Моноциклическое пиридиновое производное

Моноциклическое пиридиновое производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к моноциклическому пиридиновому производному, обладающему ингибиторной активностью по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к их применению в медицине.

[0002] Все ссылки, цитированные в настоящем документе, тем самым включены посредством ссылки во всей их полноте.

Предшествующий уровень техники

[0003] FGF (фактор роста фибробластов) известен как фактор роста, контролирующий ряд физиологических функций, таких как рост клеток, миграция клеток, клеточная инфильтрация, выживаемость клеток, индукция дифференцировки, заживление ран и ангиогенез.

FGF контролирует различные физиологические функции посредством рецепторов FGF (FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4), то есть рецепторных тирозинкиназ. Каждый FGFR включает в себя три типа доменов - внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен. При связывании FGF с внеклеточным доменом из FGFR образуется димер рецептора. После этого активируется внутриклеточная тирозинкиназа, а затем внутриклеточный сигнал передается, главным образом, посредством пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы)/ERK (регулируемой внеклеточным сигналом киназы) или пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы)/Akt.

[0004] При этом сообщалось, что различные виды рака, такие как рак молочной железы, рак мочевого пузыря, EMS (8р11 миелопролиферативный синдром), рак желудка, эндометриальный рак и рак предстательной железы, возникают в результате индукции патологии сигнала FGF/FGFR, сопровождаемой усилением продуцирования FGF, амплификацией гена FGFR, сверхэкспрессией FGFR, продуцированием слитого белка FGFR, мутацией FGFR и т.п. (Непатентная литература 1). Более того, следующие заболевания были зарегистрированы как виды рака, сопровождаемые патологией сигнала FGF/FGFR: немелкоклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, рак яичника, саркома, рак толстой кишки, меланома, глиобластома, астроцитома и рак головы и шеи (непатентная литература 2 и 3), рак щитовидной железы (непатентная литература 4), рак поджелудочной железы (непатентная литература 5 и 6), рак печени (непатентная литература 7), рак кожи (непатентная литература 8), рак почки (непатентная литература 9) и плоскоклеточная карцинома легкого (непатентная литература 10, 11 и 12).

[0005] Кроме того, сигнал FGF/FGFR является одним из главных ангиогенных сигналов в эндотелиальных клетках вместе с сигналом VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)/KDR (рецептор, имеющий в составе домен, содержащий киназу), и, как сообщалось, вовлекается во взаимодействие раковых стромальных клеток (фибробластов) и раковых клеток (непатентная литература 1).

Следовательно, предполагается, что ингибитор FGFR, нацеливающийся на сигнал FGF/FGFR, работает как противоопухолевое лекарственное средство против видов рака, сопровождаемых патологией сигнала FGF/FGFR, основанное на его ингибиторной активности против патологии сигнала и его ингибиторной активности против ангиогенного сигнала. Недавно сообщалось про селективный ингибитор FGFR, рассматриваемый как нечувствительный к поражению противостоящим эффектом другого сигнала, например, селективный ингибитор FGFR против FGFR1, FGFR2 или FGFR3, который очевидно отличается по структуре от соединения в соответствии с настоящим изобретением. При разработке в качестве противоопухолевого лекарственного средства для людей, однако, селективный ингибитор FGFR остается позади противоопухолевого лекарственного средства, одновременно нацеливающегося и на сигнал FGF/FGFR, и на сигнал VEGF/KDR, и еще не был представлен на рынке (непатентная литература 13 и 14; патентная литература 1 и 2). В патентной литературе 3 раскрываются пиримидиновые производные, но не раскрывается ингибиторная активность против сигнальной патологии сигнала FGF/FGFR. В патентной литературе 4 раскрываются пиридиновые производные или пиримидиновые производные, которые ингибируют ангиогенез, индуцируемый с помощью VEGF и FGF. Ни в одном из этих литературных источников, однако, не раскрываются соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Перечень цитированных источников

Патентная литература

[0006]

[Патентная литература 1] Публикация международной заявки № WO 2008/075068.

[Патентная литература 2] Публикация международной заявки № WO 2006/000420.

[Патентная литература 3] Публикация международной заявки № WO 2002/032872.

[Патентная литература 4] Публикация международной заявки № WO 2004/020434.

Непатентная литература

[0007]

[Непатентная литература 1] Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129.

[Непатентная литература 2] Joergen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213.

[Непатентная литература 3] Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14: 111-119.

[Непатентная литература 4] Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153.

[Непатентная литература 5] Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIс Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941.

[Непатентная литература 6] G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195.

[Непатентная литература 7] Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: е36713.

[Непатентная литература 8] Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160.

[Непатентная литература 9] Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195.

[Непатентная литература 10] Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transi Med. 2010; 2: issue 62 62-93.

[Непатентная литература 11] Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728.

[Непатентная литература 12] The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525.

[Непатентная литература 13] Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056.

[Непатентная литература 14] Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyri midin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083.

Краткое описание изобретения

Техническая задача

[0008] При этих обстоятельствах целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения с ингибиторной активностью по отношению к FGFR или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей его.

Решение задачи

[0009] Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования с учетом вышеупомянутых обстоятельств, и в результате удалось синтезировать новое моноциклическое пиридиновое производное, представленное следующей формулой (IA) (далее называемое соединением (IA) в соответствии с настоящим изобретением), и было обнаружено, что такое соединение обладает ингибиторной активностью по отношению к FGFR1 и ингибиторной активностью по отношению к FGFR2, и, таким образом, создали настоящее изобретение. Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение (IA) в соответствии с настоящим изобретением обладает действием селективного ингибитора сигнала FGF/FGFR по сравнению с сигналом VEGF/KDR, в частности, селективной ингибиторной активностью по отношению к FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

[Химическая формула 1]

[0010] В частности, настоящее изобретение предусматривает следующее [1] - [26].

[1] Соединение, представленное следующей формулой (IA), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 2]

где

n равняется 0-2;

А представляет собой С_6-10ариленовую группу или С_3-5гетероариленовую группу;

G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -CH₂-;

Е представляет собой содержащий азот неароматический С_3-5гетероцикл;

R¹ представляет собой цианогруппу, моно-C_1-6алкиламиногруппу, ди-С_1-6алкиламиногруппу, С_2-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или одну гидроксильную группу, С_1-6алкоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С_2-6ацильную группу, необязательно замещенную одним заместителем, выбранным из группы S, описанной ниже, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, пздроксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или содержащую азот неароматическую С_3-5 гетероциклическую группу;

R³ представляет собой атом водорода, оксогруппу, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу при условии что, если Е представляет собой азетидиновое кольцо, а R² или R³ находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R² или R³ не является атомом водорода; и

группа S представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, моно-С_1-6алкиламиногруппы, ди-С_1-6алкиламиногруппы, C_1-6алкоксигруппы и содержащей азот неароматической С_3-5 гетероциклической группы.

[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], представленные следующей формулой (IB):

[Химическая формула 3]

где

n равняется 0-2;

А представляет собой С_6-10ариленовую группу или С_3-5гетероариленовую группу;

G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -СН₂-;

Е представляет собой содержащий азот неароматический С_3-5гетероцикл;

R¹ представляет собой C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена или одной гидроксильной группой, или С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, гидрокси C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или содержащую азот неароматическую С_3-5 гетероциклическую группу; и

R³ представляет собой атом водорода, оксогруппу, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена при условии что, если Е представляет собой азетидиновое кольцо, а R² или R³ находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R² или R³ не является атомом водорода.

[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно [1], представленные следующей формулой (IB):

[Химическая формула 4]

где

n равняется 0-2;

А представляет собой С_6-10ариленовую группу или С_3-5гетероариленовую группу;

G представляет собой одинарную связь, атом кислорода или -СН₂-;

Е представляет собой содержащий азот неароматический С_3-5гетероцикл;

R¹ представляет собой C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или C_1-6алкоксиC_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, гидрокси C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или содержащую азот неароматическую С_3-5 гетероциклическую группу; и

R³ представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена при условии, что, если Е представляет собой азетидиновое кольцо, a R² или R³ находится на атоме азота в азетидиновом кольце, то R² или R³ не является атомом водорода.

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], где А представляет собой С_6-10ариленовую группу.

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[4], где G представляет собой одинарную связь или атом кислорода.

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], где

А представляет собой фениленовую группу, тиениленовую группу, пиразолиленовую группу или пиридиленовую группу; и

Е представляет собой азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], где

А представляет собой фениленовую группу; и

Е представляет собой азетидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.

[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], где

А представляет собой фениленовую группу; и

Е представляет собой пиперидиновое кольцо.

[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [6]-[8], где

n равняется 0; и

G представляет собой одинарную связь.

[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[9], где

R¹ представляет собой C_1-6алкоксигруппу или С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу;

R² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, C_1-6алкильную группу или гидроксиС_1-6алкильную группу; и

R³ представляет собой атом водорода.

[11] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[10], где R¹ представляет собой С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу.

[12] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], представленное следующей формулой (II):

[Химическая формула 5]

где

R₁ представляет собой С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу; и

R² представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу или гидроксиС_2-6алкильную группу.

[13] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[3], представленное следующей формулой (III):

[Химическая формула 6]

где

R¹ представляет собой С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу; и

R² представляет собой C_1-6алкильную группу или гидроксиС_2-6алкильную группу.

[14]

5-((2-(4-(1-Этилпиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-метокси-N-метил-1Н-индол-1-карбоксамид, представленный следующей структурной формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 7]

[15] 6-(2-Метоксиэтокси)-N-метил-5-((2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-1Н-индол-1-карбоксамид, представленный следующей структурной формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 8]

[16]

5-((2-(4-(1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1Н-индол-1-карбоксамид, представленный следующей структурной формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 9]

[17] 6-(2-Этоксиэтокси)-5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-N-метил-1Н-индол-1-карбоксамид, представленный следующей структурной формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 10]

[18] 6-(2-Этоксиэтокси)-5-((2-(4-(1-этилазетидин-3-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-N-метил-1Н-индол-1-карбоксамид, представленный следующей структурной формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 11]

[19] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любой из [1]-[18].

[20] Терапевтическое средство против рака желудка, немелкоклеточной карциномы легкого, рака мочевого пузыря или рака эндометрия, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любой из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.

[21] Способ лечения рака желудка, немелкоклеточной карциномы легкого, рака мочевого пузыря или рака эндометрия, включающий введение фармакологически эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любой из [1]-[18].

[22] Терапевтическое средство против немелкоклеточной карциномы легкого, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любой из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.

[23] Терапевтическое средство против плоскоклеточной карциномы легкого, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любой из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.

[24] Ингибитор FGFR для лечения немелкоклеточной карциномы легкого, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любой из [1]-[18] в качестве активного ингредиента.

[25] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любой из [1]-[18] для применения в качестве терапевтического средства против рака желудка, немелкоклеточной карциномы легкого, рака мочевого пузыря или рака эндометрия.

[26] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любой из [1]-[18] для изготовления терапевтического средства против рака желудка, немелкоклеточной карциномы легкого, рака мочевого пузыря или рака эндометрия.

Полезные эффекты настоящего изобретения

[0011] Соединение (IA) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибиторной активностью по отношению к FGFR1, FGFR2 и FGFR3, как показано в данных активности, полученных в примерах фармакологических тестов, описанных ниже. Более того, соединение (IA) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль обладает селективной ингибиторной активностью по отношению к FGFR1, FGFR2 или FGFR3, в отличие от ингибиторной активности по отношению к KDR или HUVEC. Следовательно, соединение (IA) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль находит возможное применение для терапевтического средства против рака желудка, немелкоклеточной карциномы легкого, в том числе плоскоклеточной карциномы легкого, рака мочевого пузыря или рака эндометрия.

Описание вариантов осуществления

[0012] Далее настоящее изобретение описывается подробно путем определения символов и терминов, используемых в настоящем документе, и описания вариантов осуществления и т.п. настоящего изобретения.

[0013] В настоящем документе структурная формула соединения для удобства может представлять конкретный изомер, но соединение в соответствии с настоящим изобретением включает в себя изомеры, такие как все геометрические изомеры, структурно образованные из соединения, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры, ротамеры и таутомеры, а также смеси этих изомеров, и, следовательно, не ограничивается формулой, приведенной для удобства, но может быть любым из изомеров и смесей. Следовательно, соединение в соответствии с настоящим изобретением может иметь асимметричный(ые) атом(ы) углерода в молекуле и может быть оптически активным веществом и рацематом, и настоящее изобретение предусматривает все из упомянутого, но не ограничивается этим. Однако, следует понимать, что некоторые изомеры, рацематы и смеси изомеров могут демонстрировать более сильную активность, чем другие. Более того, может существовать кристаллический полиморфизм, который также не ограничивает настоящее изобретение, и соединение в соответствии с настоящим изобретением может иметь любую из форм монокристалла или смеси двух или более кристаллических форм, а также соединение в соответствии с настоящим изобретением включает в себя аморфную форму и охватывает ангидриды и сольваты, такие как гидрат.

[0014] Настоящее изобретение предусматривает меченное изотопом соединение (IА) в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемую соль. Меченное изотопом соединение эквивалентно соединению, представленному формулой (IA) за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом(ами) с атомной массой или массовым числом, отличным от тех, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопа, который может быть встроен в соединение в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода, брома и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²³I и ¹²⁵I.

[0015] Меченное изотопом соединение, такое как соединение, в которое встроен радиоактивный изотоп, например, ³H и/или ¹⁴С, применимо для анализа распределения в тканях, для медицинского препарата и/или матрицы. Изотопы ³H и ¹⁴С считаются применимыми, поскольку эти изотопы можно легко получать и выявлять. Изотопы ¹¹С и ¹⁸F считаются применимыми для PET (позитрон-эмиссионной томографии); изотоп ¹²⁵I считается применимым для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии); и могут быть применимы для картирования головного мозга. Замена на более тяжелый изотоп, такой как ²Н, обеспечивает за счет его более высокой метаболической стабильности некоторые преимущества в лечении, например, продление периода полувыведения in vivo или снижение необходимой дозы, и, поэтому, считается применимой при конкретных обстоятельствах. Меченное изотопом соединение можно получать аналогичным образом с использованием легкодоступного меченного изотопом реагента вместо немеченного изотопом реагента и путем осуществления способов, раскрытых в схемах и/или примерах, описанных ниже.

[0016] Соединение (IA) в соответствии с настоящим изобретением может быть использовано в качестве химического зонда для захвата целевого белка биологически активного низкомолекулярного соединения. В частности, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть превращено в зонд для аффинной хромагографии, фотоаффинный зонд и т.п. путем введения группы-метки, линкера или подобного в часть, отличную от структурной части, необходимой для проявления активности соединения, способом, описанным в J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498, в WO 2007/139149 или подобном.

Примеры группы-метки, линкера или подобного, используемых в таком химическом зонде, включают в себя группы, принадлежащие следующим группам (1)-(5):

(1) группы-метки для белков, такие как фотоаффинные группы-метки (такие как бензоильная группа, бензофеноновая группа, азидогруппа, карбонилазидогруппа, диазиридиновая группа, еноновая группа, диазогруппа и нитрогруппа) и химические аффинные группы (такие как кетонная группа, в которой альфа-углеродный атом замещен атомом галогена, карбамоильная группа, сложноэфирная группа, алкилтиогруппа, рецептор Михаэля α,β-ненасыщенного кетона, сложного эфира и подобного, и оксирановая группа);

(2) отщепляемые линкеры, такие как -S-S-, -O-Si-O-, моносахарид (такой как глюкозная группа или галактозная группа) и дисахарид (такой как лактоза), а также олигопептидные линкеры, которые могут отщепляться ферментативной реакцией;

(3) группы с меткой для флуоресцентной in situ гибридизации, такие как биотин и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4Н-3а,4а-диаза-4-бора-s-индацен-3-ил)пропионильная группа;

(4) радиоактивные группы-метки, такие как ¹²⁵I, ³²Р, ³H и ¹⁴С; флуоресцентные группы-метки, такие как флуоресцеин, родамин, дансил, умбеллиферон, 7-нитрофуразанил и 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4Н-3а,4а-дааза-4-бора-s-индецен-3-ил)пропионильная группа; хемилюминесцентные группы, такие как люциферин и люминол; а также выявляемые маркеры, такие как ионы тяжелых металлов, такие как ионы металлов-лантаноидов и ионы радия; и

(5) группы для связывания с твердофазным носителем, таким как стеклянные гранулы, стеклянная пластина, титрационный микропланшет, агарозные гранулы, агарозный слой, полистирольные гранулы, полистирольный слой, нейлоновые гранулы и нейлоновый слой.

[0018] Зонд, полученный при введении в соединение в соответствии с настоящим изобретением группы-метки и т.п., выбранной из описанных выше групп (1) - (5), способом, описанным в любом из вышеупомянутых литературных источников или подобном, может быть использован в качестве химического зонда для идентификации маркерного белка, применимого для исследования цели новых потенциальных лекарственных средств.

[0019] Используемый в настоящем документе "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0020] Используемый в настоящем документе "гетероатом" означает атом азота, атом серы или атом кислорода.

[0021] Используемая в настоящем документе "C_1-6алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, которая представляет собой одновалентную группу, получаемую удалением любого одного атома водорода из алифатического углеводорода с 1-6 атомами углерода. Примеры такой группы включают в себя метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и т.п. Более конкретно, она представляет собой метальную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу или подобное, и предпочтительно является метальной группой, этильной группой или изопропильной группой.

[0022] Используемая в настоящем документе "C_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую C_1-6алкильную группу, в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, монохлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2,2-дихлорэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу и т.п. В качестве атома галогена, используемого для замещения, предпочтительно используется, например, атом фтора, атом хлора или подобное, при этом атом фтора используется более предпочтительно.

[0023] Используемая в настоящем документе "С_2-6алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 2-6 атомами углерода, которая представляет собой одновалентную группу, получаемую удалением любого одного атома водорода из алифатического углеводорода с 2-6 атомами углерода. Примеры такой группы включают в себя этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу. Более конкретно, она представляет собой этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу, а предпочтительной является этильная группа.

[0024] Используемая в настоящем документе "С_2-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую С_2-6алкильную группу, в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2,2-дихлорэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу и 3-фторпропильную группу. В качестве атома галогена, используемого для замещения, предпочтительно используется, например, атом фтора, атом хлора или подобное, при этом атом фтора используется более предпочтительно.

[0025] Используемая в настоящем, документе "гидроксиC_1-6алкильная группа" означает вышеупомянутую C_1-6алкильную группу, в которой любой атом водорода замещен гидроксильной группой. Положение замещения гидроксильной группой специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-2,2-диметилэтильную группу и т.п. Предпочтительной является 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа или 2-гидрокси-2,2-диметилэтильная группа.

[0026] Используемая в настоящем документе "гидроксиС_2-6алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 2-6 атомами углерода, которая представляет собой одновалентную группу, получаемую удалением любого одного атома водорода из алифатического углеводорода с 2-6 атомами углерода, в котором любой атом водорода замещен гидроксильной группой. Положение замещения гидроксильной группой специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-2,2-диметилэтильную группу и т.п. Предпочтительной является 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа или 2-гидрокси-2,2-диметилэтильная группа.

[0027] Используемая в настоящем документе "гидроксиC_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую гидрокиС_1-6алкильную группу, в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается. В качестве атома галогена, используемого для замещения, предпочтительно используется, например, атом фтора, атом хлора или подобное, при этом атом фтора используется более предпочтительно.

[0028] Используемая в настоящем документе "C_1-6алкоксигруппа" означает вышеупомянутую "С_1-6алкильную группу" с атомом кислорода, связанным с ее концом, и примеры такой группы включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксшруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,2,2-триметилпропоксигруппу, 1-этил-1-метилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу и т.п., и более конкретно представляет собой метоксигруппу этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу или подобное, и предпочтительной является метоксигруппа, этоксигруппа или изопропоксигруппа.

[0029] Используемая в настоящем документе "C_1-6алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую С_1-6алкоксигруппу, в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя монофторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, монохлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2-дихлорэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу и т.п.

[0030] Используемая в настоящем документе "C_1-6алкоксигруппа, необязательно замещенная одной гидроксильной группой" означает вышеупомянутую C_1-6алкжсигруппу, в которой любой один атом водорода может быть замещен гидроксильной группой. Положение замещения гидроксильной группой специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя 2-гидроксиэтоксигруппу, 2-гидроксипропоксигруппу и 3-гидроксипропоксигруппу. Предпочтительной является 2-гидроксиэтоксигруппа.

[0031] Используемая в настоящем документе "С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппа" означает вышеупомянутую "C_1-6алкоксигруппу", в которой любой один атом водорода замещен вышеупомянутой "C_1-6алкоксигруппой", и конкретные примеры такой группы включают в себя метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, н-пропоксиметоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, 2-этоксиэтоксигруппу, 3-метоксипропоксигруппу и т.п. Предпочтительной является 2-метоксиэтоксигруппа, 2-этоксиэтоксигруппа или 3-метоксипропоксигруппа.

[0032] Используемая в настоящем документе "С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую "С_1-6алкоксиС_1-6алкоксигруппу", в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя монофторметоксиметоксигруппу, дифторметоксиметоксигруппу, монофторэтоксиметоксигруппу, дифторэтоксиметоксигруппу, монофторметоксиэтоксигруппу, трифторметоксиэтоксигруппу, дафторметоксиэтоксигруппу, монофторэтоксиэтоксигруппу, дифторэтоксиэтоксигруппу и т.п.

[0033] Используемая в настоящем документе "С_1-6алкоксиС_1-6алкильная группа" означает вышеупомянутую "С_1-6алкильную группу", в которой любой один атом водорода замещен вышеупомянутой "С_1-6алкоксигруппой", и конкретные примеры такой группы включают в себя метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, н-пропоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу и 3-метоксипропильную группу. Предпочтительной является метоксиметильная группа.

[0034] Используемая в настоящем документе "С_1-6алкоксиС_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами галогена" означает вышеупомянутую С_1-6алкоксиС_1-6алкильную группу, в которой любые 1-3 атома водорода могут быть замещены атомом галогена. Положение замещения атомом галогена специально не ограничивается, и конкретные примеры такой группы включают в себя монофторметоксиметильную группу, дифторметоксиметильную группу, монофторэтоксиметильную группу, дифторэтоксиметильную группу, монофторметоксиэтильную гру