Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы

Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области молекул, характеризующихся пестицидными свойствами в отношении вредителей типов Nematoda, Arthropoda и Mollusca, к способам получения таких молекул и промежуточным продуктам, используемым в таких процессах, к композициям, содержащим такие молекулы, и к способам использования таких молекул против таких вредителей. Указанные молекулы могут быть использованы, например, в качестве нематоцидов, акарицидов, инсектицидов, митицидов и моллюскоцидов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

«Многие из наиболее опасных человеческих заболеваний переносятся насекомыми-переносчиками» (Rivero, A. et al., Insect Control of Vector-Borne Diseases: When is Insect Resistance a Problem? Public Library of Science Pathogens, 6(8) (2010)). Исторически, начиная с 1600-х годов вплоть до начала 1900-х, трансмиссивные заболевания, такие как малярия, лихорадка денге, желтая лихорадка, чума и эпидемический сыпной тиф, были ответственны наряду с другими заболеваниями за большее число болезней и смертей у людей, чем все другие причины вместе взятые (Gubler D., Resurgent Vector-Borne Diseases as a Global Health Problem, Emerging Infectious Diseases, Vol.4, No. 3, July-September (1998)). На сегодняшний день, трансмиссивные заболевания ответственны приблизительно за 17% паразитарных и инфекционных заболеваний в мире. Было подсчитано, что приблизительно 250 миллионов людей во всем мире страдают от малярии, и каждый год случается приблизительно 800000 случаев смерти - 85% таких случаев смерти относится к детям младше 5 лет. Кроме того, каждый год происходит от 250000 до 500000 случаев геморрагической лихорадки денге (Matthews, G., Integrated Vector Management: controlling vectors of malaria and other insect vector borne diseases (2011)). Борьба с переносчиками инфекции играет решающую роль в профилактике и контроле инфекционных заболеваний. Тем не менее, резистентность к инсектицидам, включая множественную резистентность к инсектицидам, возросла для всех видов насекомых, которые являются основными переносчиками заболеваний человека (Rivero, A. et al.).

Каждый год насекомые, патогены растений и сорняки уничтожают более чем 40% всей потенциальной пищевой продукции. Такая потеря происходит, несмотря на применение пестицидов и использование широкого спектра нехимических способов борьбы, таких как ротация севооборота и биологические способы борьбы. Если бы некоторое количество этой пищи можно было сохранить, то ее можно было бы использовать, чтобы накормить более 3 миллиардов голодающих людей в мире (Pimental, D., Pest Control in World Agriculture, Agricultural Sciences - Vol. II (2009)).

Растительные паразитические нематоды являются одними из наиболее широко распространенных вредителей и часто являются одними из наиболее коварных и затратных. Было подсчитано, что обусловленные нематодами потери составляют приблизительно от 9% в развитых странах приблизительно до 15% в неразвитых странах. Тем не менее, исследование различных культур в 35 штатах Соединенных Штатов Америки обнаружило связанные с нематодами потери, составляющими до 25% (Nicol, J. et al., Current Nematode Threats to World Agriculture, Genomic and Molecular Genetics of Plant -Nematode Interactions (Eds. Jones, J. et al.), Chapter 2, (2011)).

Отмечено, что брюхоногие (слизни и улитки) являются менее экономически важными вредителями, чем насекомые или нематоды, но в определенных областях, брюхоногие могут значительно снижать урожайность, серьезно ухудшая качество выращиваемых продуктов, а также переносить заболевания человека, животных и растений. Хотя лишь несколько десятков видов брюхоногих являются серьезными местно-распространенными вредителями, небольшое количество видов являются вредителями, важными в мировом масштабе. В частности, брюхоногие вредят широкому ряду сельскохозяйственных и садовых культур, таких как пахотные, пастбищные и текстильные культуры; овощи; фрукты кустов и деревьев; травы; и декоративные растения (Speiser, B., Molluscicides, Encyclopedia of Pest Management (2002)).

Термиты наносят ущерб всем видам частных и общественных сооружений, а также сельскохозяйственным и лесным ресурсам. В 2003 году было подсчитано, что ежегодно во всем мире термиты наносят ущерб свыше 20 миллиардов долларов США (Su, N.Y., Overview of the global distribution and control of the Formosan subterranean termite, Sociobiology 2003, 41, 177-192).

Поэтому, по многим причинам, включая вышеперечисленные причины, существует потребность в новых пестицидах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Примеры, представленные в определениях, как правило, не являются исчерпывающими и не должны истолковываться как ограничивающие молекулы, раскрытые в настоящем документе. Следует понимать, что заместитель должен соответствовать правилам химического связывания и стерическим ограничениям на совместимость в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.

«Алкенил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода или водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.

«Алкенилокси» означает алкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.

«Алкокси» означает алкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

«Алкил» означает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил-и трет-бутил.

«Алкинил» означает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна тройная углерод-углеродная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.

«Алкинилокси» означает алкинил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.

«Арил» означает циклический ароматический заместитель, состоящий из водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенил.

«Циклоалкенил» означает моноциклический или полициклический ненасыщенный (по меньшей мере, одна двойная углерод-углеродная связь) заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.

«Циклоалкенилокси» означает циклоалкенил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.

«Циклоалкил» означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил, дополнительно содержащий простую углерод-кислородную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

«Галогеналкокси» означает алкокси, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных галогенов, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.

«Галогеналкил» означает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

«Гетероциклил» означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит, по меньшей мере, один углерод и, по меньшей мере, один гетероатом, причем упомянутый гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. Примеры ароматических гетероциклилов включают без ограничения бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, индазолил, индолил, имидазолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают без ограничения пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают без ограничения 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ

В настоящем документе раскрыты молекулы следующей формулы («формула 1»)

где:

(A) Ar1 выбирают из

(1) фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила или

(2) замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила или замещенного пиримидинила,

где упомянутый замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный пиримидинил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, С1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6алкил)С(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(B) Het представляет собой 5 или 6 членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, и где Ar1 и Ar2 не находятся в орто-положении по отношению друг к другу (а могут находиться в мета или пара положении, например, для 5 членного кольца они находятся в 1,3 положениях, а для 6 членного кольца они находятся в 1,3, или 1,4 положениях), и где упомянутое гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(C) Ar2 выбирают из

(1) фенила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила или

(2) замещенного фенила, замещенного пиридазинила, замещенного пиридила или замещенного пиримидинила,

где упомянутый замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный пиримидинил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, С(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy' (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(D) R1 выбирают из H, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)OC(=О)(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил) и (C1 C6алкил)OC(=О)О(C1 C6алкил),

где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил и алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(E) R2 выбирают из (J), H, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, C(=О)(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C1 C6алкилфенила, C1 C6алкил-O-фенила, C(=О)(Het-1), (Het-1), (C1 C6алкил)-(Het-1), C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)(C1 C6алкил), C1 C6алкил О C(=О)OC1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)NRxRy, C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил-(Het-1), C1 C6алкилC(=О)(Het-1), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил(N(Rx)(Ry))(C(=О)OH), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкилN(Rx)(Ry), C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкилN(Rx)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкилC(=О)N(Rx)C1 C6алкил(N(Rx)C(=О) О C1 C6алкил)(C(=О)OH), C1 C6алкилC(=О)(Het-1)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкила, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6циклоалкила, C1 C6алкил О C(=О)(Het-1), C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкил-N(Rx)C(=О) О C1 C6алкила, C1 C6алкил-NRxRy, (C1 C6алкил)S-(Het-1) или C1 C6алкил-O-(Het-1),

где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, NRxRy, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)OH, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, Si(C1 C6алкил)3, S(=О)nNRxRy или (Het-1);

(F) R3 выбирают из фенила, C1 C6алкилфенила, C1 C6алкил-O-фенила, C2 C6алкенил-O-фенила, (Het-1), C1 C6алкил(Het-1) или C1 C6алкил-O-(Het-1),

где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, фенил и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, NRxRy, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, С(=О)(C1 C6алкил), С(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), О(C1 C6алкил), S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси и (Het-1);

(G) R4 выбирают из (J), H или C1 C6алкила;

(H) Q1 выбирают из О или S,

(I) Rx и Ry независимо выбирают из H, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), С(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил) и фенила,

где каждый алкил, циклоалкил, циклоалкокси, алкокси, алкенил, алкинил, фенил, фенокси и (Het-1) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, NО2, ОН, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)OH, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, галогенфенила, фенокси и (Het-1),

или Rx и Ry могут необязательно образовывать вместе 5 7 членную насыщенную или ненасыщенную циклическую группу, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, и где упомянутая циклическая группа может быть замещена F, Cl, Br, I, CN, оксо, тиоксо, C1 C6алкилом, C1 C6галогеналкилом, C3 C6циклоалкилом, C3 C6галогенциклоалкилом, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенилом, C3 C6циклоалкенилом, C2 C6алкинилом, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), С(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенилом, замещенным фенилом, фенокси и (Het-1);

(J) R2 и R4 могут представлять собой 1 4 членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, CN, OH, C1 C6алкила, оксо, тиоксо, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C3 C6циклоалкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, замещенного фенила, фенокси или (Het-1);

(K) (Het-1) представляет собой 5 или 6 членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода, где упомянутое гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, оксо, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6алкил)C(=О)О(C1 C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси,

где упомянутый замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из H, F, Cl, Br, I, CN, NО2, C1 C6алкила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6галогенциклоалкила, C3 C6циклоалкокси, C3 C6галогенциклоалкокси, C1 C6алкокси, C1 C6галогеналкокси, C2 C6алкенила, C2 C6алкинила, S(=О)n(C1 C6алкил), S(=О)n(C1 C6галогеналкил), OSО2(C1 C6алкил), OSО2(C1 C6галогеналкил), C(=О)H, C(=О)NRxRy, (C1 C6алкил)NRxRy, C(=О)(C1 C6алкил), C(=О)О(C1 C6алкил), C(=О)(C1 C6галогеналкил), C(=О)О(C1 C6галогеналкил), C(=О)(C3 C6циклоалкил), C(=О)О(C3 C6циклоалкил), C(=О)(C2 C6алкенил), C(=О)О(C2 C6алкенил), (C1 C6алкил)О(C1 C6алкил), (C1 C6алкил)S(C1 C6алкил), фенила и фенокси;

(L) L представляет собой линкер, выбранный из

(1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1 C4)гидрокарбильного линкера или

(2) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного циклического (C3 C8)гидрокарбильного линкера,

где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и

где упомянутый замещенный неразветвленный (C1 C4)гидрокарбильный линкер и замещенный циклический (C3 C8)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9, R10, R11 и R12, где каждый R8, R9, R10, R11 и R12 выбирают из F, Cl, Br, I, CN, оксо, C1 C6алкила, C2 C6алкенила, C2 C6галогеналкенила, C2 C6алкинила, C1 C6галогеналкила, C3 C6циклоалкила, C3 C6циклоалкенила, C3 C6галогенциклоалкила или фенила; и

(M) каждый в отдельности n равен 0, 1 или 2.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из C1 C6галогеналкила и C1 C6галогеналкокси. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar1 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из CF3, OCF3 и OC2F5. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het выбирают из бензофуранила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, бензоксазолила, бензотиенила, бензотиазолила, циннолинила, фуранила, индазолила, индолила, имидазолила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолинила, оксазолила, фталазинила, пиразинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридила, пиримидинила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, хиноксалинила, тетразолила, тиазолинила, тиазолила, тиенила, триазинила, триазолила, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолила, 4,5-дигидро-1H-пиразолила, 4,5-дигидроизоксазолила и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолила.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой триазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой 1,2,4-триазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой оксадиазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой 1,3,4-оксадиазолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Het представляет собой пиразолил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, выбранных из С1-С6алкила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Ar2 представляет собой замещенный фенил, который содержит один или несколько заместителей, где упомянутый заместитель представляет собой CH3. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, R1, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R1 представляет собой H. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R2, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 представляет собой (J), H, C1 C6алкил, C1 C6алкил О C(=О)C1 C6алкил, C1 C6алкил О C(=О)N(RxRy) или (C1 C6алкил)S-(Het-1). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 представляет собой (J), H, CH3, C1 C6алкил, CH2OC(=О)CH(CH3)2, CH2OC(=О)N(H)(C(=О)OCH2Ph) или CH2S(3,4,5-триметокси-2-тетрагидропиран). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R3, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, C1 C6алкила, C3 C6циклоалкила, C1 C6алкокси и фенила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, CH3, 2 CH(CH3)2, СН(СН3)(С2Н5), OCH3 и фенила. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой замещенный фенил, где упомянутый замещенный фенил содержит более одного заместителя, и, по меньшей мере, одна пара упомянутых заместителей не находится в орто-положении по отношению друг к другу. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой С1-С6алкилфенил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой (Het-1). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R4, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R4 представляет собой H. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, Q1, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, Q1 представляет собой O. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, гидрокарбильных связей R2 и R4 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 и R4 представляют собой гидрокарбильную связь, где упомянутая гидрокарбильная связь замещена оксо или С1-С6алкилом. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, R2 и R4 представляют собой гидрокарбильную связь, где упомянутая гидрокарбильная связь представляет собой CH2C(=О), C(C(OH)(CH3)2)C(=О), C(циклопропил)C(=О), C(CH3)2C(=О), CFHC(=О), CBrHC(=О), CH(CH3)C(=О), CH2CH2, CH2C(OH)(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH2C(=О), CH2CH(CH3)CH2, N(CH3)C(=О), N(CH2CH3)C(=О), CH=C(CH3) или СН2СН(СН3). Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или L.

Согласно другому варианту осуществления, L представляет собой CH2, CH2CH2, CH2CH(CH3), СН2С(СН3)2, CH2CH(CH2CH3), CH=CH, CH(CH3)CH2, С(СН3)2СН2, CHBrCH2, CH2C(циклопропил), СН(СН2СН3)СН2, C(CH3)=CH, СН2СН2СН2, CH(CH3)CH(CH3), CH2CH2CH2CH2, C≡СН2СН2, циклопропил или циклогексил. Этот вариант осуществления может быть использован в комбинации с другими вариантами осуществления Ar1, Het, Ar2, R1, R2, R3, R4, Q1 и/или гидрокарбильных связей R2 и R4.

Многие из молекул формулы 1 могут быть отображены в двух или нескольких таутомерных формах, например, если R1, R2 или R4 представляет собой H (см., например, представленную ниже «схему TAU»). Для упрощения схем, все молекулы были отображены как существующие в виде простого таутомера. Все без исключения альтернативные таутомеры включены в объем представленной формулы 1, и не следует делать вывода о том, существует ли молекула в той таутомерной форме, в которой она изображена.

Молекулы формулы 1, как правило, характеризуются молекулярной массой приблизительно от 400 дальтон приблизительно до 1200 дальтон. Однако, как правило, предпочтительно, если молекулярная масса составляет приблизительно от 300 дальтон приблизительно до 1000 дальтон, и, как правило, еще более предпочтительно, если молекулярная масса составляет приблизительно от 400 дальтон приблизительно до 750 дальтон.

ПОЛУЧЕНИЕ ТИОБИУРЕТОВ

Раскрытые в настоящем документе тиобиуреты получали из соответствующего изоцианата, Ar1-Het-Ar2-L-NCO (1-2). Как правило, такие изоцианаты не выделяют, а вместо этого получают in situ из подходящего прекурсора и используют непосредственно при получении тиобиурета. Одним таким подходящим прекурсором является амин (1-1), который может быть преобразован до изоцианата с применением одного из нескольких общепринятых реагентов, таких как фосген, дифосген, трифосген или карбонилдиимидазол (схема 1, стадия a), в системе смешанных растворителей, таких как дихлорметан и вода или диэтиловый эфир и вода, в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, при температуре приблизительно от 10°C приблизительно до 50°C.

В качестве альтернативы, изоцианаты могут быть получены путем перегруппировки по Курциусу ацилазида, Ar1-Het-Ar2-L C(О)N3 (1-4), который в свою очередь получают из соответствующего прекурсора - карбоновой кислоты Ar1-Het-Ar2-L CО2H (1-3). Образование ацилазида (схема 1, стадия b) происходит при обработке кислоты либо этилхлорформиатом и азидом натрия в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, либо дифенилфосфорилазидом в присутствии основания - амина, такого как триэтиламин. Ацилазид затем подвергают перегруппировке Курциуса (которая может потребовать проведение термической индукции), что приводит к соответствующему изоцианату (1-3). В зависимости от природы конкретного ацилазида, такая перегруппировка может происходить самопроизвольно при температуре окружающей среды, или может потребоваться нагревание приблизительно от 40°C приблизительно до 100°C в подходящем растворителе, таком как толуол, или ацетонитрил, или эфирный растворитель, такой как диоксан или тетрагидрофуран. Азиды акрилуксусных кислот являются известными, хотя вследствие их реакционной способности их часто не выделяют в виде чистых твердых веществ. Соответственно, промежуточный ацилазид не всегда полностью охарактеризован, но может быть сразу легко нагрет без характеризации с образованием изоцианата.

Изоцианат Ar1-Het-Ar2-L-NCO (1-2) может быть сразу обработан N-арилтиомочевиной (2-1) в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов неорганического основания, такого как карбонат цезия или гидрид натрия, что приводит к образованию тиобиурета (2-2, схема 2). Реакция может быть проведена при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 100°C, предпочтительно, приблизительно от 20°C приблизительно до 80°C, в апротонном растворителе или смеси растворителей, выбранных из ацетонитрила, ацетона, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, дихлорметана или их смесей, но предпочтительным является применение ацетонитрила.

Полученные in situ тиобиуреты (2-2) могут быть преобразованы сразу без очистки в различные циклизованные аналоги (схема 3) или могут быть выделены из реакционной среды перед циклизацией. Циклизация может быть достигнута путем обработки α-галогензамещенным сложным эфиром, таким как метилбромацетат, с образованием 2-имино-1,3-тиазолин-4-онов (3-1, стадия a), незамещенных или моно или дизамещенных R5; вицинальными дигалогенидами, такими как 1-бром-2-хлорэтан или 1,2-дихлорэтан, с образованием 2-имино-1,3-тиазолинов (3-2, стадия b), незамещенных или монозамещенных R5 или R6; α-галогензамещенными кетонами, такими как хлорацетон, с образованием 2-имино-1,3-тиазолов (3-3, стадия c), незамещенных R5 или R6; или 1,3-дигалогенпропанами, такими как 1-бром-3-хлорпропан, с образованием 2-имино-1,3-тиазинанов (3-4, стадия d), незамещенных или монозамещенных R5 или R6 или незамещенных или моно или дизамещенных R7. На стадии a, предпочтительным является применение ацетата натрия в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре в диапазоне приблизительно от 20°C приблизительно до 70°C. На стадии b, предпочтительным является применение неорганического основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонитрил или (предпочтительно) 2-бутанон, при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 80°C.

Альтернативный способ получения аналогов общей структуры 3-1' (схема 3) представлен на схеме 3a. Осуществляют взаимодействие промежуточного 2-иминотиазолидин-4-она (3-1 a, стадия a) непосредственно с изоцианатом (1-2) в присутствии приблизительно от 0,1 приблизительно до 2 эквивалентов неорганического основания, такого как карбонат цезия или гидрид натрия, с образованием циклизованного тиобиурета (3-1'). Реакция может быть проведена при температуре приблизительно от 0°C приблизительно до 100°C, предпочтительно, приблизительно от 20°C приблизительно до 80°C, в апротонном растворителе или смеси растворителей, выбранных из ацетонитрила, ацетона, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, дихлорметана или их смесей, но предпочтительным является применение ацетонитрила.

В качестве альтернати