного низшего алкила", можно привести галоген, гидрокси, низший алкокси, замещенный галогеном низший алкокси, гидрокси низший алкокси, низший алкилтио, низший алкиламино, ациламино, ацил, ацилокси, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, цианокарбамоил, низший алкилсульфонилкарбамоил, арилсульфонилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, циклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей (группа заместителей включает галоген, гидроксил, низший алкил, замещенный галогеном низший алкил, гидрокси низший алкил, низший алкокси низший алкил, карбокси низший алкил, низший алкоксикарбонил низший алкил, амино низший алкил, низший алкиламино низший алкил, ациламино низший алкил, циано низший алкил, низший алкокси, замещенный галогеном низший алкокси, гидрокси низший алкокси, низший алкилтио, замещенный галогеном низший алкилтио, ацил, ацилокси, амино, низший алкиламино, ациламино, циано, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкил карбамоил, арилкарбамоил, цианокарбамоил, низший алкил сульфонилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, арил и гетероциклическая группа необязательно замещены низшим алкилендиокси, циклоалкенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей α, арил необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей α, арилокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей α, арилтио, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей α, гетероциклическая группа, необязательно замещенная одной или более группами, выбранными из группы заместителей α, и гетероциклокси, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы заместителей α.

[0019] Низший алкильный фрагмент в выражении "замещенный галогеном низший алкил", "гидрокси низший алкил", "амино низший алкил", "ациламино низший алкил", "ацилокси низший алкил", "циклоалкил низший алкил", "низший алкокси", "замещенный галогеном низший алкокси", "гидрокси низший алкокси", "низший алкокси низший алкил", "низший алкоксикарбонил", "карбокси низший алкил", "низший алкоксикарбонил низший алкил", "низший алкилтио", " замещенный галогеном низший алкилтио", "низший алкиламино", "низший алкиламино низший алкил", "низший алкилкарбамоил", "низший алкилсульфамоил", "низший алкилсульфонил", "арил низший алкил", "три низший алкилсилил", "низший алкилдиарилсилил", "триарил низший алкилсилил", "низший алкокси низший алкокси низший алкил", "низший алкилтио низший алкил", "арил низший алкокси низший алкил", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфонилкарбамоил", "низший алкилкарбонил", "циано низший алкил", "низший алкоксикарбониламино", "низший алкилендиокси" и "замещенный гетероциклом низший алкил" имеют те же значения, что и приведенные выше для выражения "низший алкил".

Заместители в выражениях "необязательно замещенный низший алкокси", "необязательно замещенный низший алкилтио" и "необязательно замещенный низший алкилсульфонил" имеют те же значения, что и приведенные выше для выражения "низший алкил, необязательно замещенный".

[0020] Термин "низший алкенил" включает неразветвленный или разветвленный алкенил, содержащий 2-10 атомов углерода, предпочтительно 2-8, более предпочтительно 3-6 атомов углерода, который содержит одну или более из двойных связей в произвольных положениях. Более конкретно, он включает винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил, и т.д.

Заместители в выражении "необязательно замещенный низший алкенил " имеют те же самые значения, что и для выражения "необязательно замещенный низший алкил".

Термин "низший алкинил" включает неразветвленный или разветвленный алкинил, содержащий 2-10 атомов углерода, предпочтительно 2-8, более предпочтительно 3-6, который содержит одну или более из тройных связей в произвольных положениях. Более конкретно, включены этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д. Они могут содержать двойную связь в еще более произвольных положениях.

[0021] Заместители в выражении "необязательно замещенный низший алкинил" имеют те же значения, что и в приведенном выше выражении "необязательно замещенный низший алкил".

В качестве примеров заместителей "необязательно замещенного амино" можно привести низший алкил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, циклоалкил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, ацил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, амино, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, арил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, арилсульфамоил необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, низший алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, арилсульфонил, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, ариламино, необязательно замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, и гетероциклическая группа, необязательно замещенная одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α.

[0022] Заместители в выражении "необязательно замещенный карбамоил" имеют те же самые значения, что и для приведенного выше выражения "необязательно замещенный амино".

"Циклоалкил" представляет собой карбоциклическую группу, содержащую 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-8, более предпочтительно 4-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.д. Кроме того, они могут быть конденсированы с указанными далее "арильной" или "гетероциклической группами" в произвольных положениях.

Циклоалкильный фрагмент в выражениях "циклоалкил низший алкил" и "циклоалкилкарбонил" имеет те же самые значения, что и приведенные выше для термина "циклоалкил".

[0023] Одна или более из групп, выбранных из раскрытой выше группы заместителей α, служат примерами заместителей в выражении "необязательно замещенный циклоалкил". Заместители могут находиться в любом из положений и могут находиться у атома углерода с циклоалкильной связью.

Термин "циклоалкенил " включает вышеперечисленные значения для циклоалкила, содержащего одну или более из двойных связей в любом положении кольца, и конкретно включает циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексадиенил, и т.д.

Циклоалкенильный фрагмент "циклоалкенилкарбонила" имеет те же значения, что и указанные выше для "циклоалкенила".

[0024] Заместители в выражении "необязательно замещенный циклоалкенил" имеют те же значения, что и указанные выше для выражения "циклоалкил, необязательно замещенный".

Термин "арил" включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил и особенно предпочтительно фенил.

Арильные фрагменты в "арилокси", "арилтио", "арил низший алкил", "низший алкилдиарилсилил", "триарил низший алкилсилил", "арил низший алкилокси низший алкил", "арилсульфонил", "арилсульфамоил", "ариламино", "арилкарбамоил" и "арилсульфонилкарбамоил" имеют указанные выше значения для термина "арил".

[0025] Примерами заместителей для терминов "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный фенил" и "необязательно замещенный арилсульфонил" приведенной выше группы заместителей α служат фенил, замещенный одной или более из групп, выбранных из заместителей группы α, фенокси, замещенный одной или более из групп, выбранных из группы заместителей α, или низший алкилендиокси и т.д.

Термин "гетероциклическая группа" включает гетероциклические группы, содержащие в кольце один или более из гетероатомов, необязательно выбранных из O, S и N, и конкретно включены гетероарилы, содержащие 5-6 членов, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазорил, триадинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил и т.д.;

бициклические конденсировано-гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индридинил, индринил, изоиндринил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиазолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазорил, имидазопиридил, триазолопиридил,имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидропиридил, тетрагидрохинолил и тетрагидробензотиенил;

трициклические конденсировано-гетероциклические группы, такие как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил;

неароматические гетероциклические группы, такие как диоксанил, тииранил, тиоланил, тиетанил, оксиланил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил.

Предпочтительны гетероарил или неароматические гетероциклические группы, содержащие 5-6 членов.

[0026] Гетероциклический фрагмент терминов "гетероциклический окси" и "гетероциклический низший алкил" имеет те же самые значения, что и указанные выше для "гетероциклической группы".

Одна или более из групп, выбранных из группы, состоящей из приведенной выше группы заместителей α и оксо, являются примерами заместителей в "необязательно замещенной гетероциклической группе" и "необязательно замещенной гетероциклокси".

Заместители могут находиться в любом положении и могут быть заместителями у атома углерода или атома азота, имеющими связь гетероциклической группы.

[0027] Термин "ацил" включает неразветвленный или разветвленный линейный алифатический ацил, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-4, и циклический алифатический ацил, ароил и гетероциклический карбонил, содержащий 4-9 атомов углерода, предпочтительно 4-7.

Термин "линейный алифатический" включает вышеприведенные "низший алкил", "низший алкенил" и "низший алкинил". Термин "циклический алифатический" включает вышеприведенные "циклоалкил" и "циклоалкенил". Гетероциклический фрагмент гетероциклического карбонила тот же самый, что для вышеуказанной "гетероциклической группы". Примеры включают ацил, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил, бензоил, пиридинкарбонил, пиперидинкарбонил, пиперазинкарбонил, морфолинокарбонил, и т.д.

Ацильные фрагменты "ацилокси", "ациламино", "ациламино низший алкил" и "ацилокси низший алкила" те же самые, что и для вышеприведенного "ацила".

Заместители для "необязательно замещенного ацила" или "необязательно замещенного ацилокси" те же самые, что и заместители для вышеуказанного "необязательно замещенного низшего алкила", если "ацил" представляет собой линейный алифатический ацил, и если "ацил" представляет собой циклический алифатический ацил, ароил и гетероциклический карбонил, заместителем является одна или более из групп, выбранных из вышеприведенной группы заместителей α.

[0028] Термин "сольват " включает сольваты с органическими растворителями (этанолом, 2-пропанолом, метилацетатом, этилацетатом, н-пропилацетатом, 1,2-диметоксиэтаном, метилизобутилкетоном, ацетонитрилом, и т.д.) и например, гидраты. Если образуется гидрат, соединение может быть координировано с любым количеством молекул воды.

Примерами "защищающих гидроксил групп" являются бензил, п-метоксифенилбензил, ацетил, формил, бензоил, хлорацетил, пивалоил, метилкарбонат, изобутилкарбонат, бензилкарбонат, винилкарбонат, фенилкарбамат, мезил, тозил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, бензилоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, пропенил, фенацил и тетрагидропиранил и т.д.

Примерами "защищающих гидроксил групп, удаляемых основанием" являются ацетил, формил, бензоил, хлорацетил