Галогензамещенное гетероциклическое соединение

Галогензамещенное гетероциклическое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли. Поскольку соединение α-галогензамещенного тиофена по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA), его можно было бы использовать для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных LPA.

Уровень техники

Лизофосфатидная кислота (LPA) является физиологически активным фосфолипидом, который присутствует в живом организме. LPA преобразует сигнал в клетке и модулирует пролиферацию, дифференцировку, выживание, миграцию, адгезию, инфильтрацию, морфогенез клетки, путем связывания со специфическим G-протеинсвязанным рецептором (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6). Кроме того, было известно, что LPA связана с заболеванием, сопровождающим фиброз в различных органах.

В отношении печени, сообщалось, что LPA ускоряет пролиферацию или контрактуру звездчатых клеток, которые играют важную роль в процессе печеночного фиброза, или миграцию миофибробластов (см. Непатентные документы 1, 2 и 3).

В отношении почек, сообщалось, что продуцирование LPA или экспрессия LPA1 ослабляется у мыши с односторонним лигированием мочеточника, представляющей собой животную модель фиброза почек, и что фиброз почек подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA (см. Непатентные документы 4 и 5).

В отношении легких, сообщалось, что концентрация LPA в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациента с идиопатическим фиброзом легких повышена; и что LPA1 наиболее экспрессирована в фибробластах, играющих важную роль в процессе легочного фиброза, и LPА осуществляет миграцию фибробластов. Кроме того, сообщалось, что фиброз подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой интратрахеально вводили блеомицин, представляющей собой животную модель фиброза легких (см. Непатентные документы 6 и 7).

В отношении кожи, сообщалось, что фиброз кожи подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой подкожно вводили блеомицин, представляющей собой животную модель склеродермии (см. Непатентный документ 8).

Было также известно, что LPA вовлечена в иммунологические или воспалительные заболевания. Сообщалось, что LPA облегчает миграцию моноцитоидных клеток человека; и что LPA вовлечена в пролиферацию или инфильтрацию Т-клеток. Также, сообщалось, что синовиальные клетки пациентов, страдающих ревматоидным артритом, экспрессируют рецептор к LPA и мигрируют или продуцируют IL-6 и IL-8 путем стимуляции LPA; и что эти механизмы сдерживаются антагонистом рецептора к LPA (см. Непатентные документы 9, 10 и 11).

Кроме того, сообщалось, что LPA и LPA1 вовлечены в развитие нейропатической боли (см. Патентный документ 12); что LPA вовлечена в урологические заболевания при контактуре экстрагированного образца уретры и образца предстательной железы для повышения интрауретрального давления (см. патентный документ 1); и что LPA вовлечена в заболевания, связанные со злокачественной опухолью, путем усиления инфильтрации клеток злокачественной опухоли, усиления инфильтрации злокачественной опухоли яичника или усиления инфильтрации пролиферации клеток злокачественной опухоли простаты (см. непатентные документы 13, 14 и 15).

Основываясь на этих данных, лекарственное средство, которое порождает антагонизм к рецептору к LPA (в частности, к рецептору к LPA1), рассматривается как эффективное для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д.

С другой стороны, в качестве соединения, обладающего антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA, производные ([1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентных документах 2 - 19 и непатентных документах 7, 8, 16 и 17; производные (2'-метокси [1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентном документе 17; и производные 3-хлоризотиазола описаны в патентном документе 19, однако отсутствует описание соединения по настоящему изобретению.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2002/062389

Патентный документ 2: WO 2010/077882

Патентный документ 3: WO 2010/077883

Патентный документ 4: WO 2010/141761

Патентный документ 5: WO 2010/141768

Патентный документ 6: WO 2011/017350

Патентный документ 7: WO 2011/041461

Патентный документ 8: WO 2011/041462

Патентный документ 9: WO 2011/041694

Патентный документ 10: WO 2011/041729

Патентный документ 11: WO 2011/091167

Патентный документ 12: WO 2011/159632

Патентный документ 13: WO 2011/159633

Патентный документ 14: WO 2011/159635

Патентный документ 15: WO 2012/078593

Патентный документ 16: WO 2012/078805

Патентный документ 17: WO 2012/138648

Патентный документ 18: WO 2012/138797

Патентный документ 19: WO 2013/025733

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Biochemical и Biophysical Research Communications, 248 (1998) 436-440

Непатентный документ 2: Biochemical и Biophysical Research Communications, 277 (2000) 72-78

Непатентный документ 3: Journal of Biomedical Science, 10 (2003) 352-358

Непатентный документ 4: Journal of the American Society of Nephrology, 18 (2007) 3110-3118

Непатентный документ 5: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700

Непатентный документ 6: Nature Medicine, 14 (2008) 45-54

Непатентный документ 7: British Journal of Pharmacology, 160 (2010) 1699-1713

Непатентный документ 8: Arthritis & Rheumatism, 63 (2011) 1405-1415

Непатентный документ 9: Journal of Biological Chemistry, 270 (1995) 25549-25556

Непатентный документ 10: Biochimica et Biophysica Acta, 1582 (2002) 168-174

Непатентный документ 11: Molecular Pharmacology, 73 (2008) 587-600

Непатентный документ 12: Nature Medicine, 10 (2004) 712-718

Непатентный документ 13: Biochemical и Biophysical Research Communications, 193 (1993) 497-503

Непатентный документ 14: Biochemical Journal, 309 (1995) 933-940

Непатентный документ 15: The Journal of Urology, 163 (2000) 1027-1032

Непатентный документ 16: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700

Непатентный документ 17: Journal of Medicinal Chemistry, 55 (2012) 7920-7939

Описание изобретения

Проблемы, решаемые с помощью изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования различных галогензамещенных гетероциклических соединений с целью получения превосходного лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д., и выяснили, что новое соединение α-галогензамещенного тиофена, имеющие определенную структуру, обладает превосходным антагонистическим действие в отношении рецептора к LPA и эффективно в качестве лекарственного средства (в частности, для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью), для осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает сильным антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA и является эффективным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики (предпочтительно, лекарственного средства для лечения), в частности, заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.

Средства для решения задач

Настоящее изобретение относится к:

(1) Соединению, представленному общей формулой (I):

[Химическая формула 1]

,

в которой

А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо;

R¹ являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C₁-C₃ алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

V представляет собой CR³, в котором R³ представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитро группу или C₁-C₃ алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(2) Соединению в соответствии с (1), которое представлено общей формулой (Ia):

[Химическая формула 2]

,

в которой

R¹ являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C₁-C₃ алкильную группу,

R² представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

V представляет собой CH или атом азота;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(3) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:

[Химическая формула 3]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 4]

или его фармакологически приемлемой соли.

(4) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:

[Химическая формула 5]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 6]

или его фармакологически приемлемой соли.

(5) Соединению в соответствии с (2), которое выбрано из группы, состоящей из:

(RS)-1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(6) Соединению в соответствии с (1), в котором, в общей формуле (I), V представляет собой CR³, где R³ представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу или C₁-C₃ алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота, при условии, что в случае, когда А представляет собой фенильное кольцо, V не представляет собой СН или атом азота,

или его фармакологически приемлемой соли.

(7) Соединению в соответствии с (6), которое представлено общей формулой (Ib):

[Химическая формула 7]

в которой

R¹ являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C₁-C₃ алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 5;

X представляет собой атом галогена,

или его фармакологически приемлемой соли.

(8) Соединению в соответствии с (7), где в общей формуле (Ib) группа:

[Химическая формула 8]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 9]

,

или его фармакологически приемлемой соли.

(9) Соединению в соответствии с (7), где, в общей формуле (Ib), группа:

[Химическая формула 10]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 11]

,

или его фармакологически приемлемой соли.

(10) Соединению в соответствии с (7), которое выбрано из группы, состоящей из:

(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, и

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(11) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), V представляет CR³, где R³ представляет собой атом водорода или метоксигруппу, или V представляет собой атом азота; и

группа:

[Химическая формула 12]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 13]

или его фармакологически приемлемой соли.

(12) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), группа:

[Химическая формула 14]

выбрана из группы, состоящей из групп:

[Химическая формула 15]

или его фармакологически приемлемой соли.

(13) Соединению в соответствии с (11), которое выбрано из группы, состоящей из:

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[(1-(изотиазол-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(изотиазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты и

(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,

или его фармакологически приемлемой соли.

(14) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(15) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(16) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли

(17) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(18) (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(19) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(20) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(21) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(22) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(23) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(24) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(25) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}аминотиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.

(26) Антагонисту рецептора к PLA, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.

(27) Фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.

(28) Фармацевтической композиции в соответствии с (27) для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.

Конкретные примеры соединения, представленного общей формулой (I), по настоящему изобретению могут включать, например, соединения, представленные в следующих таблицах 1 - 3. Кроме того, в следующих таблицах 1 - 3, Me представляет собой метильную группу; Et обозначает этильную группу; н-Pr представляет собой н-пропил, изо-Pr представляет собой изопропильную группу; "рацемическая" и "(R)-" представляют конфигурацию атома углерода, отмеченного "*" в общей формуле (I), как показано ниже.

[Химическая формула 16]

Таблица 1
Соед. №	V	X	(R1)p-A-	R2	Конфигурация
I-1	CH	Br	фенил	Et	рацемическая
I-2	CH	Br	фенил	Et	(R)-
I-3	CH	Br	фенил	H	рацемическая
I-4	CH	Br	фенил	H	(R)-
I-5	CH	Br	3-фторфенил	Et	рацемическая
I-6	CH	Br	3-фторфенил	Et	(R)-
I-7	CH	Br	3-фторфенил	H	рацемическая
I-8	CH	Br	3-фторфенил	H	(R)-
I-9	CH	Br	2-хлорфенил	Et	рацемическая
I-10	CH	Br	2-хлорфенил	Et	(R)-
I-11	CH	Br	2-хлорфенил	H	рацемическая
I-12	CH	Br	2-хлорфенил	H	(R)-
I-13	CH	Br	o-толил	Et	рацемическая
I-14	CH	Br	o-толил	Et	(R)-
I-15	CH	Br	o-толил	H	рацемическая
I-16	CH	Br	o-толил	H	(R)-
I-17	CH	Br	2,5-дифторфенил	Et	рацемическая
I-18	CH	Br	2,5-дифторфенил	Et	(R)-
I-19	CH	Br	2,5-дифторфенил	H	рацемическая
I-20	CH	Br	2,5-дифторфенил	H	(R)-
I-21	CH	Cl	фенил	Et	рацемическая
I-22	CH	Cl	фенил	Et	(R)-
I-23	CH	Cl	фенил	H	рацемическая
I-24	CH	Cl	фенил	H	(R)-
I-25	CH	Cl	2-фторфенил	Et	рацемическая
I-26	CH	Cl	2-фторфенил	Et	(R)-
I-27	CH	Cl	2-фторфенил	H	рацемическая
I-28	CH	Cl	2-фторфенил	H	(R)-
I-29	CH	Cl	3-фторфенил	изо-Pr	рацемическая
I-30	CH	Cl	3-фторфенил	изо-Pr	(R)-
I-31	CH	Cl	3-фторфенил	н-Pr	рацемическая
I-32	CH	Cl	3-фторфенил	н-Pr	(R)-

I-33	CH	Cl	3-фторфенил	Et	рацемическая
I-34	CH	Cl	3-фторфенил	Et	(R)-
I-35	CH	Cl	3-фторфенил	Me	рацемическая
I-36	CH	Cl	3-фторфенил	Me	(R)-
I-37	CH	Cl	3-фторфенил	H	рацемическая
I-38	CH	Cl	3-фторфенил	H	(R)-
I-39	CH	Cl	4-фторфенил	Et	рацемическая
I-40	CH	Cl	4-фторфенил	Et	(R)-
I-41	CH	Cl	4-фторфенил	H	рацемическая
I-42	CH	Cl	4-фторфенил	H	(R)-
I-43	CH	Cl	2-хлорфенил	изо-Pr	рацемическая
I-44	CH	Cl	2-хлорфенил	изо-Pr