Антагонисты хемокиновых рецепторов

Антагонисты хемокиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из описанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли, которые эффективно подавляют связывание различных хемокинов, таких как MIP-1α, лейкотактин, MPIF-1 и RANTES, с CCR1 рецептором. В качестве антагонистов или модуляторов CCR1 рецептора, описанные соединения и композиции могут применяться в лечении воспалительных и иммунных заболеваний и нарушений.

Уровень техники

Здоровье человека зависит от способности тела обнаруживать и уничтожать чуждые патогены, которые могут отбирать ценные ресурсы у человека и/или вызывать заболевания. Иммунная система, включающая лейкоциты (белые кровяные тельца (БКТ): Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты, нормальные клетки-киллеры, лаброциты, дендритные клетки и клетки, являющиеся производными клеток иммунной системы (например, остеокласты)), лимфоидные ткани и сосуды, является защитной системой организма. В целях борьбы с инфекцией белые кровяные тельца циркулируют по организму, обнаруживая патогены. При обнаружении патогена, врожденные иммунные клетки, и в особенности цитотоксичные Т-клетки, поступают к инфицированному сайту для уничтожения патогена. Хемокины играют роль молекулярных маяков для привлечения и активации иммунных клеток, таких как лимфоциты, моноциты и гранулоциты, идентифицируя места наличия патогенов.

Несмотря на контроль за патогенами со стороны иммунной системы, может развиваться неправильная подача сигналов хемокинами, что приписывают возникновению и развитию воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие. Например, при ревматоидном артрите неконтролируемое накопление хемокинов в суставах привлекает и активирует инфильтрующиеся макрофаги и Т-клетки. Активность этих клеток индуцирует разрастание синовиальных клеток, которое приводит, по меньшей мере частично, к воспалению и, в конечном итоге, к разрушению костей и суставов (см. DeVries, М.Е., et al., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Отличительной чертой некоторых демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, является осуществляемое с участием хемокинов привлечение моноцитов/макрофагов и Т-клеток в центральную нервную систему (см. Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)). Привлечение хемокинами разрушительных белых кровяных телец в трансплантаты приводит к их последующему отторжению. Смотри статью DeVries, М.Е., et al., ibid. Поскольку хемокины играют жизненно-важную роль в процессах воспаления и развития лимфоцитов, возможность точно управлять их активностью оказывает огромное влияние на смягчение и лечение заболеваний, для которых в настоящее время не существует удовлетворительных методов лечения. Кроме того, можно минимизировать отторжение трансплантата, избегая общих и тяжелых побочных эффектов дорогих иммуносупрессантов.

Хемокины, группа из более чем 40 небольших пептидов (7-10 кДа), связываются с рецепторами, экспрессированными главным образом на белых кровных тельцах или клетках, являющихся производными иммунной системы, и генерируют сигналы посредством GPSR-каскадов, для осуществления своих хемоаттрактантных и хемостимулирующих функций. Рецепторы могут связываться с более чем одним лигандом; например, рецептор CCR1 связывается с RANTES (regulated on activation normal T cell expressed, регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток), MIP-1α (macrophage inflammatory protein, воспалительный белок макрофагов), MPIF-1/CKβ8 и лейкотактином (среди других, обладающих меньшим сродством). В настоящий момент известно 24 хемокиновых рецептора. Огромное количество хемокинов, рецепторов, связывающихся с несколькими лигандами, и разные профили рецепторов на иммунных клетках делают возможным тонко управляемые и специфичные иммунные ответы. См. Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000). Активностью хемокинов можно управлять путем модулирования их соответствующих рецепторов, вылечивая зависимые от них воспалительные и иммунологические заболевания и обеспечивая возможность пересадки органов и тканей.

Рецептор CCR1 и его хемокиновые лиганды, включая, например, MIP-1α, MPIF-1/СКβ8, лейкотактин и RANTES, представляют собой важные терапевтические мишени (см. Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)), поскольку они участвуют в развитии ревматоидного артрита, отторжении трансплантата (см. DeVries, М.Е., et al., ibid.) и рассеянного склероза (см. Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); и Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000). На самом деле, были открыты антитела, блокирующие работу хемокинов, модифицированные лиганды и низкомолекулярные органические молекулы для хемокиновых рецепторов, некоторые из которых показали успешное лечение или профилактику некоторых хемокин-опосредованных заболеваний (см. обзор Rossi, et al., ibid.). Следует отметить, что в экспериментальной модели ревматоидного артрита развитие заболевания замедляется при введении модифицированного RANTES-лиганда, блокирующего проведение сигнала (см. Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3): 117-120 (1997)). Хотя терапия блокирующими работу антителами и низкомолекулярными пептидами является многообещающей, их недостатками является риск разрушения, очень короткие времена полужизни после введения и фактически запретительные затраты на разработку и производство, что характерно для большинства белков. Низкомолекулярные органические соединения предпочтительны, поскольку они часто имеют большие времена полужизни in vivo, требуют более низких дозировок для достижения эффективности, часто могут вводиться перорально и менее дорогие. Некоторые органические антагонисты CCR1 были описаны раньше (см. Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000); и Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)). В свете эффективности, продемонстрированной в лечении заболевания на животных моделях (см. Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)), продолжается поиск, направленный на выявление дополнительных соединений, которые могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных CCR1-сигнальной системой.

Раскрытие изобретения

В настоящей заявке описаны соединения, имеющие формулу:

и их соли, ротамеры и оптические изомеры, где подстрочный символ n, и заместители R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, Ar¹ и Ar² имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения.

Некоторыми группами соединений являются соединения формул Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV:

Помимо указанных соединений, в настоящем изобретении описаны также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из указанных соединений, а также способы применения указанных соединений в терапевтических методах, главным образом в лечении заболеваний, связанных с CCR1 сигнальной активностью.

Осуществление изобретения

I. Сокращения и определения

Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, C_1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородным циклам, имеющим указанное число атомов в цикле (например, С_3-6циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющими не более одной двойной связи между вершинами цикла. "Циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, пиперидинил, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.

Термин "алкилен" сам по себе и как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, примером которого может служить -СН₂СН₂СН₂СН₂-. В типичном случае, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы с 10 атомами углерода или меньше являются предпочтительными по настоящему изобретению. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепочкой, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» или «алкинилен» относится к ненасыщенным формам «алкилена», содержащим двойные или тройные связи, соответственно.

Термины "алкокси," "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламино-групп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил," включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "C_1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или циклам), содержащим от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, в то время как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждом из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных выше.

Для краткости, термин "арил" в случае применения в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил) включает как арильные, так и гетероарильные циклы, как описано выше. Так, термин "арилалкил" означает радикалы, в которых арильная группа соединена с алкильной группой (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.п.).

Указанные выше термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых вариантах осуществления включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала перечислены ниже. Для краткости, термины «арил» и «гетероарил» относятся к замещенным или незамещенным версиям, как описано ниже, в то время как термин "алкил" и родственные алифатические радикалы относятся к незамещенным версиям, если не указано, что они имеют заместители.

Заместителями в алкильных радикалах (включая группы, которые часто именуются алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из: -галоген, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' это общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо означают атом водорода, незамещенный C_1-8 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный С_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или C_1-8 тиоалкокси группу, или незамещенные арил-С_1-4 алкильные группы. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.

Аналогично, заместители в арильных и гетероарильных группах варьируются и обычно выбраны из: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор(С₁-С₄)алкокси, и перфтор(С₁-С₄)алкил, в количестве от нуля до общего числа незанятых валентностей в ароматической циклической системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C_1-8 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С_1-4 алкила и незамещенный арилокси-С_1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из перечисленных выше заместителей для арила, присоединенных к атому в цикле алкиленовым мостиком из 1-4 атомов углерода.

Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -О-, -СН₂- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -А-(СН₂)_r-В-, где А и В независимо представляют собой -СН₂-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образующемся таким образом, может опционально быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбран из атома водорода или незамещенного С_1-6 алкила.

