Производные 2-(фенил или пирид-3-ил)аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона

Производные 2-(фенил или пирид-3-ил)аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) для лечения болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию киназы LRRK2 и полезны для лечения опосредованных киназой LRRK2 заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь диффузных телец Леви и болезнь Гентингтона, поражают миллионы человек. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое, прогрессирующее расстройство двигательной системы, которым страдает приблизительно один из 1000 человек, при этом на долю наследственной болезни Паркинсона приходится 5-10% из всех пациентов. Причиной болезни Паркинсона является прогрессирующая потеря дофаминовых нейронов среднего мозга, в результате чего у пациентов нарушается способность направлять и контролировать свои передвижения. Первичными симптомами болезни Паркинсона являются дрожание, ригидность, медлительность движений и нарушение балансирования. У многих пациентов с болезнью Паркинсона имеются и другие симптомы, например эмоциональная переменчивость, потеря памяти, речевые затруднения и расстройства сна.

Ген, кодирующий белок богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2), был идентифицирован в связи с наследственной болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Исследования in vitro показали, что мутация, ассоциированная с болезнью Паркинсона, приводит к повышению активности киназы LRRK2 и снижению скорости гидролиза GTP, по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела против киназы LRRK2 использовали для мечения в стволе головного мозга телец Леви, связанных с болезнью Паркинсона, а также кортикальных антител, связанных с деменцией с тельцами Леви, что свидетельствует о возможной важной роли киназы LRRK2 в формировании телец Леви и патогенезе, связанном с данными заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). Было также выявлено, что ген киназы LRRK2 потенциально связан с повышением подверженности болезни Крона и подверженности лепре (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618.

Киназа LRRK2 также связана с переходом умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); индуцированной L-Dopa дискинезией (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; расстройствами ЦНС, связанными с дифференциацией предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); различными видами рака, такими как рак почек, молочной железы, простаты, крови и легких, а также острый миелогенный лейкоз (WO 2011/038572); папиллярными почечными и тироидными карциномами (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); амиотрофическим боковым склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); и анкилозирующим спондилитом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).

Таким образом, соединения и композиции, эффективно модулирующие активность киназы LRRK2, могут обеспечивать лечение для нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, для расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и индуцированная L-Dopa дискинезия, для различных видов рака, таких как рак почек, молочной железы, простаты, крови, папиллярного рака и рак легких, острый миелогенный лейкоз и множественная миелома, и для воспалительных заболеваний, таких как лепра, болезнь Крона, амиотрофический боковой склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. В частности, существует необходимость в соединениях, обладающих сродством к киназе LRRK2, селективных по отношению к киназе LRRK2 над другими киназами, такими как JAK2, и которые могут обеспечивать эффективные лекарственные средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.

КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемые соли, где:

m равно от 0 до 3;

X представляет собой: -NRa-; -O-; или -S(O)r-, при этом r равно от 0 до 2, a Ra представляет собой водород или C1-6-алкил;

Υ представляет собой C или Ν;

R1 представляет собой: C1-6-алкил; C1-6-алкенил; C1-6-алкинил; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкокси-C1-6-алкил; гидрокси-C1-6-алкил; амино-C1-6-алкил; C1-6-алкилсульфонил-C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил, в котором C3-6-циклоалкильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6-алкил; оксетанил; или оксетан-C1-6-алкил;

или R1 и Ra совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, включающее от трех до шести членов, которое возможно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из O, N и S, и которое замещено оксогруппой, галогеном или C1-6-алкилом;

R2 представляет собой: галоген; C1-6-алкоксигруппу; цианогруппу; C1-6-алкинил; C1-6-алкенил; галоген-C1-6-алкил; галоген-C1-6-алкоксигруппу; C3-6-циклоалкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6-алкил; ацетил; оксетанил; или оксетан-C1-6-алкил;

R3 и R4 каждый независимо представляет собой: галоген; C1-6-алкил; C1-6-алкоксигруппу; C3-6-циклоалкилоксигруппу; галоген-C1-6-алкил; или галоген-C1-6-алкоксигруппу; и

R5 представляет собой 5-членную гетероарильную группу, возможно замещенную одним или более R6; и

R6 представляет собой: C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил; галоген; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкоксигруппу; гетероциклил; оксогруппу; или -C(O)-NRbRc, при этом Rb и Rc каждый независимо представляет собой водород или C1-6-алкил.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включающие предложенные соединения, способы применения предложенных соединения, и способы получения предложенных соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, ниже следующие термины, используемые в настоящей Заявке, включая описание и формулу изобретение, имеют раскрытое ниже значение. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на форму множественного числа, если контекст ясно не указывает на обратное.

