Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Оласть изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию новых производных, которые ингибируют киназу Btk и являются полезными для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток.

Уровень техники

Протеинкиназы являются одним из самых крупных семейств ферментов человека и регулируют различные сигнальные процессы посредством добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольному остатку тирозина. Семейство тирозинкиназ включает в себя киназы, которые контролируют рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная активность киназ наблюдается при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Таким образом, протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной сигнализации, они являются целью для модуляции клеточных функций посредством небольших молекулярных ингибиторов киназ и, тем самым, являются хорошей целью для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназами процессов заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы киназы также полезны при изучении клеточных сигнальных процессов и идентификации других клеточных мишеней в терапевтических целях.

Существуют хорошие доказательства того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические вещества на основе белков, разрушающие В клетки, такие как Ритуксан, эффективны против вызываемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter и соавт. Annu Rev Med 2004 55:477). Таким образом, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в В-клеточной активации, должны быть полезными терапевтическими веществами для патологий, опосредованных В-клетками, таких как производство аутоантител.

Сигналинг, осуществляющийся через рецептор В-клеток (BCR) контролирует ряд ответов В-клетки, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые продуцирующие антитела клетки.

BCR является одним из ключевых регуляторов для В-клеточной активности и аберрантный сигналинг может привести к нерегулируемой В-клеточной пролиферации и образованию патогенных аутоантител, которые вызывают множество аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (Btk) не является BCR-связанной киназой, она находится вблизи мембраны и следует сразу за BCR по нисходящему пути сигналинга. Было показано, что отсутствие Btk блокирует BCR сигналинг и, следовательно, ингибирование Btk может быть полезным терапевтическим подходом для блокировки патологических процессов, опосредованных В-клетками.

Киназа Btk является членом Тес семейства тирозинкиназ, и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan и соавт. Immunity 1995 3:283; Ellmeier и соавт. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация киназы Btk у человека приводит к заболеванию агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой (XLA) (обзор у Rosen и соавт. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall и соавт. Immunol. Rev. 2005 203:200). У этих пациентов нарушена иммунная реакция, нарушено созревание В-клеток, повышенные уровни иммуноглобулинов и периферических В-клеток, уменьшенный Т-клеточнонезависимый иммунный ответ, а также ослабленная мобилизация кальция после стимуляции BCR

Подтверждение роли Btk в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также было получено на Btk-дефицитной модели мышей. В доклинических моделях системной красной волчанки (СКВ) на мышах, Btk-дефицитные мыши показывают заметные улучшения прогрессирования заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson и Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Была продемонстрирована дозозависимая эффективность селективного ингибитора Btk на мышиной модели артрита (Z. Pan и соавт., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

Btk также экспрессируется в клетках, отличных от В-лимфоцитов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс. Например, Btk экспрессируется тучными клетками и Btk-дефицитные тучные клетки, полученный из костного мозга демонстрируют нарушение антиген индуцированной дегрануляции (Iwaki и соавт. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это подтверждает, что киназа Btk могла бы быть полезна для лечения патологического ответа тучных клеток, такого как аллергия и астма. Также моноциты больных сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемией, у которых отсутствует Btk-активность, показали снижение продукции ФНО-альфа после стимуляции (Horwood и соавт. J Exp Med 197:1603, 2003). Таким образом, ФНО-альфа опосредованное воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Кроме того, Btk, как сообщается, играют важную роль в апоптозе (Islam и Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом Btk ингибиторы были бы полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn и соавт. J. Exp. Med. 2005 201:1837).

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предложены Btk-ингибирующие соединения Формулы I, способы их применения, как описано в настоящей заявке далее:

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,

где:

R представляет собой низший алкил или

;

n представляет собой 0 или 1

R¹ отсутствует, представляет собой галоген, циано, низший алкил или -C(=O)N(CH₃)₂;

R² отсутствует, представляет собой галоген, циано, -C(=O)NH₂ или -C(=O)N(CH₃)₂;

R³ представляет собой галоген или -C(=O)R^3a,

R^3a представляет собой R^3a' или R^3a'';

R^3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH₃)C(=O)OC(CH₃)₃;

R^3a'' представляет собой -OR^3b, NH(CH₂)₂R^3c; NHCN, NHS(=O)₂R^3d или NHR^3e;

R^3b представляет собой Н или низший алкил;

R^3c представляет собой низший алкокси, амино, алкил амино или диалкил амино;

R^3d представляет собой низший алкил или циклоалкил;

R^3e представляет собой гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил или (СН₂)₂N(СН₃)С(=O)ОС(СН₃)₃;

R⁴ отсутствует, представляет собой низший алкил, низший алкокси, циано, гидрокси или галоген;

R⁵ представляет собой галоген или низший алкил;

R⁶ отсутствует, представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;

R⁷ представляет собой Н или R⁷ и R⁴ взяты вместе с образованием -С(=O)-;

R⁸ отсутствует, представляет собой низший алкил, гидрокси или галоген;

R⁹ отсутствует или представляет собой галоген;

X представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N; и

Y представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Подробное описание изобретения

Определения

Единственное число как используется в настоящем изобретении относится и к единственному и к множественному числу, например, «соединение» относится к одному или более соединений или по меньшей мере одному соединению. Соответственно единственное число, «один или более» и «по меньшей мере один» могут использоваться в настоящем изобретении взаимозаменяемо.

Фраза «как определено в настоящем изобретении выше» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, как указано в разделе краткое описание изобретения или наиболее широком пункте формулы изобретения. Во всех остальных воплощениях приведенных ниже, заместители, которые могут быть представлены в каждом воплощении и которые специально не определены, сохраняют наиболее широкое значение из раздела краткое описание изобретения.

Как используется в данном описании, независимо от того, находится ли термин в переходной фразе или в теле пункта формулы изобретения, термины "содержит (-ат)" и "содержащий" следует толковать как имеющие открытое значение. То есть термины должны быть интерпретированы как синонимы фраз «имеющие по меньшей мере» или «включающие по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин «содержащий» означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединений или композиций, термин «содержащий» означает, что соединение или композиция содержит по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также могут включать в себя дополнительные признаки и компоненты.

Как используется в настоящем изобретении, если специально не указано иного, союз «или» используется во «включительном» смысле как «или/и», а не в «исключительном» как «тот или иной».

Термин «независимо» используется в настоящем изобретении для обозначения того, что радикал применяется в отдельно взятом случае независимо от наличия или отсутствия радикала, имеющего то же или другое определение в пределах одного соединения. Таким образом, в соединение, в котором R'' встречается дважды и определяется как "независимо углерод или азот", оба радикала R'' могут быть углеродом, оба R'' могут быть азотом или один R'' может быть углеродом, а другой азотом.

Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом остатке или формуле, изображающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, их определение в каждом случае является независимым от их значения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных возможны только в случае, если такие комбинации дают стабильные соединения.

Символы ^"*" на конце связи или проходящий через связь, каждый относится к точке присоединения функциональной группы или другого химического остатка к остову молекулы, частью которой он является. Так, например:

MeC(=O)OR⁴ где или .

Связь, нарисованная внутри кольца (в противоположность связанности с отдельной вершиной) означает, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Термин "необязательный" или "возможно" как используется в настоящем изобретении описывает последующие события или обстоятельства, которые могут, но не обязаны случиться, и что описание включает случаи, при которых события или обстоятельства случаются и случаи, когда их нет. Например, «возможно замещенный» означает, что возможно замещенный остаток может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связь. Если заместитель определен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с данным заместителем тогда являются связанными напрямую.

Термин «около» используется в настоящем изобретении для обозначения приблизительно, в области, примерно или вблизи. Когда термин «около» используется вместе с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением верхней и нижней границы указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в настоящем изобретении для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на отклонение в 20%

Соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-C(=O)-NH- ↔ -С(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.

Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.

Определения, описанные в настоящем изобретении, могут соединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил", "циклоалкилалкил" и т.п. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после очередного термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это предназначено для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух алкиламино заместителей. "Гидроксиалкил" включает в себя 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый в настоящем изобретении термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенным алкильным или аралкильным группам. Термин (гетеро)алкил или (гет)арил относится как к арильным, так и к гетероарильным группам.

Термин "спироциклоалкил", как используется в настоящем изобретении, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в настоящем изобретении, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как определено в настоящем изобретении. Термин "алкилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем изобретении. Термин С_1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в настоящем изобретении, означает арилкарбонильную группу, где R представляет собой фенил.

Термин «эфир», как используется в настоящем изобретении, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в настоящем изобретении.

Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенный, моновалентный, углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, "C_1-10 алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродных атомов. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса со следующим далее термином, как, например, в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной от одного до двух заместителей, выбранных из другой специфично названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, a R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем изобретении, с пониманием того, что точка присоединения фенилалкильного остатка будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой возможно арильный или гетероарильный радикал.

Термин «галоалкил» или «гало-низший алкил» или «низший алкил» относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепочкой, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или «алкиленил», используемый в настоящем изобретении, означает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иного. За исключением случая с метиленом, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает -О-алкил группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, i-пропилокси, n-бутилокси, i-бутилокси, t-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10 алкокси", используемый в настоящем изобретении, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "PCy₃" относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими остатками.

Термин "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" как используется в настоящем изобретении, означает алкильный радикал, как определено в настоящем изобретении, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменены гидроксильными группами.

Термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в настоящем изобретении.

Термины «алкилсульфониламино» и "арилсульфониламино", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или С_1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7 циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к циклоалкилу, содержащему 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин "карбоксиалкил", как используется в настоящем изобретении, относится к алкильному остатку, в котором один атом водорода заменен карбоксилом, с понимание того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к остатку -CO₂H.

Термины "гетероарил" или «гетероароматический», используемые в настоящем изобретении, означают моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, принимая во внимание, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматическим характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью ароматического характера. Примеры гетероарильных остатков включают моноциклические ароматические гетероциклы с 5-6 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, включая, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазола, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут быть возможно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галогеналкокси, алкилтио, гало, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламино и арикарбониламино. Примеры бициклических остатков включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические остатки могут быть возможно замещены в любом кольце, однако точки присоединения находятся на кольце, содержащем гетероатом.

Термины «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл», как используется в настоящем изобретении обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из 3-8 атомов на кольцо, включающих один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N,O или S(O)_0-2), и которые возможно могут быть независимо замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил и их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические, такие как, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,

где:

R представляет собой низший алкил или

;

n представляет собой 0 или 1;

R¹ отсутствует, представляет собой галоген, циано, низший алкил или -C(=O)N(CH₃)₂;

R² отсутствует, представляет собой галоген, циано, -C(=O)NH₂ или -C(=O)N(CH₃)₂;

R³ представляет собой галоген или -C(=O)R^3a,

R^3a представляет собой R^3a' или R^3a'';

R^3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH₃)C(=O)OC(CH₃)₃;

R^3a'' представляет собой -OR^3b, NH(CH₂)₂R^3c; NHCN, NHS(=O)₂R^3d или NHR^3e;

R^3b представляет собой H или низший алкил;

R^3c представляет собой низший алкокси, амино, алкил амино или диалкил амино;

R^3d представляет собой низший алкил или циклоалкил;

R^3e представляет собой гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил или (CH₂)₂N(CH₃)C(=O)OC(CH₃)₃;

R⁴ отсутствует, представляет собой низший алкил, низший алкокси, циано, гидрокси или галоген;

R⁵ представляет собой галоген или низший алкил;

R⁶ отсутствует, представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;

R⁷ представляет собой Н или R⁷ и R⁴ взяты вместе с образованием -С(=O)-;

R⁸ отсутствует, представляет собой низший алкил, гидрокси или галоген;

R⁹ отсутствует или представляет собой галоген;

X представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N; и

Y представляет собой СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R представляет собой

и n представляет собой 0.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где n представляет собой 1.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R⁷ представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где Y представляет собой СН.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где X представляет собой СН.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложены вышеуказанные соединения Формулы I, где X представляет собой N.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где X' представляет собой СН.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложены вышеуказанные соединения Формулы I, где X представляет собой N.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R⁴ представляет собой метил или Cl.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R² представляет собой F, циано или -C(=O)N(CH₃)₂.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R¹ отсутствует или представляет собой галоген.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой -C(=O)N(CH₃)₂.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой Cl.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой F.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой метил.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R^3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH₃)C(=O)OC(CH₃)₃.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R³ представляет собой морфолин.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

[5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

[5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

[5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;

{2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон;

{2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон;

[5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

[5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

(2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;

(2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;

3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;

{5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

[5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил;

{5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

7-(2,3-дифтор-фенокси)-3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-4Н-пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-он;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;

{5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидрокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;

3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;

3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрил;

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;

2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амид;

3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензамид;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;

3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-carb;onyl}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-N-циано-1Н-индол-5-карбоновой кислоты амид;

2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновая кислота;

2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;

3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила хлористоводородная соль;

Циклопропансульфоновой кислоты (2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амид;

2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид;

3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид;

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид;

2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты;

[1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты;

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1-метил-пирролидин-3-ил)-амидная соль уксусной кислоты;

{2-[(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метиламино-этил)-амидная соль уксусной кислоты;

2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид;

2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид; и

2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения рака, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I, смешанное по меньшей мере с одни