При использовании в настоящем тексте, термин "гетероатом" включает в себя кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли действующих веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, тиэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическим кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.

Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, представляющие собой пролекарственные формы. Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в ex vivo условиях. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар пластыря для чрезкожного введения с подходящим ферментативным или химическим реагентом.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.

II. Общие положения

Настоящее изобретение является производным открытия того, что соединения формулы I (а также подформулы Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV) работают как потенциальные антагонисты рецептора CCR1. Данные соединения обладают in vivo противовоспалительной активностью. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредованных заболеваний и в качестве контроля в исследованиях по идентификации конкурентоспособных CCR1 антагонистов.

III. Соединения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу:

и их соли, ротамеры и оптические изомеры.

В формуле I, подстрочный индекс n представляет собой целое число от 0 до 3; каждый R^la и R^lb является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Н, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -OR^a, -X¹COR^a, -X¹CO₂R^a, -X¹CONR^aR^b, -X¹NR^aCOR^b, -X¹NR^aR^b и -X¹OR^a, где X¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, и каждый R^a и R^b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила, и опционально две группы R^la у соседних атомов углерода объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; каждый из R^2a и R^2b является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Н, гидроксила, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, C_1-8 гидроксиалкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкокси, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, 3-7-членный гетероциклоалкил-С_1-4 алкила, -X'CO₂R^a, -X¹CONR^aR^b, -X¹NR^aCOR^b, -X¹NR^aR^b, где X¹, R^a и R^b соответствуют данным выше определениям.

Символ Ar¹ представляет собой шести- или десятичленное моноциклическое или конденсированное бициклическое арильное кольцо, или 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо; каждое из которых имеет от одного до пяти заместителей R³, R^3a, R^3b, R⁴ и R^4a, которые независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -OR^c, -OC(O)R^c, -NR^cR^d, -SR^c, -R^e, -CN, -NO₂, -CO₂R^c, -CONR^cR^d, -C(O)R^c, -OC(O)NR^cR^d, -NR^dC(O)R^c, -NR^dC(O)₂R^e, -NR^c-C(O)NR^cR^d, -NH-C(NH₂)=NH, -NR^eC(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR^e, -NH-C(NHR^e)=NH, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -NR^cS(O)₂R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -N₃, -X²OR^c, -O-X²OR^c, -X²OC(O)R^c, -X²NR^cR^d, -O-X²NR^cR^d, -X²SR^c, -X²CN, -X²NO₂, -X²CO₂R^c, -O-X²CO₂R^c, -X²CONR^cR^d, -O-X²CONR^cR^d, -X²C(O)R^c, -X²OC(O)NR^cR^d, -X²NR^dC(O)R^c, -X²NR^dC(O)₂R^e, -X²NR^cC(O)NR^cR^d, -X²NH-C(NH₂)=NH, -X²NR^eC(NH₂)=NH, -X²NH-C(NH₂)=NR^e, -X²NH-C(NHR^e)=NH, -X²S(O)R^e, -X²S(O)₂R^e, -X²NR^cS(O)₂R^e, -X²S(O)₂NR^cR^d, -X²N₃, -NR^d-X²OR^c, -NR^d-X²NR^cR^d, -NR^d-X²CO₂R^c и -NR^d-X²CONR^cR^d, где каждый X² является представителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, и каждый R^c и R^d независимо выбран из атома водорода, C_1-8 алкила, С_1-8 гидроксиалкила, C_1-8 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила, или опционально R^c и R^d, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут объединяться с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла; и каждый R^e независимо выбран из группы, состоящей из C_1-8 алкила, C_1-8 гидроксиалкила, C_1-8 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила.

Символ Ar² представляет собой шести- или десятичленное моноциклическое или конденсированное бициклическое арильное кольцо, или 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое гетероарильное кольцо; каждое из которых имеет от одного до пяти заместителей R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, независимо выбранных из группы, состоящей из Н, галогена, -OR^f, -OC(O)R^f, -NR^fR^g, -SR^f, -R^h, -CN, -NO₂, -CO₂R^f, -CONR^fR^g, -C(O)R^f, -OC(O)NR^fR^g, -NR^gC(O)R^f, -NR^gC(O)₂R^h, -NR^f-C(O)NR^fR^g, -NH-C(NH₂)=NH, -NR^hC(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR^h, -NH-C(NHR^h)=NH, -S(O)R^h, -S(O)₂R^h, -NR^fS(O)₂R^h, -S(O)₂NR^fR^g, -NR^fS(O)₂NR^fR^g, -N₃, -X³OR^f, -X³OC(O)R^f, -X³NR^fR^g, -X³SR^f, -X³CN, -X³NO₂, -X³CO₂R^f, -X³CONR^fR^g, -X³C(O)R^f, -X³OC(O)NR^fR^g, -X³NR^gC(O)R^f, -X³NR^gC(O)₂R^h, -X³NR^f-C(O)NR^fR^g, -X³NH-C(NH₂)=NH, -X³NR^hC(NH₂)=NH, -X³NH-C(NH₂)=NR^h, -X³NH-C(NHR^h)=NH, -X³S(O)R^h, -X³S(O)₂R^h, -X³NR^fS(O)₂R^h, -X³S(O)₂NR^fR^g, -Y, -X³Y, -S(O)₂Y, -C(O)Y, -X³N₃, -O-X³OR^f, -O-X³NR^fR^g, -O-X³CO₂R^f, -O-X³CONR^fR^g, -NR^g-X³OR^f, -NR^g-X³NR^fR^g, -NR^g-X³CO₂R^f и -NR^g-X³CONR^fR^g, где Y представляет собой пяти- или шестичленное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, опционально имеющее 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR^f, -OC(O)R^f, -NR^fR^g, -R^h, -SR^f, -CN, -NO₂, -CO₂R^f, -CONR^fR^g, -C(O)R^f, -NR^gC(O)R^f, -NR^gC(O)₂R^h, -S(O)R^h, -S(O)₂R^h, -NR^fS(O)₂R^h, -S(O)₂NR^fR^g, -X³OR^f, X³SR^f, -X³CN, -X³NO₂, -X³CO₂R^f, -X³CONR^fR^g, -X³C(O)R^f, -X³OC(O)NR^fR^g, -X³NR^gC(O)R^f, -X³NR^gC(O)₂R^h, -X³NR^f-C(O)NR^fR^g, -X³OC(O)R^f, -X³S(O)R^h, -X³S(O)₂R^h, -X³NR^fR^g, -X³NR^fS(O)₂R^h, -X³S(O)₂NR^fR^g, -O-X³OR^f, -O-X³NR^fR^g, -O-X³CO₂R^f, -O-X³CONR^fR^g, -NR^g-X³OR^f, -NR^g-X³NR^fR^g, -NR^g-X³CO₂R^f и -NR^g-X³CONR^fR^g, и где каждый X³ независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкилена, и каждый R^f и R^g независимо выбран из атома водорода, C_1-8 алкила, C_1-8 гидроксиалкила, C_1-8 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила, или, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего от 0 до 2 дополнительных гетероатомов в качестве членов цикла, и каждый R^h независимо выбран из группы, состоящей из C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 гидроксиалкила, С_1-8 галогеналкила и С_3-6 циклоалкила; или когда два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ присоединены к соседним атомам цикла Ar², они опционально объединяются с образованием пяти- или шестичленного цикла, содержащего ноль, один или два гетероатома, выбранных из О и N, в качестве членов цикла.

В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar¹ выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, триазинила, хинолинила, хиноксалинила и пуринила, каждый из которых необязательно имеет заместители R³, R^3a, R^3b, R⁴ и R^4a.

В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar¹ выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет заместители R³, R^3a, R^3b, R⁴ и R^4a.