Термин "алкил" означает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, включающую от одного до двенадцати атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает алкильную группу, включающую от одного до шести атомов углерода, т.е. C1-C6-алкил. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

Термин "алкенил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, включающий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, включающий от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.

Термин "алкинил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, включающий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, включающий от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и т.п.

Термин "алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, включающий от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

Термины "алкокси" и "алкилокси", которые можно использовать равнозначно, означают группу формулы -OR, при этом R представляет собой алкильную группу, раскрытую в данном описании. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метокси-, этокси-, изопропоксигруппу и т.п.

Термин "алкоксиалкил" обозначает группу формулы Ra-O-Rb-, в которой Ra представляет собой алкил, a Rb представляет собой алкилен, раскрытые в данном описании. Примеры алкоксиалкильных групп включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

Термин "алкоксиалкокси" обозначает группу формулы -Ο-R-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкоксигруппу, раскрытые в данном описании.

Термин "алкилкарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R, в которой R представляет собой алкоксигруппу, раскрытую в данном описании.

Термин "алкилкарбонилалкил" обозначает группу формулы -R-C(O)-R, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "алкоксикарбонилалкил" обозначает группу формулы -R-C(O)-R, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкоксигруппу, раскрытые в данном описании.

Термин "алкоксикарбонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-C(O)-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкоксигруппу, раскрытые в данном описании.

Термин "гидроксикарбонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-C(O)-OH, в которой R представляет собой алкилен, раскрытый в данном описании.

Термин "алкиламинокарбонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-C(O)-NHRʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "диалкиламинокарбонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-C(O)-NRʹRʺ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ и Rʺ представляют собой алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкиламиноалкокси" обозначает группу формулы -O-R-NHRʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "диалкиламиноалкокси" обозначает группу формулы -O-R-NRʹRʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ и Rʺ представляют собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "алкилсульфонил" обозначает группу формулы -SO2-R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкилсульфонилалкил" обозначает группу формулы -Rʹ-SO2-Rʺ, в которой Rʹ представляет собой алкилен, a Rʺ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "алкилсульфонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-SO2-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "амино" обозначает группу формулы -NRRʹ, в которой R и Rʹ каждый независимо представляет собой водород или алкил, раскрытый в данном описании. Таким образом, термин "амино" включает алкиламиногруппу (в которой один из R и Rʹ представляет собой алкил, а другой представляет собой водород) и диалкиламиногруппу (в которой R и Rʹ оба представляют собой алкил).

Термин "аминокарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R, в которой R представляет собой аминогруппу, раскрытую в данном описании.

Термин "алкоксиамино" обозначает группу формулы -NR-ORʹ, в которой R представляет собой водород или алкил, a Rʹ представляет собой алкил, раскрытые в данном описании.

Термин "алкилсульфанил" обозначает группу формулы -SR, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "аминоалкил" обозначает группу -R-Rʹ, в которой Rʹ представляет собой аминогруппу, a R представляет собой алкилен, раскрытые в данном описании. Термин "аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и т.п. Аминогруппа "аминоалкила" может быть однократно или дважды замещена алкилом, давая, соответственно "алкиламиноалкил" и "диалкиламиноалкил". Термин "алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и т.п. Термин "диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и т.п.

Термин "аминоалкокси" обозначает группу -OR-Rʹ, в которой Rʹ представляет собой аминогруппу, a R представляет собой алкилен, раскрытые в данном описании.

Термин "алкилсульфониламидо" обозначает группу формулы -NRʹSO2-R, в которой R представляет собой алкил, a Rʹ представляет собой водород или алкил.

Термин "аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" обозначает группу формулы -R-O-C(O)-NRʹRʺ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ и Rʺ каждый независимо представляет собой водород или алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкинилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой алкинил, раскрытые в данном описании.

Термин "арил" означает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системы. Арильная группа может быть (не обязательно) замещенной, как раскрыто в данном описании. Примеры арильных групп включают, без ограничения: фенил, нафтил, фенантрил, флюоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенили т.п., которые могут быть (не обязательно) замещены, как раскрыто в данном описании.

Термины "арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать равнозначно, означают радикал -RaRb, в котором Ra представляет собой алкиленовую группу, a Rb представляет собой арильную группу, раскрытые в данном описании; примерами арилалкила являются, например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п.

Термин "арилсульфонил" обозначает группу формулы -SO2-R, в которой R представляет собой арил, раскрытый в данном описании.

Термин "арилокси" обозначает группу формулы -O-R, в которой R представляет собой арил, раскрытый в данном описании.

Термин "аралкилокси" обозначает группу формулы -O-R-Rʺ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой арил, раскрытые в данном описании.

Термины "карбокси" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать равнозначно, означают группу формулы -C(O)-OH.

Термин "цианоалкил" обозначает группу формулы -Rʹ-Rʺ, в которой Rʹ представляет собой алкилен, раскрытый в данном описании, a Rʺ представляет собой цианогруппу или нитрил.

Термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из моно- или бициклической кольцевой системы. В частности, циклоалкил может быть незамещенным или замещенным алкилом. Циклоалкил может быть (необязательно) замещен, как раскрыто в данном описании. Если не указано иное, циклоалкил, возможно, содержит один или более заместителей, при этом каждый заместитель представляет собой независимо гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу, галоген, галогеналкил, аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Примеры циклоалкильной группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая его частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные.

Термин "циклоалкилалкил" обозначает группу формулы -Rʹ-Rʺ, в которой Rʹ представляет собой алкилен, a Rʺ представляет собой циклоалкил, раскрытые в данном описании.

Термин "циклоалкилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой циклоалкил, раскрытые в данном описании.

Термин "гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включающее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, O или S, при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода, и при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть замещено, как раскрыто в данном описании. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п., каждый из которых может быть замещен, как раскрыто в данном описании.

Термин "гетероарилалкил" или "гетероаралкил" обозначает группу формулы -R-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой гетероарил, раскрытые в данном описании.

Термин "гетероарилсульфонил" обозначает группу формулы -SO2-R, в которой R представляет собой гетероарил, раскрытый в данном описании.

Термин "гетероарилокси" обозначает группу формулы -O-R, в которой R представляет собой гетероарил, раскрытый в данном описании.

Термин "гетероаралкилокси" обозначает группу формулы -O-R-Rʺ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой гетероарил, раскрытые в данном описании.

Термины "галоген" и "галид", которые можно использовать равнозначно, относятся к следующим заместителям: фтор, хлор, бром или иод.

Термин "галогеналкил" означает алкил, раскрытый в данном описании, в котором один или более атомов водорода замещены одинаковыми или различными или атомами галогена. Примеры галогеналкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

Термин "галогеналкокси" обозначает группу формулы -OR, в которой R представляет собой галогеналкил группу, раскрытую в данном описании. Примером галогеналкоксигруппы является дифторметоксигруппа.

Термин "гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой Ν, NH или N-алкил, а остальные атомы в кольце образуют алкиленовую группу.

Термин "гетероциклил" означает моновалентную насыщенную группу, включающую от одного до трех колец, включая один, два, три или четыре гетероатомов (выбранных из азота, кислорода или серы). Такое гетероциклилическое кольцо может быть замещено, как раскрыто в данном описании. Примеры гетероциклилических групп включают, без ограничения, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и т.п. Такие гетероциклические группы могут быть замещены, как раскрыто в данном описании.

Термин "гетероциклилалкил" обозначает группу формулы -R-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой гетероциклил, раскрытые в данном описании.

Термин "гетероциклилокси" обозначает группу формулы -OR, в которой R представляет собой гетероциклил, раскрытый в данном описании.

Термин "гетероциклилалкокси" обозначает группу формулы -OR-Rʹ, в которой R представляет собой алкилен, a Rʹ представляет собой гетероциклил, раскрытый в данном описании.

Термин "гетероциклилсульфонил" обозначает группу формулы -SO₂-R, в которой R представляет собой гетероциклил, раскрытый в данном описании.

Термин "гидроксиалкокси" обозначает группу формулы -OR, в которой R представляет собой гидроксиалкил, раскрытый в данном описании.

