Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина

Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым, усовершенствованным стадиям в способах получения производных пиримидина, к их промежуточным соединениям и к получению промежуточных соединений. Настоящее изобретение направлено на усовершенствованные способы получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина (соединения A, смотрите ниже), моногидрохлоридной соли 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина и их промежуточных соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

WO 2007/084786 (дата приоритета: 20 января 2006 г.) описывает некоторые производные пиримидина, имеющие ингибирующие свойства по отношению к фосфатидилинозитол-3-киназе (далее в настоящем описании называемой "PI3K"), их применение в качестве фармацевтических средств и способы их получения. Одно производное пиримидина, раскрытое в WO 2007/084786, представляет собой соединение 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амин, являющееся селективным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы, далее в настоящем описании называемое как "соединение A" или "соединение формулы A".

Соединение A описано в WO 2007/084786 в свободной форме и в виде соли хлористоводородной кислоты. Промышленный способ получения соединения A описан в примере 10 данного документа. Способы получения, описанные в нем, хотя и являются подходящими для мелкомасштабного производства, рассматриваются как неблагоприятные для промышленного производства.

Международная заявка на патент WO PCT/US2011/053808 раскрывает способ получения пиримидиновых соединений, включающих соединение A, и их соответствующих солей и полиморфов. Способ получения соединения A и моногидрохлоридной соли обобщен на фиг.1. Вторая стадия способа, которая приводит к бороновой кислоте или бороновому сложному эфиру, является затрудненной, с выходами в интервале 30-60%. Выбор основания, требуемого для взаимодействия с кислотным протоном амида, является решающим и требует 5 эквивалентов амида лития в дополнение к 2,5 эквивалента бутиллития при низкой температуре для реакции обмена Li/Br. Дополнительные осложнения возникают в результате осаждения аниона. Кроме того, бороновая кислота является неустойчивой при высоких значениях pH (>9) и низких значениях pH (<1). Стадия сочетания Сузуки также осложняется требованием Pd-катализатора и удалением Pd-катализатора во время выделения продукта реакции. Стадия солеобразования также является усложненной, так как добавление более чем 1 эквивалента HCl приводит в результате к образованию моногидрохлоридной соли 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина наряду с количествами дигидрохлоридной соли 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина, причем последняя соль ограничивает чистоту моногидрохлоридной соли.

Существует потребность в усовершенствованных способах получения таких соединений, особенно там, где чистота промежуточных соединений улучшает чистоту активного ингредиента продукта, соединения A, и его фармацевтически приемлемых солей. В частности, существует потребность в создании способов, которые соответствуют одному или нескольким следующим критериям: являются масштабируемыми, более безопасными; имеют более высокую суммарную чистоту; имеют более высокие выходы и являются более экономичными по сравнению с раскрытым способом.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, изобретение, таким образом, предоставляет усовершенствованные способы получения соединения A, которые представлены в обобщенном виде на фиг.2-5.

Соответственно, изобретение предоставляет способ получения соединения формулы A,

включающий стадии:

(a) ацилирования 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амина с образованием N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

(b) взаимодействия N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с алкиловым реагентом Гриньяра с последующим взаимодействием с триалкилборатом и 2,2'-азандиилдиэтанолом с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

(c) сочетания N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции Сузуки с образованием N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

и

(d) проведения гидролиза N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в кислотных условиях с образованием соединения формулы A

Изобретение также предоставляет способ получения N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида, включающий стадии:

(a) взаимодействия N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с изопропилмагнийхлоридом, хлоридом лития в тетрагидрофуране;

(b) добавления трис(изопропилбората); и

(c) дополнительного добавления 2,2'-азандиилдиэтанола

Изобретение также предоставляет способ получения N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида, включающий стадию сочетания N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида и 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолина] посредством реакции сочетания Сузуки, где палладиевый катализатор генерируют in situ, с использованием смеси ацетата палладия(II), трифенилфосфина и водного основания

Изобретение также предоставляет способ получения соединения формулы A,

включающий стадии:

(a) взаимодействия трианиона 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амина с триалкилборатом с последующим взаимодействием с 2,2'-азандиилдиэтанолом с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина

(b) сочетания N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции сочетания Сузуки с образованием соединения формулы A