В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar² выбран из группы, состоящей из фенила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатиадиазолила, пирролила, тиазолила, изотиазолил, бензимидазолила, бензоксазолила, бензопиразолила, бензотриазолила, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[3,4-d]пиримидина, имидазо[4,5-b]пиридина, имидазо[1,5-а]пиридина и пирроло[2,3-b]пиридина, каждый из которых необязательно имеет заместители R⁵, R⁶ и R⁷.

В других вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar² выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила, каждый из которых имеет заместители R⁵, R⁶ и R⁷.

В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar¹ выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и пиридила, каждый из которых имеет от одного до пяти заместителей R³, R^3a, R^3b, R⁴ и R^4a; и Ar² выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила, каждый из которых имеет заместители R⁵, R⁶ и R⁷.

В частных вариантах осуществления, соединения формулы I представляют собой соединения, в которых Ar¹ представляет собой фенил, имеющий от одного до пяти заместителей R³, R^3a, R^3b, R⁴ и R^4a, и Ar² выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, бензимидазолила, бензопиразолила, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[3,4-d] пиримидина, имидазо[4,5-b]пиридина, имидазо[1,5-а]пиридина и пирроло[2,3-b]пиридина, каждый из которых необязательно имеет заместители R⁵, R⁶ и R⁷.

Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формул Ia, Ia1, Ia2, II, III и IV.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, указанные соединения представляют собой соединения формулы Ia:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -R^e, -CN и -SO₂R^e; и группы R^1a, R^2a и Ar² имеют значения, указанные выше для формулы I, или другие описанные варианты осуществления.

В других вариантах формулы I или Ia, Ar² представляет собой гетероарильную группу; в других вариантах осуществления, Ar² представляет собой гетероарильную группу, необязательно замещенную и присоединенную к остальной части молекулы через атом азота в цикле; и. в других вариантах осуществления, Ar² имеет формулу:

или ,

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -R^h, -CN, -SO₂R^h, -CO₂R^f, -CONR^fR^g и Y, где -R^h, R^f, R^g и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.

В одной группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R⁴ выбран из группы, состоящей из F и Cl; и группы R^1a, R^2a, R³ и Ar² имеют значения, указанные выше для формулы I или Ia, или другие описанные варианты осуществления.

В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R³ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила и C_1-8 алкокси; R^1a и R^2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 алкокси и C_1-8 гидроксиалкила; и Ar² имеет значения, указанные выше для формулы I или Ia, или другие описанные варианты осуществления.

В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R^la и R^2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-8 алкила, С_1-8 галогеналкила, С_1-8 алкокси и С_1-8 гидроксиалкила; и R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -R^h, -CN, -SO₂R^h, -CO₂R^f, -CONR^fR^g и Y; где -R^h, R^f, R^g и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.

В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R^1a и R^2a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-8 алкила, С_1-8 галогеналкила, C_1-8 алкокси и C_1-8 гидроксиалкила; и R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -R^h, -CN, -SO₂R^h, -CO₂R^f, -CONR^fR^g и Y; где -R^h, R^f, R^g и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.

В другой группе частных вариантов осуществления, соединения имеют формулу:

или их фармацевтически приемлемые соли, ротамеры или оптические изомеры, где R^la и R^2a каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 алкокси и C_1-8 гидроксиалкила; и R⁵ и R⁷ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -R^h, -CN, -SO₂R^h, -CO₂R^f, -CONR^fR^g и Y; где -R^h, R^f, R^g и Y имеют значения, указанные выше для формулы I.

В любом из описанных выше вариантов осуществления, в случае наличия Y, частные варианты осуществления представляют собой варианты, в которых Y выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, триазолила, тиазолила, имидазолинила и пиразолила.

Некоторые особенно интересные соединения представляют собой соединения, представленные в таблице 1, вместе с их фармацевтически приемлемыми солями, гидратами или N-оксидами, ротамерами и стереоизомерами.

Получение соединений

Как описано ниже в примерах, соединения и интермедиаты по настоящему изобретению могут быть получены квалифицированным специалистом в данной области по принципу сборки из компонентов.

IV. Фармацевтические композиции

Помимо описанных выше соединен