Термин "гидроксиалкиламино" обозначает группу формулы -NR-Rʹ, в которой R представляет собой водород или алкил, a Rʹ представляет собой гидроксиалкил, раскрытые в данном описании.

Термин "гидроксиалкиламиноалкил" обозначает группу формулы -R-NRʹ-Rʺ, в которой R представляет собой алкилен, Rʹ представляет собой водород или алкил, а Rʺ представляет собой гидроксиалкил, раскрытые в данном описании.

Термин "гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" обозначает группу формулы -R-(CO)-OH, в которой R представляет собой алкилен, раскрытый в данном описании.

Термин "гидроксикарбонилалкокси" обозначает группу формулы -O-R-C(O)-OH, в которой R представляет собой алкилен, раскрытый в данном описании.

Термины "гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" обозначает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, в которой каждый R представляет собой алкилен и может быть одинаковым или различаться.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, раскрытую в данном описании, замещенную одной или более, например, одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Отдельные примеры включают, без ограничения, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин "гидроксициклоалкил" означает циклоалкил группу, раскрытую в данном описании, в которой один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещены гидроксигруппой. Отдельные примеры включают, без ограничения, 2-, 3-или 4-гидроксициклогексил и т.п.

Термины "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать равнозначно, обозначают алкил, раскрытый в данном описании, замещенный по меньшей мере одной гидроксигруппой и по меньшей мере одной алкоксигруппой. Таким образом, термины "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" охватывают, например, 2-гидрокси-3-метоксипропан-1-ил и т.п.

Термины "мочевина" или "уреидо" обозначают группу формулы -NRʹ-C(O)-NRʺRʺʹ, в которой Rʹ, Rʺ и Rʹʹʹ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

Термин "карбамат" обозначает группу формулы -O-C(O)-NRʹRʺ, в которой Rʹ и Rʺ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

Термин "карбокси" обозначает группу формулы -O-C(O)-OH.

Термин "сульфонамидо" обозначает группу формулы -SO2-NRʹRʺ, в которой Rʹ, Rʺ и Rʹʹʹ каждый независимо представляет собой водород или алкил.

Термин "возможно замещенный", если он использован в сочетании с группами "арил", "фенил", "гетероарил", "циклоалкил" или "гетероциклил", означает, что такая группа может быть незамещенной (т.е. все открытые валентности заняты атомами водорода) или замещенной определенными группами, указанными в данном описании.

Термин "уходящая группа" обозначает группу в общепринятом значении, связанном с синтетической органической химией, т.е., атом или группу, которые можно заместить в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, без ограничения, галоген, алкан- или ариленсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси-, этансульфонилокси-, тиометил-, бензолсульфонилокси-, тозилокси- и тиенилоксигруппу, дигалогенфосфиноилоксигруппу, возможно замещенную бензилоксигруппу, изопропилокси-, ацилоксигруппу и т.п.

Термин "модулятор" обозначает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Подобные взаимодействия включают, без ограничения, агонист, антагонист и т.п., раскрытые в данном описании.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что такое описание включает случае, когда указанные событие или обстоятельство имеют место, а также случаи, когда они не имеют место.

Термины "заболевание" и "болезненное состояние" обозначает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или назначение.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" обозначает растворитель, инертный в условиях реакции, описанной вместе с данным растворителем, включая например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

Термин "фармацевтически приемлемый" обозначает полезный при изготовлении фармацевтической композиции, которая в общем случае безопасна, не токсична и не является нежелательной с биологической или иной точки зрения, и включает материалы, приемлемые для фармацевтического применения в ветеринарии и у человека.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения обозначает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как раскрыто в данном описании, и обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы добавления растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), раскрытые в данном описании, той же самой соли добавления кислоты.

Термин "защитная группа" или "протекторная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует один реакционно-способный сайт в соединении с несколькими функциональными группами, так чтобы химическую реакцию можно было проводить селективно по другому незащищенному реакционно-способному сайту, в общепринятом значении, связанном с синтетической химией. Некоторые способы по настоящему изобретению основаны на защитных группах, применяемых с целью блокировки реакционно-способного атома азота и/или кислорода, присутствующего в реактантах. Например, термины "амино-протекторная группа" и "азот-протекторная группа" используются в данном тексте и означают такие органические группы, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе синтеза. Примеры азот-протекторных групп включают, без ограничения, трифторацетил, ацетамидогрупппу, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и т.п. Специалисту в данной области техники известно, как подобрать группу, которую можно будет легко удалить и которая выдержит последующие реакции.

Термин "сольваты" обозначает формы добавления растворителя, содержащие либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, то получаемый сольват представляет собой гидрат, если растворителем является спирт, то получаемый сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются при сочетании одной или более молекул воды с одним из веществ, при этом вода сохраняет свое молекулярное состояние как H₂O, и при этом такое сочетание способно давать один или более гидратов.

Термин "болезнь Паркинсона" обозначает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, в результате которого нарушаются двигательные навыки, речь, и/или когнитивная функция. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например, мышечную ригидность, тремор, замедление физических движений (брадикинезия) и потеря физического движения (акинезия).

Термин "деменция с тельцами Леви", также называемое "болезнь диффузных телец Леви" и "кортикальная болезнь телец Леви" обозначает нейродегенеративное расстройство, которое характеризуется анатомическим присутствием телец Леви в головном мозге.

Термин "субъект" обозначает млекопитающих и не-млекопитающих. Термин "млекопитающее" обозначает любого представителя класса млекопитающих, включая, без ограничения, человека; нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и других видов обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Примеры не-млекопитающих включают, без ограничения, птиц и т.п. Термин "субъект" не связан с конкретным возрастом или полом.

Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которого оказывается достаточно, при введении его субъекту с целью лечения болезненного заболевания, для осуществления такого лечения для данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от соединения, болезненного состояния, на которое направлено лечение, тяжести заболевания, на которое направлено лечение, возраста и относительного здоровья субъекта, способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины "как определено выше" и "как определено в данном описании", в случаях, когда они относятся к переменной, включают посредством ссылки широкое определение этой переменной, а также частные определения, если такие имеются.

Термин "лечение" болезненного состояния включает в том числе ингибирование болезненного состояния, т.е. купирование развития болезненного состояния или его клинических симптомов и/или облегчение болезненного состояния, т.е. достижение временной или постоянной регрессии болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "введение в контакт" и "введении в реакцию", если они относятся к химической реакции, обозначают добавление или смешение двух или более реагентов в подходящих условиях для получения целевого и/или желаемого продукта. Следует понимать, что реакция, в ходе которой получают целевой и/или желаемый продукт, не обязательно является результатом непосредственного сочетания двух реагентов, которые были изначально добавлены, т.е. возможно образование одного или более промежуточных продуктов, которые образуются в смеси, что в конечном итоге приводит к получению целевого и/или желаемого продукта.

Термин "C1-6" в комбинации с любым термином в данном описании обозначает ряд от одного атома углерода до шести атомов углеродов, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, "C2-6" обозначает ряд от двух атомов углерода до атомов шести углерода, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, "C3-6" обозначает ряд от трех атомов углерода до шести атомов углерода, т.е. 3, 4, 5, или 6 углерод.

НОМЕНКЛАТУРА И СТРУКТУРЫ

В целом, номенклатура и химические названия, используемые в настоящей Заявке, основаны на программном обеспечении ChembioOffice™ (CambridgeSoft™). Любая открытая валентность на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если азот-содержащее гетероарильное кольцо показано с открытой валентностью на атоме азота, и на гетероарильном кольце показаны переменные, такие как Ra, Rb или Rc, такие переменные могут быть связаны или присоединены к открытой валентности азота. Если в структуре присутствует хиральный центр, но конкретная стереохимия не показана для данного хирального центра, такая структура охватывает оба энантиомера, связанных с данным хиральным центром. Если показанная структура может существовать в нескольких таутомерных формах, такая структура охватывает все такие таутомеры. Подразумевается, что атомы, представленные в структурах, охватывают все природные изотопы таких атомов. Таким образом, например, подразумевается, что атомы водорода, представленные в настоящем описании, включают дейтерий и тритий, а атомы углерода включают изотопы C¹³ и C¹⁴.

СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемые соли,

при этом:

m равно от 0 до 3;

X представляет собой: -NRa-; -O-; или -S(O)r-, при этом r равно от 0 до 2, a Ra представляет собой водород или C1-6-алкил;

Υ представляет собой C или Ν;

R1 представляет собой: C1-6-алкил; C1-6-алкенил; C1-6-алкинил; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкокси-C1-6-алкил; гидрокси-C1-6-алкил; амино-C1-6-алкил; C1-6-алкилсульфонил-C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6-алкил; оксетанил; или оксетан-C1-6-алкил;

или R1 и Ra совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, включающее от трех до шести членов, которое возможно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из O, N и S, и которое замещено оксогруппой, галогеном или C1-6-алкилом;

R2 представляет собой: галоген; C1-6-алкоксигруппу; цианогруппу; C1-6-алкинил; C1-6-алкенил; галоген-C1-6-алкил; галоген-C1-6-алкоксигруппу; C3-6-циклоалкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6-алкил; ацетил; оксетанил; или оксетан-C1-6-алкил;

R3 и R4 каждый независимо представляет собой: галоген; C1-6-алкил; C1-6-алкоксигруппу; C3-6-циклоалкилоксигруппу; галоген-C1-6-алкил; или галоген-C1-6-алкоксигруппу; и

R5 представляет собой 5-членную гетероарильную группу, возможно замещенную одним или более R6; и

R6 представляет собой: C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил; C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил; галоген; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкоксигруппу; гетероциклил; оксогруппу; или -C(O)-NRbRc, где Rb и Rc каждый независимо представляет собой водород или C1-6-алкил.

В частных воплощениях формулы I,

m равно от 0 до 1;

X представляет собой NH;

Υ представляет собой C или Ν;

R1 представляет собой C1-6-алкил

R2 представляет собой галоген или галоген-C1-6-алкил;

R3 и R4 каждый независимо представляет собой: галоген; C1-6-алкил или C1-6-алкоксигруппу;

R5 представляет собой 5-членную гетероарильную группу, возможно содержащую в качестве заместителя одну или более групп R6; и

R6 представляет собой: C1-6-алкил; C1-6-алкоксигруппу; гетероциклил или -C(О)-NRbRc, где Rb и Rc каждый независимо представляет собой водород или -C1-6-алкил.

В частных воплощениях формулы I, R1 и Ra совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, включающее от трех до шести членов, которое возможно содержит дополнительные гетероатомы, выбранные из O, N и S, и которое может быть замещено оксогруппой, галогеном или C1-6-алкилом.

В частных воплощениях формулы I, R1 и Ra совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо.

В частных воплощениях формулы I, R1 и Ra совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил или оксазолидинонил.

В частных воплощениях формулы I R² представляет собой ацетил.

В частных воплощениях формулы I, если R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил-C1-6-алкил или циклобутил-C1-6-алкил, то X представляет собой -O-.

В частных воплощениях формулы I m равно от 0 до 2.

В частных воплощениях формулы I m равно 0 или 1.

В частных воплощениях формулы I m равно 0.

В частных воплощениях формулы I m равно 1.

В частных воплощениях формулы I r равно 0.

В частных воплощениях формулы I r равно 2.

В частных воплощениях формулы I X представляет собой -NRa- или -O-.

В частных воплощениях формулы I X представляет собой -NRa.

В частных воплощениях формулы I X представляет собой -O-.

В частных воплощениях формулы I X представляет собой -S(O)n-.

В частных воплощениях формулы I X представляет собой -NH- или -O-.

В частных воплощениях формулы I Υ представляет собой C.

В частных воплощениях формулы I Υ представляет собой N.

В частных воплощениях формулы I Ra представляет собой водород.

В частных воплощениях формулы I Ra представляет собой C1-6-алкил.

В частных воплощениях формулы I R1 представляет собой: C1-6-алкил; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкокси-C1-6-алкил; амино-C1-6-алкил; C1-6-алкилсульфонил-C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил; или C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил.

В частных воплощениях формулы I R1 представляет собой: C1-6-алкил; C3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-6-алкилом; или C3-6-циклоалкил-C1-6-алкил, в котором C3-6-циклоалильная группа возможно замещена C1-6-алкилом.

В частных воплощениях формулы I R1 представляет собой: C1-6-алкил; галоген-C1-6-алкил; C1-6-алкокси-C1-6-алкил; амино-C1-6-алкил; C1-6-алкилсульфонил-C1-6-алкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-C1-6-алкил; оксетанил; или оксетан-C1-6-алкил.

В частных воплощениях формулы I R1 представляет собой: C1-6-алкил; галоген-C1-6-алк