Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью

Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в основном относится к соединениям для лечения нарушений, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk), включая воспаление, иммунологическое и раковое, и более конкретно к соединениям, которые ингибируют активность Btk. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ, и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или ассоциированных патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы, крупнейший семейство ферментов человека, охватывает более 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является членом семейства Тес тирозинкиназ и является регулятором раннего развития В-клеток, а также активации сигнализации и выживания зрелых В-клеток.

В-клеточная сигнализация через рецептор В-клеток (BCR) может привести к широкому диапазону биологических эффектов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клетки. Величина и длительность сигналов BCR должны точно регулироваться. Аберрантный BCR-опосредованный сигналинг может привести к разрегуляции активации В-клеток и/или образованию патогенных аутоантител, приводящих к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk в организме человека приводит к сцепленной с X хромосомой агаммаглобулинемии (XLA). Это заболевание связано с нарушением созревания В-клеток, пониженной продукции иммуноглобулинов, аномальным Т-клеточнонезависимым иммунным реакциям и характеризуется ослаблением устойчивого признака кальция при BCR стимуляции. Подтверждение роли Btk при аллергических заболеваниях и/или аутоиммунных заболеваниях и/или воспалительных заболеваниях была установлена на Btk-дефицитных мышиных моделях. Например было показано, что в стандартных доклинических мышиных моделях системной красной волчанки (СКВ) дефицит Btk приводит к заметному облегчению прогрессирования заболевания. К тому же, Btk дефицитные мыши также могут быть устойчивы к развитию индуцированного коллагеном артрита и могут быть менее чувствительны к стафилококк-индуцированному артриту. Большое количество доказательств подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (таких как Ритуксан®, Genentech / Biogen Idec), разработанные для уничтожения В-клеток, являются одним из вариантов лечения ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Из-за роли Btk в активации В-клеток, ингибиторы Btk могут быть использованы в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (например, образование аутоантител). Btk также экспрессируется в остеокластах, тучных клетках и моноцитах, и было показано, что эта киназа важна для функционирования указанных клеток. Например, дефицит Btk у мышей связан с нарушением активации IgE-опосредованной активацией тучных клеток (заметное уменьшение высвобождения TNF-альфа и других воспалительных цитокинов), а дефицит Btk у людей ассоциируется со значительным уменьшением производства TNF-альфа активированными моноцитами.

Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения аллергических заболеваний и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как: СКВ, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), миастения, аллергический ринит и астма (Di Paolo et al. (2011) Nature Chem. Biol. 7 (1): 41-50; Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10): 1840-1849; Liu et al. (2011) Jour, of Pharm. and Exper. Ther. 338 (1): 154-163; Lou et al. (2012) J. Med. Chem. 55 (10): 4539-4550; Farooqui et al. (2013) Expert Opinion on Orphan Drugs, Volume: 1, Issue: 11: 925-933). Кроме того, сообщалось, что Btk участвует в апоптозе; таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для рака, а также для лечения В-клеточной лимфомы, лейкемии и других гематологических опухолей (US 7514444). С учетом роли Btk в функционировании остеокластов, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения костных нарушений, таких как остеопороз. Были зарегистрированы специфические ингибиторы Btk (US 7884108, WO 2010/056875; US 7405295; US 7393848; WO 2006/053121; US 7947835; US 2008/0139557; US 7838523; US 2012/0040949; US 2012/0295885; US 2013/0045965; US 7683064; US 7902194; US 7906509; US 8124604; US 2008/0125417; US 2011/0118233; WO 2011/140488; US 2012/0010191; WO 2013/067274; US 2013/0116235; WO 2013/067277; US 2013/0116245; WO 2013/067260; US 2013/0116262; WO 2013/067264; US 2013/0116246.

Необратимые ингибиторы обеспечивают мощное и селективное ингибирование ферментов тирозинкиназ и могут преодолеть резистивность опухоли, встречаемую для обратимых ингибиторов тирозинкиназ (Carmi et al. (2012) Biochem. Pharmacol. 84 (11): 1388-1399). Ощутимые преимущества необратимого связывания мишени посредством образования ковалентной связи ингибитора с мишенью являются эффективность, способность преодолевать конкуренцию и внутриклассовая селективность. Характерные недостатки включают мишень и мутационнозависимые ответы и токсичность. Необратимые ингибиторы инактивируют свою мишень-белок через ковалентное взаимодействие с нуклеофильным остатком цистеина в пределах нуклеотид-связывающего кармана киназного домена. Были разработаны различные необратимые ингибиторы тирозинкиназы, направленные против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), тирозинкиназу Брутона (Btk), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и тирозинкиназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и некоторые из них были использованы клинически в качестве противораковых агентов.

Сообщалось o соединениях, которые образуют ковалентные связи с Btk (US 7514444; US 8088781), включая ибрутиниб (IMBRUVICA®, Pharmacyclics, Sunnyvale, СА, Janssen Biotech, Inc., Raritan, NJ) который был одобрен FDA для лечения пациентов с злокачественными В-клеточными опухолями, лимфомы мантийных клеток (MCL). Ибрутиниб также показал клиническую эффективность при хроническом лимфолейкозе (CLL) и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL). Также PF-112 (Pfizer, Inc.) представляет собой ковалентно-обратимый ингибитор Btk, который был разработан для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в основном к гетероарилпиридоновым и аза-пиридоновым амидным соединения с электрофильной функциональностью и активностью модулирования тирозинкиназ Брутона (Btk), обладающим структурой Формулы I:

включая их стереоизомеры, таутомеры, или фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители определены в настоящем изобретении.

Одним аспектом настоящего изобретения является соединение Формулы I, которое ковалентно связывается с Btk.

Другим аспектом настоящего изобретения является соединение Формулы I, селективно связывающаяся с Btk и тирозинкиназами, обладающими остатком цистеина в положении, которое является гомологичным положению цистеина 481 в Btk.

В одном воплощении, соединение Формулы I селективно и необратимо ингибирует активированные формы его целевой тирозинкиназы (например, фосфорилированную форму тирозинкиназы). Например, активированная Btk является трансфосфорилированной по тирозину 551. Так, в этих воплощениях необратимый ингибитор Btk ингибирует целевую киназу в клетках, только если целевая киназа в клетках активирована сигнальными событиями.

В одном из воплощений соединение Формулы I обладает группой акцептором Михаэля.

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, глидант, разбавитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второй терапевтический агент.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, который включает комбинирование соединения Формулы I с фармацевтически приемлемым носителем, глидантом, разбавителем или эксципиентом.

Другим аспектом изобретения является способ лечения заболевания или нарушения, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I пациенту с заболеванием или нарушением, выбранным из иммунных нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических нарушений/нарушений эндокринной функции и неврологических нарушений, и опосредованной тирозинкиназой Брутона.

Настоящее изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, содержащий: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I; и b) инструкцию для применения.

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I для применения в качестве лекарственного средства, и для применения в лечении заболевания или нарушения, выбранного из иммунных нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических нарушений/нарушений эндокринной функции и неврологических нарушений, и опосредованной тирозинкиназой Брутона.

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I для применения при лечении заболеваний или нарушений, выбранных из иммунных нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических нарушений/нарушений эндокринной функции и неврологических нарушений, и опосредованной тирозинкиназой Брутона.

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I для применения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом при лечении заболевания или нарушения.

Настоящее изобретение включает применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения иммунных нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических нарушений/нарушений эндокринной функции и неврологических нарушений, и где лекарственное средство опосредует тирозинкиназу Брутона.

Настоящее изобретение включает применение соединения Формулы I для лечения иммунных нарушений, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, метаболических нарушений/нарушений эндокринной функции и неврологических нарушений, и где лекарственное средство опосредует тирозинкиназу Брутона.

Настоящее изобретение включает способы получения соединения Формулы I.

Настоящее изобретение включает изобретение, как здесь описано.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будут раскрыты в деталях определенные воплощения изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Несмотря на то, что изобретение будет описано в отношении перечисленных воплощений, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения как определено формулой изобретения. Квалифицированный в уровне техники специалист осознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем изобретении, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, когда один или более из использованных литературных источников информации, патентов и подобных им материалов отличаются от или противоречат настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь, раскрытыми терминами, использованием терминов, описанными методиками и т.п., толкование согласно настоящему изобретению является основным. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, можно использовать на практике или при тестировании изобретения подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки во всей их полноте. Номенклатура, используемая в данной заявке, основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Определения стандартных химических терминов можно найти в референсных работах, включая McMurry "ORGANIC CHEMISTRY Fifth ED." (2000) Brooks/Cole, Pacific Grove.

При указании числа заместителей, термин "один или более" обозначает диапазон от одного заместителя, до максимально возможного числа замещения, т.е. замену одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители. Термин "заместитель" обозначает атом или группу атомов заменяющих атом водорода на родительской молекуле. Термин "замещенный" означает, что указанная группа несет один или несколько заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей и предложены разные возможные заместители, заместители выбраны независимо и не должны быть одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей, термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещения, т.е. от замены одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители.

Термин "алкил", как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), где алкильный радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкильный радикал состоит из одного - восьми атомов углерода (C₁-C₈), или одного-шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены до, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂СН(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)СН(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂СН(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂СН(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)СН(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂СН(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)СН(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(CH₃)₂СН(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)С(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил, и т.п.

Термин "алкилен", как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), где алкиленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкиленовый радикал состоит из одного-восьми атомов углерода (C₁-C₈), или одного-шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены до, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), и т.п..

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp² двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей описанных здесь, и включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентацией, или альтернативно, "Е" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но не ограничены до, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂СН=CH₂), и т.п.

Термин "алкенилен" относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-C₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод sp² двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей описанных здесь, и включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентацией, или альтернативно, "Е" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но не ограничены до, этиленилен или винилен (-C=CH-), аллил (-CH₂С=CH-), и т.п.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (C₂-C₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных здесь. Примеры включают, но не ограничены до, этинил (-С≡СH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH), и т.п.

Термин "алкинилен" относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (C₂-С₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных здесь. Примеры включают, но не ограничены до, этинилен (-C≡С-), пропинилен (пропаргилен, -CH₂С≡С-), и т.п..

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к моновалентному неароматическому, насыщенному или частично насыщенному кольцу, обладающему от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, обладающие от 7 до 12 атомами могут быть организованы в виде, например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, обладающие 9-10 кольцевыми атомами могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро остатки также входят в понятие данного термина. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены до, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

"Арил" означает моновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀) образованный удалением одного атома водорода от одиночного атома углерода из исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы показаны в формулах примеров как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничены до, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафтален, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафтален, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, и т.п. Арильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

"Арилен" означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, (C₆-C₂₀), полученный удалением двух атомов водорода от двух кольцевых атомов углерода исходной ароматической системы. Некоторые ариленовые группы представлены в структурах примеров как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включают, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и другие. Ариленовые группы являются возможно замещенными одним или более заместителями, описанными здесь.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются здесь взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, P и S) или бициклом, содержащим от 7 до 10 кольцевых атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности выпуски 13, 14, 16, 19 и 28, а также в J. Am. Chem. Soc. (1960). "Гетероциклил" включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, без ограничения, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, S-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазипинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил хинолизинил и N-пиридил мочевину. Спиро остатки также входят в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, в которых два кольцевых атома замещены оксо (=О) остатками представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном описании, возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь.

Термин "гетероарил" обозначает одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащих один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углерод-связанные) или по азоту (азот-связанный), где такое возможно. В качестве примера, без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, по положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, по положениям 2, 3, 5 или 6 пиразина, по положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, по положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, по положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, по положениям 2 или 3 азиридина, по положениям 2, 3 или 4 азетидина, по положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролин-3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "группа акцептор Михаэля" относится к функциональной группе, которая может участвовать в реакции Михаэля, где новая ковалентная связь образуется между частью акцепторной группы Михаэля и донорной группой. Акцепторная группа Михаэля представляет собой электрофил и "донорная группа" является нуклеофилом. Группы "Q", представленные в соединениях Формулы I являются неограничивающими примерами акцепторных групп Михаэля.

Термин "нуклеофил" или "нуклеофильный" относится к соединению, богатому электронами, или его группе. Примеры нуклеофилов включают, без ограничения, остаток цистеина или молекулу, такую как, например, Cys 481 киназы Btk.

Термин "электрофил", или "электрофильный" относится к бедной электронами или с недостаточным количеством электронов молекуле, или ее группе. Примеры электрофилов включают, без ограничения, акцепторные группы Михаэля, такие как α,β-ненасыщенные ацильные функциональные группы, такие как акриламиды, акрилатные эфиры, α,β-ненасыщенные кетоны, акрилонитрилы, и α,β-ненасыщенные моноксиды азота.

Термин "необратимый ингибитор" означает целевое соединение, которое образует стабильную ковалентную связь через реакционную функциональную группу и напрямую связано с распознающей группой цели. Необратимые ингибиторы Btk могут инактивировать их Btk цель через ковалентное взаимодействие с нуклеофильным цистеиновым остатком в составе нуклетидсвязывающего кармана киназного домена Btk.

Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому лечению, при котором у объекта замедляют (уменьшают) нежелательные физиологические изменения или нарушения, такие как развитие или распространение артрита или рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, без ограничения, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизирование (т.е. не ухудшение) состояния болезни, задержка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. "Лечение" может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемым выживанием, при котором не получают лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, которые обладают состоянием или расстройством.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояния или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, в некоторой степени, рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, она может быть цитостатической и/или цитотоксической. В случае лечения рака эффективность может быть измерена, например, посредством оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).

