Амин-функциональные полиамиды

Амин-функциональные полиамиды

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет Международной заявки PCT/US 2014/022984, поданной 11 марта 2014 года, которая испрашивает приоритет Временной заявки на патент США № 61/790231, поданной 15 марта 2013 года, каждая из них тем самым и включается в качестве ссылки во всей своей полноте.

Информация относительно исследований, финансируемых федеральным правительством

Нет

Имена участников объединенного исследовательского соглашения

Нет

Включение в качестве ссылки материала поданного на компакт-диске

Нет

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амин-функциональным полиамидам. Амин-функциональные полиамиды содержат аминовые и аммониевые группы вдоль полимерной цепи. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению амин-функциональных полиамидов в качестве фармацевтических агентов и в фармацевтических композициях.

Мукозит определяется как воспаление и/или изъязвление мембраны слизистой оболочки в пищеварительном тракте. Мукозит может возникать в желудке, кишечнике и в ротовой полости. Расстройство отличается разрушением слизистой оболочки, что приводит в результате к покраснению, отеку и/или образованию язвенных повреждений.

Мукозит слизистой оболочки полости рта является обычным токсичным повреждением, ограничивающим дозу при лекарственной и радиационной терапии рака; он возникает до некоторой степени у более трети всех пациентов, принимающих лекарственную терапию против новообразований. У гранулоцитопенических пациентов, изъязвления, которые сопровождают мукозит, часто являются воротами для входа собственных бактерий ротовой полости, приводящих к сепсису или бактериемии. Имеется примерно один миллион случаев мукозита слизистой оболочки полости рта в год в Соединенных Штатах. Мукозит также включает мукозит, который развивается самопроизвольно у здорового пациента, не принимающего противораковую терапию, как в случае афтозного стоматита или язвы рта. Необходима улучшенная терапия для лечения мукозита.

Хирургическая раневая инфекция (SSI) представляет собой инфекцию, связанную с хирургической процедурой.

Послеоперационные SSI являются главным источником расстройств, а реже смерти хирургических пациентов (Nichols RL, 2001). The Guideline for Prevention of Surgical Site Infection (1999) приводит рекомендации для предотвращения SSI.

Предоперационные меры, включая правильную подготовку пациента, антисептику для хирургического персонала, перераспределение хирургического персонала, который проявляет признаки передающегося инфекционного заболевания, и противомикробную профилактику.

Меры во время операции, включая соответствующую вентиляцию операционного помещения, очистку и дезинфекцию поверхностей в хирургической окружающей среде, отбор микробиологических проб, стерилизацию хирургических инструментов, соответствующую хирургическую одежду и простыни или салфетки, и соответствующую асептику и хирургическую технику.

Соответствующую послеоперационную обработку хирургического шва, включая стерильные перевязки и мытье рук до и после смены повязок.

Непрерывное наблюдение хирургической раны во время процесса заживления.

Несмотря на эти рекомендации, SSI развивается примерно у 1-3 из каждых 100 пациентов после операции (CDC.gov, 2011). Эти инфекции могут давать в результате большие осложнения, которые увеличивают стоимость и продолжительность послеоперационного пребывания в госпитале. Соответственно, необходимы новые подходы к борьбе SSI.

Кистозный фиброз (CF) представляет собой генетическое заболевание, вызываемое мутацией в регуляторе трансмембранной проводимости кистозного фиброза (CFTR), которая дает в результате аномально густую и липкую слизь (Yu Q, et al, 2012). Густая, липкая слизь пациента с CF приводит к ослаблению прозрачности слизи и к легочной инфекции. Хронические инфекции дыхательных путей являются одним из наиболее распространенных и ослабляющих проявлений CF (Tummler B, C Kiewitz, 1999). Застойная слизь становится почвой для размножения бактерий, подобных Pseudomonas aeruginosa, которые вызывают хронические инфекции дыхательных путей (Moreau-Marquis S, GA O'Toole и BA Stanton, 2009). Несмотря на использование традиционной антибактериальной терапии для пациентов с CF, большинство пациентов с CF подвержены хронической инфекции P. aeruginosa в подростковом и взрослом возрасте, что приводит к увеличению заболеваемости и смертности (Hoiby N, B Frederiksen B, T Pressler, 2005). При хронической инфекции P. aeruginosa, P. aeruginosa образует биопленки, что приводит в результате к повышению толерантности к антибиотикам и к повышению сложности лечения (Yu Q, et al., 2012). Необходимы эффективные новые способы лечения для борьбы с воздействиями бактериальной инфекции и образования биопленки у пациентов с CF.

Определения

Как используется в настоящем документе, термин "амино" обозначает функциональную группу, имеющую атом азота и 1-2 атома водорода. "Амино", как правило, может использоваться в настоящем документе для описания первичного, вторичного или третичного амина, и специалисты в данной области смогут легко определить какая именно идентификация имеется в виду в контексте, в котором этот термин используется в настоящем описании. Термин "амин" или "аминовая группа" или "аммиачная группа" обозначает функциональную группу, содержащую атом азота, полученную из аммиака (NH₃). Аминовые группы предпочтительно представляют собой первичные амины, это означает, что азот связан с двумя атомами водорода и с одной группой заместителем, включающей замещенную или незамещенную алкильную или арильную группу или алифатическую или ароматическую группу. Аминовые группы могут представлять собой вторичные амины, это означает, что азот связан с одним атомом водорода и двумя группами заместителями, включающими замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы или алифатическую или ароматическую группу, как определено ниже. Аминовые группы могут представлять собой третичные амины, это означает, что азот связан с тремя группами заместителями, включающими замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы или алифатическую или ароматическую группу. Аминовые группы могут также представлять собой четвертичные амины, это означает, что обозначенная аминовая группа связана с четвертой группой, давая в результате положительно заряженную аммониевую группу.

Как используется в настоящем документе, термин "амидная группа" обозначает функциональную группу, содержащую карбонильную группу, связанную с азотом. "Карбонильная группа" обозначает функциональную группу, содержащую атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода, представленным как (C=O).

Термин "алкан" обозначает насыщенный углеводород, связанный с помощью одинарных связей. Алканы могут быть линейными и разветвленными. "Циклоалканы" представляют собой насыщенные углеводородные кольца, связанные с помощью одинарных связей.

Как используется в настоящем документе, термин "(C₁-C₁₀)алкил" обозначает насыщенный прямоцепной или разветвленный или циклический углеводород, состоящий в основном из 1-10 атомов углерода и из соответствующего количества атомов водорода. Как правило, прямоцепные или разветвленные группы имеют от одного до десяти атомов углерода, или чаще, от одного до пяти атомов углерода. Иллюстративные (C₁-C₁₀)алкильные группы включают метил (представленный -CH₃), этил (представленный -CH₂-CH₃), н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, и тому подобное. Другие (C₁-C₁₀)алкильные группы будут очевидны специалистам в данной области, имеющим преимущество настоящего описания.

Как используется в настоящем документе, термин "(C₂-C₉)гетероалкил" обозначает насыщенный прямоцепной или разветвленный или циклический углеводород, состоящий в основном из 2-10 атомов, где 2-9 атомов представляют собой углерод, а оставшийся атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Иллюстративные (C₂-C₉)гетероалкильные группы будут очевидны специалистам в данной области, имеющим преимущество настоящего описания.

Как используется в настоящем документе, термин "(C₃-C₁₀)циклоалкил" обозначает неароматическую насыщенную углеводородную группу, образующую по меньшей мере одно кольцо, состоящее в основном из 3-10 атомов углерода и из соответствующего количества атомов водорода. (C₃-C₁₀)циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или мультициклическими. Индивидуальные кольца мультициклических циклоалкильных групп могут иметь различные способы соединения, например, быть слитыми, соединяться с помощью мостика, представлять собой спиро соединения, и тому подобное, в дополнение к замещению с помощью ковалентной связи. Иллюстративные (C₃-C₁₀)циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнанил, бицикло-октанил, октагидропенталенил, спиродеканил, циклопропил, замещенный циклобутилом, циклобутил, замещенный циклопентилом, циклогексил, замещенный циклопропилом, и тому подобное. Другие (C₃-C₁₀)циклоалкильные группы будут очевидны специалистам в данной области, имеющим преимущество настоящего описания.

Как используется в настоящем документе, термин "(C₂-C₉)гетероциклоалкил" обозначает неароматическую группу, имеющую 3-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где 2-9 кольцевых атомов представляют собой углерод, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. (C₂-C₉)гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или мультициклическими. Индивидуальные кольца таких мультициклических гетероциклоалкильных групп могут иметь различные способы соединения, например, быть слитыми, соединяться с помощью мостика, представлять собой спиро соединения, и тому подобное, в дополнение к замещению с помощью ковалентной связи. Иллюстративные (C₂-C₉)гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-l-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-l-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло [3.2.1] октанил, 2,5-диазабицикло [2.2.1] гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4.4]нонанил, 7-окса-l-аза-спиро[4.4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил, октагидро-1H-индолил, и тому подобное. (C₂-C₉)гетероциклоалкильная группа, как правило, присоединяется к главной структуре через атом углерода или атом азота. Другие (C₂-C₉)гетероциклоалкильные группы будут очевидны специалистам в данной области, имеющим преимущество настоящего описания.

Термин "алифатическая группа" или "алифатический" обозначает неароматическую группу, состоящую из углерода и водорода, и может необязательно включать одну или несколько двойных и/или тройных связей. Алифатическая группа может быть прямоцепной, разветвленной или циклической, и, как правило, она содержит в пределах примерно от одного и примерно до 24 атомов углерода.

Термин "арильная группа" может использоваться взаимозаменяемо с "арилом", "арильным кольцом", "ароматическим соединением", "ароматической группой" и "ароматическим кольцом". Арильные группы включают карбоциклические ароматические группы, как правило, с шестью - четырнадцатью кольцевыми атомами углерода. Арильные группы также включают гетероарильные группы, которые, как правило, имеют пять - четырнадцать кольцевых атомов, с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Как используется в настоящем документе, термин "(С₆-С₁₄)арил" обозначает ароматическую функциональную группу, имеющую 6-14 атомов углерода, которые образуют по меньшей мере одно кольцо.

Как используется в настоящем документе, термин "(C₂-C₉)гетероарил" обозначает ароматическую функциональную группу, имеющую 5-10 атомов, которые образуют по меньшей мере одно кольцо, где 2-9 кольцевых атомов представляют собой углерод, а оставшийся кольцевой атом (атомы) выбирают из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. (C₂-C₉)гетероарильные группы могут быть моноциклическими или мультициклическими. Индивидуальные кольца таких мультициклических гетероарильных групп могут иметь различные способы соединения, например, быть слитыми, и тому подобное, в дополнение к замещению с помощью ковалентной связи. Иллюстративные (C₂-C₉)гетероарильные группы включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5H-[l]пиридинил, бензо[b]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил, и тому подобное. (C₂-C₉)гетероарильная группа, как правило, присоединяется к главной структуре через атом углерода, однако специалисты в данной области увидят, когда определенные другие атомы, например, кольцевые гетероатомы, могут быть присоединены к главной структуре. Другие (C₂-C₉)гетероарильные группы будут очевидны специалистам в данной области, имеющим преимущество настоящего описания.

Как используется в настоящем документе, термин "алкиламин" обозначает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий первичную, вторичную или третичную аминовую группу вместо одного атома водорода, представленный как (C₁-C₁₀)алкиламин и ((C₁-C₁₀)алкил)₂ амин.

Термин "сложный алкиловый эфир" обозначает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий сложноэфирную группу вместо одного атома водорода, представленный как -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкил.

Термин "алкиловая кислота" обозначает (C₁-C₁₀)алкил, содержащий группу карбоновой кислоты вместо одного атома водорода, представленный как (C₁-C₁₀)алкил-COOH.

Термин "алифатическая кислота" обозначает кислоту из неароматических углеводородов, представленную как (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH.

Термин "галоген" обозначает ион фтора (F), хлора (Cl, брома (Br), йода (I) или астатина (At).

Термин "метокси" обозначает (C₁)алкил, содержащий кислород вместо одного атома водорода, представленный как -(O)CH₃.

Термин "полиол" обозначает спирт, содержащий множество гидроксильных (-OH) групп. "Замещенный" обозначает замещение углерода в алкильных, гетероциклических или арильных группах одним или несколькими неуглеродными заместителями. Неуглеродные заместители выбирают из азота, кислорода и серы.

"Незамещенный" обозначает группу, состоящую только из атомов водорода и углерода.

Термин "полимер" обозначает молекулу, состоящую из повторяющихся единиц. Термин "повторяющаяся единица" или "мономер" обозначает группу в полимере, которая повторяется или появляется множество раз в полимере. Полимер может представлять собой сополимер, если повторяющиеся единицы или "сомономеры" являются химически и структурно отличными друг от друга.

Термин "фармацевтически приемлемый анион" обозначает анион, который является пригодным для фармацевтического использования. Фармацевтически приемлемые анионы включают, но, не ограничиваясь этим, галогениды, карбонат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, гидроксид, нитрат, персульфат, сульфит, ацетат, аскорбат, бензоат, цитрат, дигидрогенцитрат, гидрогенцитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, таурохолат, гликохолат и холат.

Термин "фармацевтически приемлемая конечная группа" обозначает конечную группу, которая является пригодной для фармацевтического использования. Примеры фармацевтически приемлемых конечных групп включают, но, не ограничиваясь этим, H, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил, (C₁-C₁₀)алкиламин, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амид, гуанидино группу, группу гуанидиния хлорида, гуанидинобензольную группу, дигидрокси группу и полиэтиленгликолевую группу.

"Гуанидино группа" представлена Формулой (A):

где a представляет собой целое число от 0 до 25,

"группа гуанидиния хлорида" представлена Формулой (B),

где b представляет собой целое число от 0 до 25,

"гуанидинобензольная группа" представлена Формулой (C),

где c представляет собой целое число от 0 до 25,

"дигидргокси группа" представлена Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

"полиэтиленгликолевая группа" (PEG) представлена Формулой (E)

где e представляет собой целое число от 1 до 400.

Термин "эффективное количество" описанных амин-функциональных полиамидов представляют собой количество достаточное для достижения терапевтического и/или профилактического воздействие на конкретное состояние, которое лечится, такое как количество, которое дает в результате предотвращение или уменьшение симптомов, связанных с мукозитом, мукозитом слизистой оболочки полости рта, инфекцией и хирургической раневой инфекцией, и инфекцией легких, связанной с кистозным фиброзом. Точное количество описанных амин-функциональных полиамидов, которое вводится, будет зависеть от типа и тяжести мукозита или инфекции, которая лечится, и от характеристик индивидуума, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и толерантность по отношению к лекарственным средствам.

Предшествующий уровень техники

Нет

Сущность изобретения

В одном из аспектов настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (I):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (II):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу;

x) X^-, каждый, независимо представляет собой галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;

xi) Y¹ и Y², каждый, независимо представляют собой H или (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₂-C₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (C₂-C₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, -S-O-(C₁-C₁₀)алкила, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкила, -(C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амида, дигидрокси группы, представленной Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

полиэтиленгликолевой группы, представленной Формулой (E)

где e представляет собой целое число от 1 до 25.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (III):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу;

x) X^- представляет собой галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;

xi) Y¹ представляет собой H или (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₂-C₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (C₂-C₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, -S-O-(C₁-C₁₀)алкила, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкила, -(C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амида, дигидрокси группы, представленной Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

полиэтиленгликолевой группы, представленной Формулой (E),

где e представляет собой целое число от 1 до 400.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (IV):

где:

i) u равно 0, 1, 2, или 3;

ii) v равно 0, 1, 2, или 3;

iii) q представляет собой целое число от 1 до 400;

iv) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

v) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

vi) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (V):

где:

i) u равно 0, 1, 2 или 3;

ii) v равно 0, 1, 2 или 3;

iii) q представляет собой целое число от 1 до 400;

iv) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

v) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

vi) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу;

vii) X^- независимо представляет собой галоген или любой фармацевтически приемлемый анион,

viii) Y¹ и Y² независимо представляют собой H или (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₂-C₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (C₂-C₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, -S-O-(C₁-C₁₀)алкила, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкила, -(C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амида, дигидрокси группы, представленной Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

полиэтиленгликолевой группы, представленной Формулой (E),

где e представляет собой целое число от 1 до 400.

В одном из аспектов настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, содержащее структуру Формулы (I). В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, содержащее структуру Формулы (II). В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, содержащее структуру Формулы (III). В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, содержащее структуру Формулы (IV). В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение, содержащее структуру Формулы (V).

В одном из аспектов настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения мукозита. В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения мукозита слизистой оболочки полости рта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения инфекций. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения хирургической раневой инфекции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения инфекции легких, связанной с кистозным фиброзом. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения легочной инфекции P. aeruginosa и у пациентов с CF. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды используются для лечения легочной инфекции P. aeruginosa и у пациентов с CF, где образуются биопленки.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения состояния, выбранного из мукозита, мукозита слизистой оболочки полости рта и инфекций, включающий введение амин-функционального полиамида.

Краткое описание нескольких видов чертежей

Нет

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым амин-функциональным полиамидам. Полимеры или сополимеры амин-функциональных полиамидов имеют различные структуры и содержат аминовые и аммониевые группы вдоль полимерной цепи.

Амин-функциональные полиамиды содержат повторяющиеся единицы амидных групп и аминовых групп; аминовые группы могут представлять собой группы вторичного, третичного и четвертичного аммония.

Кроме того, амин-функциональные полиамиды по настоящему изобретению имеют различные молекулярные массы.

Амин-функциональные полиамиды являются водорастворимыми.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим полимеры или сополимеры амин-функциональных полиамидов. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и предотвращения мукозита и инфекции, включая SSI, легочные инфекции у пациентов с CF и легочные инфекции C. aeruginosa у пациентов с CF с образованием биопленки или без него, с помощью амин-функциональных полиамидов. Амин-функциональные полиамиды и фармацевтические композиции, содержащие полимеры или сополимеры амин-функциональных полиамидов, могут вводиться в виде множества дозированных форм и посредством системного или местного введения.

Настоящее изобретение относится к применению амин-функциональных полиамидов и фармацевтических композиций, содержащих полимеры или сополимеры амин-функциональных полиамидов в качестве противоинфекционных агентов. Амин-функциональные полиамиды и фармацевтические композиции, содержащие полимеры или сополимеры амин-функциональных полиамидов, можно использовать для лечения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, включая мукозит, инфекции и, конкретно, хирургические раневые инфекции, легочные инфекции, связанные с CF, и легочные инфекции C. aeruginosa у пациентов с CF с образованием биопленки или без него.

Амин-функциональные полиамиды можно также использовать для нанесения покрытия на поверхности различных медико-биологических устройств и другие поверхностей для предотвращения инфекций.

В одном из аспектов настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (I):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (II):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу;

x) X^-, каждый, независимо представляет собой галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;

xi) Y¹ и Y², каждый, независимо представляют собой H или (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₂-C₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (C₂-C₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, -S-O-(C₁-C₁₀)алкила, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкила, -(C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амида, дигидрокси группы, представленной Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

полиэтиленгликолевой группы, представленной Формулой (E)

где e представляет собой целое число от 1 до 25.

В другом аспекте настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (III):

где:

i) m равно 0, 1, 2 или 3;

ii) n равно 0, 1, 2 или 3;

iii) o равно 0, 1, 2 или 3;

iv) p равно 0 или 1;

v) r равно 0 или 1;

vi) q представляет собой целое число от 1 до 400;

vii) Q^x представляет собой NH, (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₂-C₉)гетероциклоалкил, (C₆-C₁₄)арил, (C₂-C₉)гетероарил;

viii) Q^y представляет собой NH-R^W, NH-CH₂-R^W, (C₁-C₁₀)алкил или (C₆-C₁₄)арил,

где R^w отсутствует или представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил;

ix) R^x и R^y, каждый, независимо представляют собой фармацевтически приемлемую конечную группу;

x) X^- представляет собой галоген или любой фармацевтически приемлемый анион;

xi) Y¹ представляет собой H или (C₁-C₁₀)алкил, необязательно замещенный одним или нескольким заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₁₀)алкила, (C₂-C₉)гетероалкила, (C₃-C₁₀)циклоалкила, (C₂-C₉)гетероциклоалкила, (C₆-C₁₄)арила, (C₂-C₉)гетероарила, (C₁-C₁₀)алкиламина, -S-O-(C₁-C₁₀)алкила, -O(O)C-(C₁-C₁₀)алкила, -(C₁-C₁₀)алкил-COOH, (C₃-C₁₀)циклоалкил-COOH, -(O)CH₃, -OH, амида, дигидрокси группы, представленной Формулой (D),

где d представляет собой целое число от 0 до 25, или

полиэтиленгликолевой группы, представленной Формулой (E)

где e представляет собой целое число от 1 до 400.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), где как p, так и r равны 0 и как p, так и r равны 1. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, амин-функциональные полиамиды представляют собой соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), где n, p и r, все, равны 0, n равно 0 и как p, так r равны 1, и n равно 3 и как p, так и r равны 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, амид-функциональные полиамиды представляют собой соединение, содержащее структуру Формулы (1).

где R^w представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₉)гетероалкил, (C₆-C₁₄)арил или (C₂-C₉)гетероарил.

В другом предпочтительном варианте осущест