Изобретение также предоставляет способ получения соединения формулы A

включающий стадии:

(a) сочетания реагента Гриньяра, полученного из дианиона N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида и 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолина] посредством катализируемой металлом реакции сочетания Кумада с образованием N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

и

(b) проведения гидролиза N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в кислотных условиях с образованием соединения формулы A

Изобретение также предоставляет способ получения соединения формулы A,

включающий стадию:

сочетания реагента Гриньяра, полученного из трианиона 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амина, и 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолина] посредством катализируемой металлом реакции сочетания Кумада с образованием соединения формулы A

Изобретение также предоставляет усовершенствованный способ получения соли моногидрохлорида 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина, включающий стадию взаимодействия 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина в растворе изопропанола, воды и пиридина с водной хлористоводородной кислотой в изопропаноле при 60°C

Было обнаружено, что усовершенствованные способы получения, описанные в настоящем описании, включающие конкретную стадию процесса солеобразования, соответствуют одному или нескольким следующим критериям: являются более безопасными; обеспечивают более высокую суммарную чистоту; имеют более высокие выходы и являются более экономичными при сравнении с известными способами получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина и его фармацевтически приемлемых солей. Дополнительно, способы получения, описанные в настоящем описании, являются масштабируемыми, что делает их подходящими для промышленного производства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Предшествующие аспекты и многие сопутствующие преимущества настоящего изобретения станут более легко оценимыми, поскольку они становятся лучше понятыми при ссылке на следующее ниже подробное описание, когда его рассматривают в сочетании с сопроводительными чертежами, где:

фиг.1 представляет в общем виде способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина, обобщенный в PCT/US2011/053808;

фиг.2 обобщает один усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина;

фиг.3 обобщает альтернативный усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина;

фиг.4 обобщает альтернативный усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина;

фиг.5 обобщает альтернативный усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что соединение 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амин имеет ингибирующие свойства по отношению к PI3K. Соответственно, соединение представляет ценность для лечения различных заболеваний, в частности, для профилактики или лечения пролиферативных заболеваний. Таким образом, существует большая потребность в предоставлении усовершенствованных способов получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина и его фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение будет лучше понято, а задачи, отличные от задач, изложенных выше, станут очевидными, когда будут рассмотрены с учетом следующего подробного описания, включающего следующие словарные термины, заключительные примеры и чертежи. В данном описании будут применяться следующие общие определения, если не установлено иначе:

Термин "защищенные" по отношению к гидроксильным группам, аминогруппам и сульфгидрильным группам относится к формам этих функциональностей, которые являются защищенными от нежелательной реакции с помощью защитной группы, известной специалистам в данной области, такой как приведенные в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New Jersey, (4^th Edition, 2007), которые могут быть добавлены или удалены с использованием методик, приведенных в указанной книге. Примеры защищенных гидроксильных групп включают, но не ограничены ими, силиловые простые эфиры, такие как соединения, полученные посредством реакции гидроксильной группы с реагентом, таким как, но не ограниченным ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые простые эфиры, такие как, но не ограниченные ими, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропиранильные эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограниченные ими, бензилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничены ими, амиды, такие как, формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и другие. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничены ими, простые тиоэфиры, такие как S-бензиловый тиоэфир и S-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные S-метильные производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и другие.

"Карбокси-защитная группа" относится к карбонильной группе, которая была этерифицирована одной из общеиспользуемых сложноэфирных защитных групп для карбоновой кислоты, применяемых, чтобы блокировать или защищать функцию карбоновой кислоты, в то время как проводят реакции, включающие другие функциональные участки соединения. В дополнение, карбокси-защитная группа может быть присоединена к твердой подложке, посредством которой соединение остается соединенным с твердой подложкой в виде карбоксилата, до расщепления гидролитическими методами с высвобождением соответствующей свободной кислоты. Представительные карбокси-защитные группы включают, например, алкиловые сложные эфиры, вторичные амиды и т.п.

Как используют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям нетоксичной кислоты или щелочноземельных металлов пиримидиновых соединений изобретения. Эти соли могут быть получены in situ во время конечных выделения и очистки пиримидиновых соединений, или посредством раздельного взаимодействия основных или кислотных функций с подходящими органическими или неорганическими кислотой или основанием, соответственно. Представительные соли включают, но не ограничены ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, геми-сульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, пиридингидрохлорид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метан-сульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Также, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды, и другие. Таким образом, получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Там, где применяется форма множественного числа (например, соединения, соли), она включает форму единственного числа (например, единственное соединение, единственная соль). "Соединение" не исключает того, что (например, в фармацевтической лекарственной форме) присутствует больше соединений, чем одно соединение формулы A (или его соль).

Там, где применяется форма единственного числа (например, растворитель, основание), она включает форму множественного числа (например, растворители, основания). "Растворитель", "основание" не исключают того, что (например, в реакционной смеси) присутствует несколько растворителей или оснований.

Соли соединений формулы A предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли; такие соли являются известными в данной области.

Синтез 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина (соединения A)

Соответственно, один вариант выполнения изобретения предоставляет усовершенствованный способ, как обобщено на фиг.2, получения соединения формулы A

включающий стадии:

(a) ацилирования 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амина с образованием N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

(b) взаимодействия N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с алкиловым реагентом Гриньяра, с последующим взаимодействием с триалкилборатом и 2,2'-азандиилдиэтанолом с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

(c) сочетания N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции сочетания Сузуки с образованием N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

и

(d) проведения гидролиза N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в условиях кислой среды с образованием соединения формулы A.

Стадия (a)

В примерном варианте осуществления, 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амин ацилируют с образованием N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в реакционной смеси, содержащей один или несколько растворителей и ангидрид кислоты формулы (R⁵C=О)₂О, такой, что R⁵ представляет собой C_1-6алкил и фенил. Один или несколько растворителей выбирают из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей и эфирных растворителей. В одном варианте осуществления один или несколько растворителей стадии (a) содержат этилацетат и гептан, а ангидрид кислоты представляет собой уксусный ангидрид. Типовые значения времени реакции находятся в интервале от 4 от 8 часов. Типовые значения температур реакции находятся в интервале от 70°C до 90°C в условиях нагревания с обратным холодильником. В одном варианте осуществления уксусный ангидрид непрерывно добавляли в пределах периода времени, равного 3 часам, и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Один или несколько растворителей удаляли в вакууме, и продукт осаждали посредством добавления дополнительного гептана и охлаждения. Продукт N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид собирали посредством фильтрации, сушили в вакууме и использовали на стадии (b). Преимущества усовершенствованного способа состоят в том, что исключают растворитель диметиламинопиридин (DMAP), ранее используемый в качестве растворителя на стадии (a) международной заявки на патент WO PCT/US2011/053808, и в том, что чистота продукта соответственно является высокой (>99%), в сочетании с выходами продукта от 94-96%.

Стадия (b)

В примерном варианте осуществления, N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид взаимодействует с алкиловым реагентом Гриньяра, с последующим добавлением триалкилбората и дальнейшим добавлением 2,2'-азандиилдиэтанола с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в реакционной смеси, содержащей один или несколько растворителей. Один или несколько растворителей выбирают из ароматических растворителей, алифатических растворителей и эфирных растворителей. Типовые алкиловые реагенты Гриньяра выбирают из C_1-6MgX (X представляет собой Cl, Br, I). Типовые реагенты Гриньяра представляют собой реагенты, которые могут применяться для осуществления селективного замещения металлом водорода, соединенного с углеродными атомами, а именно, реагент Гриньяра, солевой комплекс. В одном варианте осуществления алкиловым реагентом Гриньяра является изопропилмагнийхлорид, комплекс хлорида лития, и один или несколько растворителей представляют собой тетрагидрофуран, а триалкилборат представляет собой триизопропилборат.

В одном варианте осуществления способ стадии (b) получения N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида дополнительно включает стадии:

(i) взаимодействия N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида с изопропилмагнийхлоридом, хлоридом лития в тетрагидрофуране;

(ii) добавления триизопропилбората в одном или нескольких растворителях; и

(iii) дальнейшего добавления 2,2'-азандиилдиэтанола в одном или нескольких растворителях.

Типовые значения температуры реакции для стадии (i) находятся в интервале от 0°C до 10°C. Преимущества использования алкилового реагента Гриньяра состоят в том, что он функционирует как селективное основание во время депротонирования и производит устойчивый дианион посредством реакции трансметаллирования. Способ имеет дополнительное преимущество перед депротонированием/трансметаллированием с использованием бутиллития при низких температурах, состоящее в том, что моноанион не осаждается и используют меньше эквивалентов алкилового реагента Гриньяра в сравнении с литийорганическим реагентом для обмена бромид/металл. Типовые значения температуры реакции для стадии (ii) находятся в интервале от 10°C до 30°C. В одном варианте осуществления, после завершения добавления триизопропилбората, тетрагидрофурановый растворитель заменяют на 2-метилтетрагидрофуран. Типовые значения температуры реакции для стадии (iii) находятся в интервале от 0°C до 30°C. В одном варианте осуществления один или несколько растворителей представляют собой 2-метилтетрагидрофуран и изопропанол. Продукт в виде сложного эфира бороновой кислоты, N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида, имеет несколько преимуществ перед соединением бороновой кислоты, включающих чистоту, выход и термоустойчивость по сравнению с бороновой кислотой.

Стадия (c)

В примерном варианте осуществления, N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид сочетают с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции Сузуки, включающей катализатор, основание и один или несколько растворителей, с образованием N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида.

Реакция Сузуки, которую используют во многих реакциях, описанных выше, является, в принципе, известной реакцией в органической химии и означает катализируемое палладием сочетание двух веществ, участвующих в реакции, где одно из веществ, участвующее в реакции, содержит реакционно-способный галогенидный фрагмент, а другое вещество, участвующее в реакции, содержит реакционно-способный фрагмент сложного эфира бороновой кислоты или бороновой кислоты. Подходящие условия для данной реакции ("условия Сузуки") являются известными специалистам в данной области и относятся конкретно к выбору катализатора, разбавителя, дополнительных вспомогательных средств для реакции, значениям времени реакции и температур реакции. Данная реакция еще не применялась с использованием конкретных исходных веществ, как описано в настоящем описании, где она таким образом образует новый и изобретательский способ. В конкретном варианте осуществления способа, Pd-катализатор представляет собой Pd(PPh₃)₄, генерируемый in situ.

В одном варианте осуществления растворитель стадии (c) содержит один или несколько растворителей, выбранных из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей, эфирных растворителей и воды. В еще одном варианте осуществления растворитель стадии (c) содержит один или несколько растворителей, выбранных из диметоксиэтана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 2-метилтетрагидрофурана и воды. В конкретном варианте осуществления растворитель стадии (c) содержит диметоксиэтан и воду. В дополнительном конкретном варианте осуществления растворитель стадии (c) содержит тетрагидрофуран и воду. Основание стадии (c) выбирают из ацетатов, фосфатов и карбонатов. В конкретном варианте осуществления основание стадии (c) представляет собой карбонат калия. Катализатор стадии (c) содержит палладий. В некоторых вариантах осуществления катализатор выбирают из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор стадии (c) образуют посредством комбинирования Pd(OAc)₂ с фосфиновым лигандом. Подходящие фосфиновые лиганды известны специалистам в данной области; неограничивающие примеры включают трифенилфосфин и трис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфин. В конкретном варианте осуществления катализатор стадии (c) представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Подходящие количества катализатора находятся в интервале от 0,1 до 20 мол.% до предпочтительно от 1 до 10 мол.%. Типовые значения времени реакции находятся в интервале от 1 мин до 2 дней, предпочтительно от 10 мин до 10 часов, особенно предпочтительно от 1 до 3 часов. Типовые значения температуры реакции находятся в интервале от 20°C до условий кипячения с обратным холодильником, предпочтительно от 30°C до 90°C, особенно предпочтительно 40-60°C.

В дополнительном преимущественном варианте осуществления изобретение относится к способу в соответствии со способом стадии (c), где обработка первоначально полученной реакционной смеси включает стадии i) отделения нерастворимого материала (например, посредством фильтрации нерастворимых веществ, предпочтительно посредством фильтрации с использованием вспомогательного средства для фильтрации, такого как слой целита), ii) отделения органической фазы и необязательно замены растворителя на другой растворитель (такой как изопропилацетат), iii) удаления остаточного палладия, и iv) кристаллизации продукта (предпочтительно после экстракции водной кислотой и осаждения с контролируемым pH).

Преимущества изобретения состоят в том, что катализатор Сузуки может генерироваться in situ, и в том, что очистку продукта и удаление палладиевого катализатора осуществляют, используя экстракцию, без манипуляций с твердыми веществами. Дополнительным преимуществом является то, что стадии (c) и (d) могут быть объединены в виде одиночной стадии способа.

Стадия (d)

В примерном варианте осуществления, N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид гидролизуют в одном или нескольких растворителях в условиях кислой среды с образованием соединения формулы A.

В одном варианте осуществления растворитель стадии (d) содержит один или несколько растворителей, выбранных из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей, эфирных растворителей и воды. В конкретном варианте осуществления один или несколько растворителей стадии (d) являются водой. В еще одном конкретном варианте осуществления один или несколько растворителей стадии (d) представляют собой воду и изопропилацетат.

На стадии (d), удаление ацетильного фрагмента также влечет за собой замену данного фрагмента на атом водорода. Удаление ацетильного фрагмента может осуществляться посредством методов, известных специалистам в данной области. Не ограничивающие примеры таких методов включают реакции, опосредованные кислотой, основанием и металлами. Конкретным примером таких методов является опосредованный кислотой гидролиз. В одном варианте осуществления стадии (d), реагент для удаления ацетильного фрагмента выбирают из кислот, оснований и металлических катализаторов. В конкретном варианте осуществления стадии (d), реагент для удаления ацетильного фрагмента представляет собой хлористоводородную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления, стадии (a)-(d) независимо включают дополнительные стадии или процедуры (например, чтобы удалить побочные продукты реакции, или обработать, выделить или очистить продукты реакции), как подробно описано в примерах настоящего описания.

В некоторых вариантах осуществления, стадии (a)-(d) сопровождаются солеобразованием.

Квалифицированный специалист-практик распознает некоторые параметры приведенных выше способов, которые могут преимущественно изменяться, чтобы получить желательный результат. Эти параметры включают, например, способы и средства очистки компонентов реакции и растворителей; порядок добавления указанных компонентов реакции и растворителей к реакционной смеси; продолжительность реакции указанных компонентов реакции и растворителей; и температура и скорость перемешивания, смешивания или встряхивания компонентов реакции и растворителей во время указанной реакции.

Было обнаружено, что способ, воплощаемый посредством стадий (a)-(d) (также включающих конкретные стадии способа), соответствует одним или нескольким следующим критериям: является более безопасным; является более простым; обеспечивает более высокие выходы и является более экономичным при сравнении с известными способами получения соединения формулы A. Дополнительно, способ, как описан в настоящем описании, рассматривают, как масштабируемый, что делает его подходящим для промышленного производства.

Альтернативный синтез 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина (соединения A)

Изобретение также предоставляет альтернативный способ (фиг.3) получения соединения формулы A

включающий стадии:

(a) взаимодействия 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амина с алкиловым реагентом Гриньяра с последующим взаимодействием с триалкилборатом и 2,2'-азандиилдиэтанолом с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина

(b) сочетания N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции сочетания Сузуки с образованием соединения формулы A

Стадия (a)

В примерном варианте осуществления, 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амин взаимодействует с 3,5 эквивалента алкилового реагента Гриньяра, с последующим добавлением триалкилбората и при дальнейшем добавлении 2,2'-азандиилдиэтанола с образованием N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амина в реакционной смеси, содержащей один или несколько растворителей. Один или несколько растворителей выбирают из ароматических растворителей, алифатических растворителей и эфирных растворителей. Типовые алкиловые реагенты Гриньяра выбирают из C_1-6MgX (X представляет собой Cl, Br, I). Типовые реагенты Гриньяра представляют собой реагенты, которые могут применяться для осуществления селективных металлирований, а именно, реагент Гриньяра, солевой комплекс. В одном варианте осуществления алкиловым реагентом Гриньяра является изопропилмагнийхлорид, комплекс хлорида лития, а один или несколько растворителей представляют собой тетрагидрофуран, а триалкилборат является триизопропилборатом.

Стадия (b)

В примерном варианте осуществления, N-(5-(1,3,6,2-диоксазаборокан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)амин сочетают с 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолином] посредством палладий-катализируемой реакции Сузуки, включающей катализатор, основание и один или несколько растворителей с образованием 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина (соединения A).

Реакция Сузуки, которую используют во многих реакциях, описанных выше, представляет собой, в принципе, известную реакцию в органической химии и означает катализируемое палладием сочетание двух веществ, участвующих в реакции, где одно из веществ, участвующих в реакции, содержит реакционно-способный галогенидный фрагмент, а другое вещество, участвующее в реакции, содержит реакционно-способный фрагмент боронового сложного эфира или бороновой кислоты. Подходящие условия для данной реакции ("условия Сузуки") известны специалистам в данной области и относятся, в частности, к выбору катализатора, разбавителя, дополнительных вспомогательных средств для реакции, значений времени реакции и температур реакции. Данная реакция до сих пор еще не применялась с использованием конкретных исходных веществ, как описано в настоящем описании, где она, таким образом, образует новый и изобретательский способ. В одном варианте осуществления способа, Pd-катализатор представляет собой Pd(PPh₃)₄. В еще одном варианте осуществления способа, Pd-катализатором является Pd(PPh₃)₄, который генерируется in situ.

В одном варианте осуществления растворитель стадии (b) содержит один или несколько растворителей, выбранных из ароматических растворителей, алифатических растворителей, галогенированных растворителей, полярных апротонных растворителей, сложноэфирных растворителей, эфирных растворителей и воды. В еще одном варианте осуществления растворитель стадии (b) содержит один или несколько растворителей, выбранных из диметоксиэтана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, 2-метил-тетрагидрофурана и воды. Основание стадии (b) выбирают из ацетатов, фосфатов и карбонатов. В конкретном варианте осуществления основание стадии (b) является карбонатом калия. Катализатор стадии (b) содержит палладий. В некоторых вариантах осуществления катализатор выбирают из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор стадии (b) образуется посредством комбинирования Pd(OAc)₂ с фосфиновым лигандом. Подходящие фосфиновые лиганды известны специалистам в данной области; не ограничивающие примеры включают трифенилфосфин и трис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфин. В конкретном варианте осуществления катализатор стадии (b) представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Подходящие количества катализатора находятся в интервале от 0,1 до 20 мол.% до предпочтительно от 1 до 10 мол.%. Типовые значения времени реакции находятся в интервале от 1 мин до 2 дней, предпочтительно от 10 мин до 10 часов, особенно предпочтительно от 1 до 3 часов. Типовые значения температуры реакции находятся в интервале от 20°C до условий кипячения с обратным холодильником, предпочтительно от 30°C до 90°C, особенно предпочтительно 40-60°C.

В одном варианте осуществления, стадии (a) и (b) могут быть объединены в одну стадию.

Альтернативный синтез 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина (соединения A)

Изобретение также предоставляет альтернативный способ (фиг.4) получения соединения формулы A

включающий стадии:

(a) сочетания дианиона N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида и 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)ди[морфолина] посредством палладий-катализируемой реакции сочетания Кумада с образованием N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида

и

(b) проведения гидролиза N-(5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамида в условиях кислой среды с образованием соединения формулы A

Стадия (a)

В примерном варианте осуществления, N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид взаимодействует с 2,5 эквивалента алкилового реагента Гриньяра в реакционной смеси, содержащей один или несколько растворителей с образованием реагента Гриньяра, который представляет собой дианион N-(5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)ацетамид. Один или несколько растворителей выбирают из ароматических растворителей, алифатических растворителей и эфирных растворителей. Типовые алкиловые реагенты Гриньяра выбирают из C_1-6MgX (X представляет собой Cl, Br, I). Типовые реагенты Гриньяра представляют собой реагенты, которые могут применяться для осуществления селективных металлирований, а именно, реагент Гриньяра, солевой комплекс. В одном варианте осуществления алкиловым реагентом Гриньяра является комплекс изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития, а один или несколько растворителей представляют собой тетрагидрофуран. Реакция Кумада, которую используют во многих реакциях, описанных выше, представляет собой, в принципе, известную реакцию в органической химии и означает катализируемое палладием или никелем углерод-углеродное сочетание двух веществ, участвующих в реакциях, где одно из веществ, участвующих в реакции, содержит реакционно-способный галогенидный фрагмент, а другое вещество, учас