2648818 - Ингибитор ret

Ингибитор ret

Иллюстрации

Показать все

Группа изобретений касается онкологии и фармакологии. Предложено терапевтическое и/или профилактическое средство против опухоли с мутацией в RET и против метастазов опухоли, которое содержат соединение формулы (I), где R - C₁-₆-алкил, его соль или его сольват в качестве активного ингредиента; терапевтическое и/или профилактическое средство того же состава, используемое для пациента с мутацией в RET и против метастазов опухоли; способ идентификации рака или пациента, реагирующего на лечение соединением формулы (I). Технический результат: соединение формулы (I) продемонстрировало ингибирование каждого мутанта RET тирозиновой киназы, ингибирование клеточного роста линии немелкоклеточного рака лёгкого, содержащего ССDС6-RET-гибридный ген, и противоопухолевую активность в отношении тех же клеток рака у мышей без потери массы тела мыши. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 6 пр.

Реферат

Область изобретения

[0001]

Настоящее изобретение относится к ингибитору RET, ингибитору RET тирозиновой киназы, профилактическому или терапевтическому средству от заболеваний, включающих раковые заболевания с мутацией в RET и их метастазы, способу идентификации целевого пациента и т.п., каждый из этих объектов включает тетрациклическое соединение или его соль или его сольват.

Предпосылки изобретения

[0002]

Реаранжированный в процессе трансфекции (RET) является членом рецепторных тирозиновых киназ, относящихся к кадгериновому суперсемейству (Surgery, 2007, vol. 141, p. 96-99). RET тирозиновая киназа содержит трансмембранную область в середине и содержит тирозинкиназную область на карбоксил-концевой стороне и внеклеточную область на амино-концевой стороне. Известно, что существует три типа белков как результат различий в карбоксил-концевом сплайсинге (TRENDS in Genetics, 2006, vol. 22, p. 627-636: Reference a). RET образует димер через лиганд/GFR комплекс для фосфорилирования и активирования таким образом своего собственного тирозина (Ссылочный документ a).

Существуют сообщения, показывающие, что RET будет вовлечен в онкогенез при изменениях (точечная мутация, хромосомная транслокация, хромосомная инверсия, генная амплификация) в RET гене. Например, сообщалось о том, что в медуллярном раке щитовидной железы точечная мутация в RET гене приводит к экспрессии RET тирозиновой киназы с онкогенной способностью (Ссылочный документ a). Кроме того, сообщалось о том, что в папиллярном раке щитовидной железы RET ген слит с другим геном (например, содержащий биспиральный домен 6 (CCDC6) ген или ген коактиватора 4 ядерного рецептора (NCOA4)) путем хромосомной инверсии или хромосомной транслокации, вызывая экспрессию гибридной тирозиновой киназы RET/PTC с онкогенной способностью (European Journal of Endocrinology, 2006, vol. 155, p. 645-653). Кроме того, сообщалось о том, что в немелкоклеточном раке легкого RET слит с геном белка 5B кинезинового семейства (KIF5B), который представляет собой одну из молекул, образующих моторные белковые комплексы, вовлеченные во внутриклеточный транспорт микротрубочек, или с CCDC6 геном, вызывая немелкоклеточный рак легкого путем конститутивной тирозинокиназной активности гибридной тирозиновой киназы KIF5B-RET или CCDC6-RET с онкогенной способностью (Nature Medicine. 2012, 18, p. 378-381, WO 2012/014795). Кроме того, сообщалось о том, что гибридная тирозиновая киназа NCOA4-RET или TRIM33-RET, где RET ген слит с NCOA4 геном или TRIM33 (трехкомпонентный мотив-содержащим 33) геном, присутствует у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (J Clin Oncol, 30 (35), Dec 10, 2012, p. 4352-9; и Cancer Discov 2013 Jun, 3 (6), Jun 2013, p. 630-5).

В свете указанного выше, соединения, обладающие ингибиторным эффектом против RET тирозиновой киназы, являются чрезвычайно полезными для профилактики и лечения рака.

Сообщалось о том, что, в качестве веществ-ингибиторов RET тирозиновой киназы, ингибиторы, действующие против многих киназ, такие как сорафениб, сунитиниб, XL184, вандетаниб и понатиниб, обладают эффектом ингибирования клеточного роста против клеточных линий, экспрессирующих KIF5B-RET (Не-патентный документ 1: J Clin Oncol 30, 2012, suppl; Abstract no: 7510). Кроме того, сообщалось о том, что два пациента с RET гибридным ген-положительным немелкоклеточным раком легкого показали частичный ответ на ингибитор, действующий против многих киназ, кабозантиниб (Не-патентный документ 2: Cancer Discov, 3 (6), Jun 2013, p. 630-5).

С другой стороны, тетрациклическое соединение, имеющее следующую общую формулу, описано в качестве ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK), рецепторной тирозиновой киназы, относящейся к семейству инсулиновых рецепторов (Патентный документ 1: WO 2010/143664, Патентный документ 2: WO 2012/023597, Патентный документ 3: Японская выложенная патентная заявка № 2012-126711). Это соединение является полезным в качестве терапевтического и/или профилактического средства против опухолей с мутацией в ALK гене.

(см. указанную выше патентную публикацию, содержащую подробную информацию, касающуюся заместителей и т.п.).

Кроме того, сообщалось о том, что следующее соединение при высокой концентрации (1000 нМ) ингибирует многие киназы, включая RET, в скрининговом испытании, охватывающем большой диапазон киназ (Не-патентный документ 3: Cancer Cell, 19 (5), p. 679-690, 2011, Дополнительная информация):

Однако, нет никаких сообщений, показывающих, что тетрациклическое соединение, описанное в Патентном документе 1 и Не-патентном документе 3, является полезным в качестве терапевтического или профилактического средства против раковых заболеваний с мутацией в RET.

Кроме того, сообщалось о том, что ингибитор ALK кризотиниб не обладает никакой активностью ингибирования клеточного роста против KIF5B-RET-экспрессирующих клеток (Не-патентный документ 4: Nature Medicine. 2012, 18, p. 378-381).

[Перечень документов]

[Патентные документы]

[0003]

[Патентный документ 1] WO 2010/143664

[Патентный документ 2] WO 2012/023597

[Патентный документ 3] JP 2012-126711 A

[Не-патентные документы]

[0004]

[Не-патентный документ 1] J Clin Oncol 30, 2012, suppl; Abstract no: 7510

[Не-патентный документ 2] Cancer Discov, 3 (6), Jun 2013, p. 630-5

[Не-патентный документ 3] Cancer Cell, 19 (5), p. 679-690, 2011, Дополнительная информация

[Не-патентный документ 4] Nature Medicine. 2012, 18, p. 378-381

Краткое описание изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

[0005]

Раковые заболевания, вызываемые мутацией в ALK гене, и раковые заболевания, вызываемые мутацией в RET гене, отличаются по их механизму развития рака, трехмерной белковой структуре их соответствующих киназ и т.п., и, следовательно, необходим специфический способ лечения и/или профилактики для каждого типа рака. Что касается рака легкого, сообщалось о том, что группа пациентов с мутацией в ALK гене не перекрывалась с группой пациентов с мутацией в RET (Nat Med, 2012 Feb 12, 18 (3), 375-7). Эти группы пациентов четко отличались друг от друга, что касается лечения, и пациенты в каждой группе нуждались в специфическом способе лечения и/или профилактики.

С другой стороны, в то же время известно, что соединение, которое ингибирует множество киназ, в некоторых случаях показывает низкий терапевтический эффект, поскольку его эффективный терапевтический диапазон является узким. Таким образом, лекарственное средство, которое селективно ингибирует небольшое количество киназ, можно рассматривать как обладающее желаемыми свойствами, что касается его терапевтического эффекта, и, следовательно, существует потребность в таком лекарственном средстве.

Средства решения задачи

[0006]

В результате экстенсивных и интенсивных усилий, предпринятых для решения указанной выше задачи, авторы настоящего изобретения обнаружили, раньше других, что тетрациклическое соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль или его сольват обладает не только ингибиторной активностью против ALK, но также сильной ингибиторной активностью против RET, селективно ингибирует RET, является полезным для лечения и профилактики заболеваний, включая раковые заболевания с мутацией в RET и их метастазы, и также обладает высокой терапевтической эффективностью в отношении этих заболеваний. Это открытие привело к созданию настоящего изобретения.

где R₁ представляет собой C_1-6 алкильную группу.

А именно, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, настоящее изобретение направлено на терапевтическое или профилактическое средство против раковых заболеваний с мутацией в RET и их метастазов, которое включает тетрациклическое соединение, представленное ниже, или его соль и т.п. В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации рака или целевого пациента, реагирующего на лечение указанным выше соединением или т.п.

[0007]

Более конкретно, настоящее изобретение представляет собой следующее.

[1] Терапевтическое и/или профилактическое средство против опухоли с мутацией в RET или против метастазов опухоли, которое содержит соединение, представленное формулой (I), его соль или его сольват в качестве активного ингредиента:

где R₁ представляет собой C_1-6 алкильную группу.

[2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [1], представленным выше, где опухоль выбрана из группы, состоящей из острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, опухоли головного мозга, нейробластомы, глиомы, рака щитовидной железы, миелодиспластического синдрома, рака головы и шеи, эзофагеального рака, рака желудка, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичника, рака легкого, рак поджелудочной железы, рака печени, рака желчного пузыря, рака кожи, злокачественной меланомы, рака почки, рака почечных лоханок и уретры, рака мочевого пузыря, рака матки, рака яичка, рака предстательной железы и опухолей, метастазирующих из этих опухолей.

[3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [1] или [2], представленным выше, где опухоль представляет собой рак щитовидной железы или рак легкого.

[4] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], представленным выше, где опухоль представляет собой медуллярный рак щитовидной железы или немелкоклеточный рак легкого.

[4-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [1]-[4], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль, показывающую, как было подтверждено, активированную RET тирозиновую киназу в опухолевой ткани.

[4-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [1]-[4], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с мутацией, которая индуцирует активацию RET тирозиновой киназы.

[4-2-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[4-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с (a) мутацией в цистеин-обогащенном домене RET тирозиновой киназы, (b) мутацией в тирозинкиназном домене RET тирозиновой киназы, или (c) гибридным геном RET и/или гибридным белком RET.

[4-2-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[4-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с гибридным геном RET и/или гибридным белком RET.

[4-2-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[4-2] и [4-2-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET или TRIM33-RET.

[4-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [1]-[4-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с (a) мутацией в цистеин-обогащенном домене RET тирозиновой киназы, (b) мутацией в тирозинкиназном домене RET тирозиновой киназы или (c) гибридным геном, образованным между RET геном и другим геном, и/или гибридным белком, образованным между RET белком и другим белком.

[0008]

[5] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[4-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с гибридным геном, образованным между RET геном и другим геном, и/или гибридным белком, образованным между RET белком и другим белком.

[5-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [5], представленным выше, где другой ген и белок представляют собой ген и белок KIF5B, CCDC6 или NCOA4 или TRIM33.

[5-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [5] или [5-1], представленным выше, где гибридный ген и белок включает тирозинкиназный домен RET гена или белка и биспиральный домен другого гена или белка.

[5-2-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [5]-[5-2], представленным выше, где полипептид, образующий RET белок, и полинуклеотид, образующий RET ген, представляют собой любой из следующих полипептидов и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3 или 4;

(b) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с заменой, делецией или вставкой одной или нескольких аминокислот в полипептиде, представленном в SEQ ID NO: 3 или 4; и

(c) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 3 или 4.

[5-2-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [5-1] или [5-2-1], представленным выше, где полипептид, образующий каждый из KIF5B, CCDC6, NCOA4 и TRIM33 белков, и полинуклеотид, образующий каждый из KIF5B, CCDC6, NCOA4 и TRIM33 генов, представляют собой любой из следующих полипептидов и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(1) полипептид, образующий KIF5B белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 30,

(b) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с заменой, делецией или вставкой одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 30, или

(c) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 30;

(2) полипептид, образующий CCDC6 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 31,

(c) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 31;

(3) полипептид, образующий NCOA4 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 38-42,

(b) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с заменой, делецией или вставкой одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 38-42, или

(c) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 38-42; и

(4) полипептид, образующий TRIM33 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 45 или 46,

(c) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 45 или 46.

[5-2-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [4-2-2], [5] или [5-2], представленным выше, где полипептид, образующий гибридный белок, и полинуклеотид, образующий гибридный ген, представляют собой любой из следующих полипептидов (a)-(f) и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(b) полипептид, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24, или полипептид, включающий аминокислотную последовательность с заменой, делецией или вставкой одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(c) полипептид, включающий аминокислотную последовательность с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(d) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28;

(e) полипептид, включающий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27 или 28, или полипептид, включающий аминокислотную последовательность с заменой, делецией или вставкой одной или нескольких аминокислот в аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28; и

(f) полипептид, включающий аминокислотную последовательность с идентичностью 80% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28.

[5-2-4] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [4-2-2], [5] или [5-2], представленным выше, где полипептид, образующий гибридный белок, и полинуклеотид, образующий гибридный ген, представляют собой любой из следующих полипептидов (a)-(f) и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(b) полипептид, который включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24, и который содержит активированную тирозиновую киназу, или полипептид, который включает аминокислотную последовательность с заменой, делецией или вставкой от 1 до 10 аминокислот в аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24, и который обладает тирозинкиназной активностью;

(c) полипептид, который включает аминокислотную последовательность с идентичностью 90% или больше с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24 и который обладает тирозинкиназной активностью;

(d) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28;

(e) полипептид, который включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27 или 28 и который содержит активированную RET тирозиновую киназу, или полипептид, который включает аминокислотную последовательность с заменой, делецией или вставкой от 1 до 10 аминокислот в аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28, и который обладает тирозинкиназной активностью; и

(f) полипептид, который включает аминокислотную последовательность с идентичностью 90% или больше с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28, и который обладает тирозинкиназной активностью.

[5-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [5-2], представленным выше, где гибридный ген представляет собой любой из (a)-(d), описанных ниже:

(a) гибридный ген, который включает полинуклеотид, имеющий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 5-14;

(b) гибридный ген, состоящий из полинуклеотида, который гибридизуется в жестких условиях с ДНК, состоящей из нуклеотидной последовательности, комплементарной нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 5-14, и который кодирует полипептид, обладающий тирозинкиназной активностью;

(c) гибридный ген, который включает полинуклеотид, кодирующий полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24; или

(d) гибридный ген, включающий полинуклеотид, кодирующий полипептид, который включает замену, делецию или вставку одной или нескольких (например, несколько десятков, от 1 до 10, от 1 до 5, от 1 до 3) аминокислот в полипептиде, имеющем аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24, и который обладает тирозинкиназной активностью.

[0009]

[6] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [1]-[4-2], представленным выше, где опухоль представляет собой опухоль с точечной мутацией в RET гене и/или белке.

[6-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T или 2943T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-1-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-1], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2261G, 2494G, 2562A или 2861T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-1], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2494G, 2600G или 2943T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-1], представленным выше, где точечная мутация представляет собой 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G или 2943T>C в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-3-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6], [6-1] или [6-3], представленным выше, где точечная мутация представляет собой 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T или 2861T>G в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-4] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6], [6-1], [6-2] или [6-3], представленным выше, где точечная мутация представляет собой 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A или 2943T>C в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[6-5] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в аминокислоте C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 или M918 полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[6-5-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-5], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в аминокислоте C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, S891 или A883 полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[6-6] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-5], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в аминокислоте C609, C611, C618, C620, C630, C634, E768, V804, S891, A883 или M918 полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[6-7] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-5], представленным выше, где точечная мутация представляет собой C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F, V804M, V804L, S891A или M918T в полипептиде, имеющем аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[6-7-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6], [6-5] или [6-7], представленным выше, где точечная мутация представляет собой C634W, C634Y, G691S, E768D, Y791F или S891A в полипептиде, имеющем аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[6-8] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [6] или [6-6], представленным выше, где точечная мутация представляет собой C634W, C634Y, E768D, V804M или M918T в полипептиде, имеющем аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[0010]

[7] Терапевтическое и/или профилактическое средство против опухоли, используемое для пациента с мутацией в RET или против метастазов опухоли, которое содержит соединение, представленное формулой (I), его соль или его сольват в качестве активного ингредиента.

[8] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [7], представленным выше, где опухоль представляет собой рак щитовидной железы или рак легкого.

[8-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [7] или [8], представленным выше, где пациент представляет собой пациента, у которого подтверждена активированная RET тирозиновая киназа в опухолевой ткани.

[8-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [7] или [8], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с мутацией, которая индуцирует активацию RET тирозиновой киназы.

[8-2-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [7]-[8-2], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с (a) мутацией в цистеин-обогащенном домене RET тирозиновой киназы, (b) мутацией в тирозинкиназном домене RET тирозиновой киназы, или (c) гибридным геном RET и/или гибридным белком RET.

[8-2-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [7]-[8-2-1], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с гибридным геном RET и/или гибридным белком RET.

[8-2-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [7]-[8-2] и [8-2-2], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с KIF5B-RET, CCDC6-RET, NCOA4-RET или TRIM33-RET.

[8-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [7]-[8-2], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с (a) мутацией в цистеин-обогащенном домене RET тирозиновой киназы, (b) мутацией в тирозинкиназном домене RET тирозиновой киназы, или (c) гибридным геном, образованным между RET геном и другим геном, и/или гибридным белком, образованным между RET белком и другим белком.

[9] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [7] или [8], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с гибридным геном, образованным между RET геном и другим геном, и/или гибридным белком, образованным между RET белком и другим белком.

[9-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [8-3] или [9], представленным выше, где другой ген и белок представляют собой KIF5B, CCDC6, NCOA4 или TRIM33.

[9-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [9] или [9-1], представленным выше, где гибридный ген и гибридный белок включает тирозинкиназный домен RET гена или белка и биспиральный домен другого гена или белка.

[9-2-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [9]-[9-2], представленным выше, где полипептид, образующий RET белок, и полинуклеотид, образующий RET ген, представляют собой любой из следующих полипептидов и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3 или 4;

[9-2-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [9-1], представленным выше, где полипептид, образующий каждый из KIF5B, CCDC6, NCOA4 и TRIM33 белков, и полинуклеотид, образующий каждый из KIF5B, CCDC6, NCOA4 и TRIM33 генов, представляют собой любой из следующих полипептидов и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(1) полипептид, образующий KIF5B белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 30,

(2) полипептид, образующий CCDC6 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 31,

(3) полипептид, образующий NCOA4 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 38-42,

(4) полипептид, образующий TRIM33 белок, представляет собой

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 45 или 46,

[9-2-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [8-2-2] или [9], представленным выше, где полипептид, образующий гибридный белок, и полинуклеотид, образующий гибридный ген, представляют собой любой из следующих полипептидов (a)-(f) и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(d) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28;

[9-2-4] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [8-2-2] или [9], представленным выше, где полипептид, образующий гибридный белок, и полинуклеотид, образующий гибридный ген, представляют собой любой из следующих полипептидов (a)-(f) и любой из полинуклеотидов, кодирующих полипептиды:

(a) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24;

(c) полипептид, который включает аминокислотную последовательность с идентичностью 90% или больше с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 15-24, и который обладает тирозинкиназной активностью;

(d) полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28;

(e) полипептид, который включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27 или 28, и который содержит активированную RET тирозиновую киназу, или полипептид, который включает аминокислотную последовательность с заменой, делецией или вставкой от 1 до 10 аминокислот в аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27 или 28, и который обладает тирозинкиназной активностью; и

[9-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [9] или [9-2], представленным выше, где гибридный ген представляет собой любой из (a)-(d), описанных ниже:

(b) гибридный ген, состоящий из полинуклеотида, который гибридизуется в жестких условиях с ДНК, состоящей из нуклеотидной последовательности, комплементарной нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, включающей SEQ ID NO: 5-14 и который кодирует полипептид, обладающий тирозинкиназной активностью;

[0011]

[10] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [7] или [8], представленным выше, где пациент представляет собой пациента с точечной мутацией в RET гене и/или белке.

[10-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [10], представленным выше, где точечная мутация в RET представляет собой точечную мутацию в цистеин-обогащенном домене или в тирозинкиназном домене RET тирозиновой киназы.

[10-2] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [10] или [10-1], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2261G, 2494G, 2562A, 2600G, 2861T или 2943T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-2-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [10]-[10-2], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2261G, 2494G, 2562A или 2861T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-3] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [10]-[10-2], где точечная мутация в RET представляет собой мутацию в нуклеотиде 2091G, 2494G, 2600G или 2943T полинуклеотида, имеющего нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-4] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [10]-[10-2], представленным выше, где точечная мутация представляет собой 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T, 2600G>A, 2600G>C, 2861T>G или 2943T>C в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-4-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [10]-[10-2] и [10-4], представленным выше, где точечная мутация представляет собой 2091G>T, 2261G>A, 2494G>C, 2562A>T или 2861T>G в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-5] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с любым из пунктов [10]-[10-2], [10-4], представленным выше, где точечная мутация в RET представляет собой 2091G>T, 2494G>C, 2600G>A или 2943T>C в полинуклеотиде, имеющем нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

[10-6] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [10] или [10-1], представленным выше, где точечная мутация представляет собой мутацию в аминокислоте C609, C611, C618, C620, C630, C634, G691, E768, Y791, V804, S891, A883 или M918 полипептида, имеющего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[10-6-1] Терапевтическое и/или профилактическое средство в соответствии с пунктом [10], [10-1] ил

Ингибитор ret

Патент 2648818