"Воспалительное нарушение" как здесь используется, может относиться к любому заболеванию, нарушению, или синдрому при которых избыточный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к избыточным воспалительным симптомам, повреждению ткани хозяина, или потере функции ткани. "Воспалительное нарушение " также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.

"Воспаление" как здесь используется, относится к локализованному защитному ответу, вызванному повреждением или разрушением тканей, который предназначен для разрушения, разбавления или закупорки (секвестр) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности, связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфицирования патогенными организмами и вирусами, а также неинфекционными причинами, такими как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродный антиген, и аутоиммунный ответ. Соответственно, воспалительные нарушения, поддающиеся лечению соединениями Формулы I, охватывают нарушения, связанные со специфической иммунной системой, а также с реакциями неспецифической иммунной системы.

"Специфическая иммунная система" относится к компоненту иммунной системы, которая реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспалений, возникающие в результате реакции специфической иммунной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания, а также реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованных Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение пересаженной твердых тканей и органов, например, трансплантаты почек и костного мозга, и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) являются дополнительными примерами воспалительных реакций специфической иммунной системы.

Термин "неспецифическая иммунная система", как здесь используется, относится к воспалительным заболеваниям, которые опосредованы лейкоцитами, неспособными к иммунологической памяти (например, гранулоциты и макрофаги). Примеры воспалений, которые являются результатом, по крайней мере частично, ответа неспецифической иммунной системы, включают воспаление, связанное с такими состояниями как взрослый (острый) респираторный дистресс-синдром (ОРДС) или синдром мультиорганной недостаточности; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматит с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как инсульт; термическую травму; воспалительное заболевание кишечника; синдромы связанные с трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированная токсичность.

"Аутоиммунное заболевание", как здесь используется, относится к любой группе нарушений, при которых повреждение ткани связано с гуморальным или клеточно-опосредованным ответом на части собственного организма.

"Аллергическое заболевание" как здесь используется, относится к каким-либо симптомам, повреждению тканей или потере функции ткани в результате аллергии. "Артрит" как здесь используется, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, обусловленным различной этиологией. "Дерматит" как здесь используется, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, обусловленным различной этиологией. "Отторжение трансплантата" как здесь используется, относится к любой иммунной реакции, направленной против пересаженной ткани, такой как органы или клетки (например, костного мозга), характеризующихся потерей функции пересаженной и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы настоящего изобретения включают способы лечения нарушений, связанных с активацией воспалительных клеток.

"Активация воспалительных клеток» относится к индукции раздражителем (включая, без ограничения, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, без ограничения, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины), или экспрессии на клеточной поверхности новых или увеличения числа медиаторов (включая, без ограничения, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включая, без ограничения, моноциты, макрофаги, Т лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфно-ядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы,), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области техники очевидно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в указанных клетках может способствовать инициации, закреплению или обострению воспалительного нарушения.

Термин "НПВП" является аббревиатурой для "нестероидные противовоспалительные препараты» и представляет собой терапевтическое средство с обезболивающим, жаропонижающим (снижением повышенной температуры тела и облегчением боли без ущерба для сознания) и, в более высоких дозах, противовоспалительными эффектами (уменьшение воспаления). Термин "нестероидные" используется, чтобы отличать эти препараты от стероидов, которые (среди широкого круга других эффектов), имеют аналогичное противовоспалительное действие, снижая эйкозаноиды. Как анальгетики, НПВП необычны тем, что они не являются наркотическими веществами. НПВП включают аспирин, ибупрофен и напроксен. НПВП, как правило, показаны для лечения острых или хронических состояний, когда присутствуют боль и воспаление. НПВП обычно показаны для облегчения симптомов при следующих состояниях: ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные артропатии (например, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, синдром Рейтера, острая подагра, дисменорея, метастатическая боль в костях, головная боль и мигрень, послеоперационная боль, легкая и умеренная боль вследствие воспаления и повреждения ткани, лихорадка, кишечная непроходимость и почечные колики). Большинство НПВП действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназа, ингибирующего изоферменты, как циклооксигеназу-1 (СОХ-1), так и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Циклооксигеназы катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (сами по себе полученные из фосфолипидов клеточного бислоя фосфолипазой А2). Простагландины действуют (среди прочего) в качестве молекулы-посредника в процессе воспаления. Ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Термин «рак» относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или больше раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретно, примеры таких опухолей включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпи