Неаннелированные тиофениламиды в качестве ингибиторов белков, связывающих жирные кислоты fabp 4 и/или 5

Неаннелированные тиофениламиды в качестве ингибиторов белков, связывающих жирные кислоты fabp 4 и/или 5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам белка, связывающего жирные кислоты (FABP; от англ. "fatty-acid binding protein"), 4 и/или 5, более конкретно к двойным ингибиторам FABP 4/5, для лечения или профилактики, например, диабета типа 2, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

где

R¹ и R² независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

R³ представляет собой замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил или замещенный гетероарилалкил, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹;

R⁴ представляет собой H или алкил;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из H, алкила и циклоалкила;

R⁷ представляет собой H, алкил или циклоалкил;

A представляет собой NR⁸ или CR⁹R¹⁰;

E представляет собой NR¹¹ или CR¹²R¹³;

R⁸ и R¹¹ независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ независимо выбраны из H, атома галогена, алкила, галогеналкила или циклоалкила;

либо R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁰ и могут быть дополнительно замещены R²¹ и/или R²², где в случае, когда R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁶ и R¹³ отсутствуют;

либо R⁸ и R¹² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁰ и могут быть дополнительно замещены R²¹ и/или R²², где в случае, когда R⁸ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹³ отсутствует;

либо R⁹ и R¹¹ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁰ и могут быть дополнительно замещены R²¹ и/или R²², где в случае, когда R⁹ и R¹¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹⁰ отсутствует;

либо R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁰ и могут быть дополнительно замещены R²¹ и/или R²², где в случае, когда R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R¹⁰ и R¹³ отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵, где в случае, когда R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁹ и R¹² отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из H, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и амино, замещенного на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;

n равно нулю или 1;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Белки FABP4 (aP2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. Белки FABP представляют собой белки, имеющие молекулярную массу 14-15 КДа, действующие в качестве шаперонов для жирных кислот в водной среде цитозоля, и способствующие их перемещению между клеточными компартментами. К настоящему времени идентифицировано по меньшей мере девять членов этого семейства с тканеспецифическим паттерном экспрессии. FABP4 экспрессируется, в основном, в адипозной ткани и в макрофагах, но также в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в широком ряде тканей и органов. Белки FABP ответственны за перенос жирных кислот в различные клеточные компартменты и, следовательно, вовлечены в ключевые клеточные функции, такие как запасание липидов в адипоцитах, окисление жирных кислот в митохондриях, передача сигнала в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), экспрессия генов, зависимых от жирных кислот, регуляция активности цитозольных ферментов, модулирование воспалительного ответа и синтез лейкотриенов. Плазматический FABP4 секретируется адипозной тканью у мышей, где регуляция секреции нарушается при ожирении, и блокирование плазматического FABP4 антителами in vivo повышает чувствительность к инсулину.

Несколько генетических данных у человека подтверждает роль FABP4 и FABP5 при метаболических заболеваниях. Мутация в промоторе FABP4 (SNP Т-87С), приводящая к 50% снижению экспрессии гена, связана со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и диабета типа 2 (Т2Д) и со сниженными плазматическими триглицеридами (ТГ). Две мутации в гене FABP5, одна в 54JTR (rs454550), одна в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с повышенным (OR 4.24) и сниженным (OR 0.48) риском Т2Д. Кроме того, было показано, что уровни белка и мРНК FABP4 в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью от ССЗ. Наконец, в большом числе публикаций описана связь между уровнями FABP4 и FABP5 в плазме и тяжестью метаболических заболеваний. Повышенные уровни FABP4 в плазме связаны с атерогенной дислипидемией, сниженной функцией эндотелия, увеличенной толщиной комплекса интима-медиа (ИМ), метаболическим синдромом, ожирением и инсулинорезистентностью (ИР). Повышенные уровни FABP5 в плазме связаны с метаболическим синдромом.

Генетические и фармакологические исследования на мышах в значительной степени подтверждают данные, полученные для человека. Было продемонстрировано, что утрата функции FABP4 и FABP5 повышает чувствительность к инсулину, снижает глюкозу и защищает против атеросклероза. Нокаут-мыши по FABP4 на рационе с высоким содержанием жиров проявляли улучшение метаболизма, регулируемое компенсаторной повышающей регуляцией FABP5 в адипозной ткани. У мышей с делецией гена FABP5 на рационе с высоким содержанием жиров (HF; от англ. "high fat") показано снижение массы тела и улучшенная толерантность к глюкозе и инсулину. Двойные нокаут-мыши FABP4/FABP5 были в высокой степени защищены от гипергликемии, инсулинорезистентности и стеатоза печени. Кроме того, на фоне дефицита ApoE делеция FABP4 и FABP5 обладала высоким защитным действием против развития атеросклероза и увеличивала продолжительность жизни. В клэмп-тесте у мышей ob/ob показано снижение продуцирования глюкозы в печени, повышенный захват глюкозы в мышцах и адипозной ткани и уменьшение стеатоза печени специфичным ингибитором FABP4 (BMS309403), но не показано изменение массы тела и потребления энергии. Под действием этого ингибитора показано также снижение образования атеросклеротических бляшек у мышей ApoE KO. Двойной ингибитор FABP4/5, представляющий собой Соединение 3, раскрытое в статье Journal of Lipid Research 2011, 52, 646, у мышей на рационе HF показал снижение триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, но не показал повышение толерантности к инсулину и глюкозе.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения данных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение данных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, в частности, при лечении или профилактике диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная и ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, и применение данных соединений, солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная и ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами FABP4 и/или 5, более конкретно двойными ингибиторами FABP 4 и 5. Некоторые конкретные соединения формулы (I) по настоящему изобретению также являются селективными ингибиторами FABP 4 и/или 5 по сравнению с FABP3 и/или 1.

Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает метокси, этокси и изопропокси. Более конкретная алкоксигруппа представляет собой метокси.

Термин "алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретная алкоксиалкильная группа включает метоксиметил и метоксиэтил. Более конкретная алкоксиалкильная группа представляет собой метоксиэтил.

Термин "алкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные алкоксикарбонильные группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси. Более конкретная алкоксикарбонильная группа представляет собой группу, где R' представляет собой метокси или этокси.

Термин "алкил" обозначает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 1 до 12, в частности, из атомов углерода в количестве от 1 до 7, более конкретно из атомов углерода в количестве от 1 до 4, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретный алкил представляет собой метил.

Термин "алкилциклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода циклоалкильной группы замещен алкильной группой. Примеры алкилциклоалкила включают метил-циклопропил, диметил-циклопропил, метил-циклобутил, диметил-циклобутил, метил-циклопентил, диметил-циклопентил, метил-циклогексил и диметил-циклогексил. Конкретные алкилциклоалкильные группы включают метил-циклопропил и диметил-циклопропил.

Термин "алкилциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкилциклоалкильной группой. Примеры алкилциклоалкилалкила включают метил-циклопропилметил, диметил-циклопропилметил, метил-циклопропилэтил, диметил-циклопропилэтил, метил-циклобутилметил, диметил-циклобутилметил, метил-циклобутилэтил, диметил-циклобутилэтил, метил-циклопентилметил, диметил-циклопентилметил, метил-циклопентилэтил, диметил-циклопентилэтил, метил-циклогексилметил, диметил-циклогексилметил, метил-циклогексилэтил, диметил-циклогексилэтил, метил-циклогептилметил, диметил-циклогептилметил, метил-циклогептилэтил, диметил-циклогептилэтил, метил-циклооктилметил, диметил-циклооктилметил, метил-циклооктилэтил и диметил-циклооктилэтил.

Термин "амино" обозначает группу -NH₂.

Термин "аминокарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-NH₂.

Термин "арил" обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Конкретная арильная группа представляет собой фенил.

Термин "арилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен арильной группой. Примеры арилалкила включают фенилметил и фенилэтил.

Термин "карбонил" обозначает группу -C(О)-.

Термин "карбокси" обозначает группу -C(O)OH.

Термин "циклоалкенил" обозначает одновалентную, ненасыщенную неароматическую моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Конкретные циклоалкенильные группы являются моноциклическими. Примеры циклоалкенильных групп включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин "циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных или частично ненасыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Конкретные циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил и замещенный бицикло[2.2.2]октанил.

В случае R¹, R², R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ конкретным примером циклоалкила является циклопропил.

В случае циклоалкила, образованного R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, конкретные примеры циклоалкила представляют собой циклопентил, циклогексил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутил пропил и циклопентилбутил.

Термин "галогеналкокси" обозначает алкоксигруппу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкоксигруппы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин "пергалогеналкокси" обозначает алкоксигруппу, где все атомы водорода алкоксигруппы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретные галогеналкоксигруппы представляют собой трифторметокси, трифторэтокси и трифторметилэтокси.

Термин "галогеналкоксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен галогеналкоксигруппой. Примеры галогеналкоксиалкила включают фторметоксиметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторэтоксиметил, дифторэтоксиметил, трифторэтоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиэтил, фторэтоксиэтил, дифторэтоксиэтил, трифторэтоксиэтил, фторметоксипропил, дифторметоксипропил, трифторметоксипропил, фторэтоксипропил, дифторэтоксипропил и трифторэтоксипропил. Конкретный галогеналкоксиалкил представляет собой 2,2-дифторэтоксиэтил.

Термин "галогеналкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой галогеналкоксигруппу. Примеры галогеналкоксикарбонильных групп включают группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси или пентафторэтокси.

Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретные галогеналкильные группы представляют собой трифторметил и трифторэтил.

Термин "галогенциклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода циклоалкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена, в частности, атомами фтора. Примеры галогенциклоалкильных групп включают фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил и дифторциклобутил.

Термин "галогенциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен галогенциклоалкилом. Примеры галогенциклоалкилалкильных групп включают фторциклопропилметил, фторциклопропилэтил, дифторциклопропилметил, дифторциклопропилэтил, фторциклобутилметил, фторциклобутилэтил, дифторциклобутилметил и дифторциклобутилэтил.

Термин "атом галогена" и "галоген" используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они обозначают атом фтора, хлора, брома или йода. Конкретными атомами галогена являются атомы хлора и фтора. Более конкретный атом галогена представляет собой атом фтора.

Термин "гетероарил" обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 5 до 12, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Конкретные гетероарильные группы представляют собой оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил или пиримидинил. Более конкретные гетероарильные группы представляют собой [1,2,4]-оксадиазолил, тиазолил и тиадиазолил.

В случае R¹ и R² конкретная гетероарильная группа представляет собой тиадиазолил.

В случае R³ конкретные гетероарильные группы представляют собой тиазолил, [1,2,4]-тиадиазолил и [1,2,4]-оксадиазолил.

Термин "гетероарилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гетероарильной группой.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 4 до 9, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, то есть мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь, состоящую из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются следующие группы: 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются следующие группы: 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются следующие группы: дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Более конкретным примером гетероциклоалкильной группы является оксетанил.

Термин "гетероциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гетероциклоалкильной группой.

Термин "гидрокси" обозначает группу -OH.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Конкретными примерами являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин "оксо" обозначает группу =O.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности, соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также представляют собой соли натрия и калия.

"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы при функциональных группах с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин "защитная группа" (PG; от англ. "protecting group") обозначает группу, селективно блокирующую активный сайт в многофункциональном соединении, таким образом, что химическую реакцию можно проводить селективно при другом незащищенном активном сайте, в значении, традиционно связанном с данным термином в химии синтеза. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент. Иллюстративные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Более конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилу Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может иметь "R" или "S" конфигурацию.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности, соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.

Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероарила, замещенного аминокарбонила и алкоксикарбонила, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из H, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероарила, замещенного аминокарбонила и алкоксикарбонила, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота двумя заместителями, независимо выбранными из алкила.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ представляет собой H, алкил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероарил, замещенный аминокарбонил и алкоксикарбонил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота двумя заместителями, независимо выбранными из H, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила.

В следующем воплощении настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ представляет собой алкил или циклоалкил.

Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R² представляет собой H, алкил, галогеналкил или циклоалкил.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R² представляет собой алкил или галогеналкил.

Другое конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² независимо выбраны из H, алкила или циклоалкила.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² представляют собой алкил.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой замещенный арил или замещенный гетероарил, где замещенный арил и замещенный гетероарил замещены R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹.

Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой гетероарил, замещенный R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹.

Воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R¹⁷.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил или пиримидинил, где замещенный[1,2,4]-оксадиазолил и замещенный тиазолил замещены R¹⁷.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой замещенный [1,2,4]-оксадиазолил или замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил, где замещенный[1,2,4]-оксадиазолил и замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил замещены R¹⁷.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный R¹⁷.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁴ представляет собой H.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁷ представляет собой H.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где A представляет собой CR⁹R¹⁰.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где E представляет собой CR¹²R¹³.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где в случае, когда A представляет собой NR⁸, E представляет собой CR¹²R¹³.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где в случае, когда E представляет собой NR¹¹, A представляет собой CR⁹R¹⁰.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁰ и могут быть дополнительно замещены R²¹ и/или R²², где в случае, когда R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R¹⁰ и R¹³ отсутствуют.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный R²⁰.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или бицикло[2.2.2]октил.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопентил или циклогексил.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила и циклоалкила.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹⁴ представляет со