Ингибиторы серин/треониновых киназ

Ингибиторы серин/треониновых киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют серин/треониновые киназы и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных и опухолевых заболеваний путем ингибирования путей сигнальной трансдукции, которые, как правило, сверхактивны или сверхэкспрессируются в опухолевой ткани. Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественных новообразований или гиперпролиферативных заболеваний с помощью соединений по настоящему изобретению.

Уровень техники

Процессы, вовлеченные в опухолевый рост, прогрессию и метастазирование, опосредованы сигнальными путями, которые активируются в опухолевых клетках. ERK-путь играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих путем ретрансляции внеклеточных сигналов от тирозинкиназы лиганд-связывающего рецептора клеточной поверхности («RTK»), такой как рецепторная тирозинкиназа семейства ERbB, PDGF, FGF, VEGF. Активация RTK индуцирует каскад событий фосфорилирования, который начинается с активации R^as. Активация R^as приводит к вовлечению и активации R^af, серин-треониновой киназы. Активированный R^af затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. При активации ERK1/2 фосфорилирует несколько нижестоящих мишеней, вовлеченных в многочисленные клеточные события, включающие изменения цитоскелета и активацию транскрипции. ERK/MAPK путь является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и, считается, что ERK/MAPK путь часто активируется во многих опухолях. R^as-гены, которые расположены выше ERK1/2 по сигнальному пути, мутируют в нескольких видах злокачественных новообразований, включая колоректальную опухоль, меланому, опухоли молочной железы и поджелудочной железы. Высокая активность R^as сопровождается повышенной активностью ERK во многих человеческих опухолях. Кроме того, мутации BRAF, серин-треониновой киназы семейства R^af, связаны с повышенной киназной активностью. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланомах (60%), раках щитовидной железы (более чем 40%) и в колоректальных раках. Эти наблюдения показывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противоопухолевой терапии в широком спектре человеческих опухолей (Kohno, М. и J. Pouyssegur. «Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs. «Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp. 219-224).

ERK-путь также был процитирован в качестве перспективной терапевтической мишени при лечении боли и воспаления (Ma, Weiya и Remi Quirion. «The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain. «Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; and Sommer, Claudia and Frank Birklein. «Resolvins and inflammatory pain. «F1000 Medicine Reports. F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).

Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы активности ERK (т.е., активности ERK1 и/или ERK2) были бы полезны при лечении широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, а также при лечении боли и воспаления, например, артрита, боли в пояснице, воспалительного заболевания кишечника, и ревматизма. Такая работа предлагается в данном документе.

Раскрытие изобретения

Существует постоянная потребность в получении все новых и новых терапевтических агентов, которые могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований и гиперпролиферативных состояний. R^af/MEK/ERK путь является важным сигнальным путем, который часто сверхэкспрессируется и/или сверхреактивен во многих озлокачествленных тканях. Дизайн и разработка новых фармацевтических соединений имеют особую важность.

Более конкретно, в одном аспекте предлагаются соединения Формулы I:

или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где Х₁, Х₂, Y₁, Y₂, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в данном документе.

Еще в одном аспекте предлагаются соединения Формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и X, или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного расстройства путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Соединение можно вводить индивидуально или совместно, по меньшей мере, с одним другим анти-гиперпролиферативным или химиотерапевтическим соединением.

В другом аспекте предлагается способ ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, причем способ включает обработку клетки соединением Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности киназы ERK.

В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения заболевания или расстройства, модулированного ERK, причем способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, в частности, гиперпролиферативные расстройства, такие как злокачественное новообразование.

В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения злокачественного новообразования, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими противоопухолевыми свойствами.

В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте предлагается применение соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.

В другом аспекте предлагается соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний.

В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте предлагаются промежуточные соединения для получения соединений Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X. Некоторые соединения Формул могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для соединений других формул.

Другой аспект включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в данном документе.

Подробное описание изобретения

Далее будут подробно описаны некоторые воплощения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя будут описаны перечисленные воплощения, следует понимать, что эти воплощения не предназначены для ограничения изобретения. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными материалами и методами. В том случае, если один или несколько из включенных литературных источников и других подобных материалов, отличается от данной заявки или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, применение терминов, описанные методы и тому подобное, то данная заявка имеет приоритет.

Определения

Фраза «а» или «an» сущность (в варианте на английском языке) при использовании в данном документе, относится к одному или нескольким таким компонентам, например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины «а» (или «an»), «один или несколько», и «по меньшей мере, один» могут быть использованы в данном документе взаимозаменяемо.

Фраза «как определено в данном документе» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, обеспечиваемому Подробным Описанием Изобретения или наиболее широким пунктом формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые явно не определены, сохраняют самое широкое определение, представленное в Подробном описании изобретения.

При использовании в данном описании, либо в переходной фразе или в формуле изобретения, термины «включает» и «включающий» следует интерпретировать как имеющий неограниченное открытое значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синоним фразы «имеющий, по меньшей мере» или «включающий, по меньшей мере». При использовании в контексте способа, термин «включающий» означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «включающий» означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, перечисленные элементы или компоненты, но может также включать дополнительные свойства и компоненты. Кроме того, слова «включает», «включающий» и «включают» при использовании в данном описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для определения присутствия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличия или добавления одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.

Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что параметр применяется в любом случае, независимо от наличия или отсутствия параметра, имеющего тот же или другое определение в пределах того же соединения. Таким образом, в соединение, где R появляется дважды и определяется как «независимо углерод или азот», оба R могут представлять собой углерод, оба R могут представлять собой азот, или один R может быть углеродом, а другой азотом.

Когда любой параметр (например, R¹, R^4a, Ar, Χ₁ или Het) встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, то определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или параметров допустимы, только если такие соединения приводят к получению стабильных соединений.

Термин «необязательный» или «необязательно», используемый в данном документе, означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенный компонент может включать водород или заместитель.

Термин «около» используется в данном документе для обозначения слов приблизительно, в области, примерно, или вокруг. Когда термин «около» используется в сочетании с численным интервалом, то он модифицирует этот интервал путем расширения границ выше и ниже указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в данном документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения посредством 20% дисперсии.

При использовании в данном документе, перечисление числового интервала для параметра предназначено для передачи того, что изобретение может быть осуществлено на практике с использованием параметра, равного любому из значений в пределах этого интервала. Таким образом, для параметра, который по своей сути является дискретным, параметр может быть равен любому целому значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. Аналогично, для параметра, который по своей сути непрерывен, параметр может быть равен любому реальному значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. В качестве примера, параметр, который описывается как имеющий значения от 0 до 2, может быть равен 0, 1 или 2 для параметров, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равен 0, 0,1, 0,01, 0,001, или любому другому реальному значению для параметров, которые по своей сути непрерывны.

Соединения формулы I демонстрируют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или нескольких взаимопревращаемых видов. Прототропные таутомеры получаются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделения отдельных таутомеров, как правило, приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей внутри молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как в фенолах, преобладает енольная форма. Общие прототропные таутомеры включают кето/енольные (С(=O)-СН₂-↔С(ОН)=СН), амидо/имидокислотные (С(=O)-NH-↔С(ОН)=N) и амидиновые (С(=NR)-NH-↔С(-NHR)=N) таутомеры. Последние два особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Специалисту в данной области понятно, что некоторые из соединений Формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в двух или нескольких стереоизомерных формах. Рацематы этих изомеров, индивидуальные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереомеры при наличии двух хиральных центров, и смеси частично обогащенные конкретными диастереомерами, находятся в рамках настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений Формулы I и, при необходимости, их индивидуальные таутомерные формы.

Соединения Формулы I могут содержать основный центр, и подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L -лактата, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуроновой, 2-напсилат, тозилат, hibenzate, никотинат, изетионата, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат, и памоат. Для обзора подходящих солей, см. Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, и Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database". J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.

Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В данном документе дается ссылка на различные методики и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартный источник, где излагаются общие принципы фармакологии, включает Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Исходные материалы и реактивы, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), или их получают способами, известными специалистам в данной области, согласно процедурам, представленным в ссылках. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в последующем описании и примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное. Общие процедуры синтеза были описаны в работах, таких как Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступна через веб-сайт Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. OxfOrd: Pergamon 1984; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxfоrd: Pergamon 1996; and Paquette, Leo Α., ed. Organic Reactions, v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991; и которые известны специалистам в данной области.

Термин «алкил» включает линейные или разветвленные радикалы атомов углерода. Некоторые алкильные компоненты были сокращены следующим образом, например, метил («Me»), этил («Et»), пропил («Pr») и бутил («Bu»), и дальнейшие сокращения используются для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или n-пропил («n-Pr»), 2-пропил или изопропил («i-Pr»), 1-бутил или n-бутил («n-Bu»), 2-метил 1-пропил или изобутил («i-Bu»), 1-метилпропил или s-бутил («S-Bu»), 1,1-диметилэтил или t-бутил («t-Bu») и тому подобное. Сокращения иногда используются в сочетании с сокращениями элементов и химических структур, например, метанол («МеОН») или этанол («EtOH»). В некоторых воплощениях алкил представляет собой C_1-10 алкил. В некоторых воплощениях алкил представляет собой C_1-6 алкил.

Дополнительные сокращения, используемые в заявке, могут включать, например, бензил («Bn»), фенил («Ph»), ацетат («Ас») и мезилат («Ms»).

Термины «алкенил» и «алкинил», также включают линейные или разветвленные радикалы атомов углерода.

Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают 4-7-членные насыщенные или частично ненасыщенные кольца, содержащие один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)₂. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, «5-6-членные гетероциклические», включающие только пяти- и шестичленные кольца.

Термин «гетероарил» включает 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, пяти-шести-членный гетероарил, где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем все их углеродные аналоги. Таким образом, для целей настоящего изобретения, гетероарильной группе необходимо только иметь некоторую степень ароматического характера.

Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от соединений отдельных вершин) указывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в кольце.

Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Полезные или целевые клинические результаты включают, в частности, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояние болезни, задержку или замедление прогрессии заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), либо детектируемые, либо недетектируемые. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, при отсутствии лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже имеет патологическое состояние или расстройство, а также тех, кто склонен иметь патологическое состояние или расстройство, или тех, чье патологическое состояние или расстройство должны быть предотвращены.

Фразы «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения, описанного в данном документе, которого при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для (I) лечения или предотвращения конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (II) ослабления, облегчения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, или (III) предотвращения или задержки начала одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, описанного в данном документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, идентичность (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным образом специалистом в данной области техники.

Термины «злокачественное новообразование» и «озлокачествленный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или неконтролируемым ростом клеток. «Опухоль» включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественного новообразования включают, в частности, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рака прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, почек или почечный рак, рак предстательной железы, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, рак печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.

«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, используемое при лечении злокачественного новообразования. Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/SUGEN), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниб (GLEEVEC®, Novartis), финазунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR®, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицином; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN®(доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидина, 6-азауридин, кармофур, цитарабином, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антинадпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазикон; элфомитин; элиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лониданин; мейтансиноиды такие как маитанзин и ансамитоцины; митогазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновые кислоты; 2-этилгидразид; прокарбазин; Полисахаридный комплекс PSK®(JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновые кислоты; триазикон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, А и роридин ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Аrа-С»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), ABRAXANE®(без CREmophor), нанопрепараты паклитаксела с полученным генноинженерными методами альбумином (American Pharmaceutical Partners, Шаумбург, Иллинойс), и TAXOTERE®(доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлоранмбуцил; GEMZAR®(гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE®(винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; -дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.

Кроме того, в определение «химиотерапевтического агента» включены: (I) антигормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), в том числе, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифеном, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON®(торемифин цитрат); (II) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4 (5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE®(мегестролацетат), AROMASIN®(экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR®(ворозол), FEMARA®(летрозол; Novartis), и ARIMIDEX®(анастрозол; AstraZeneca); (III) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан нуклеозид цитозин аналогового); (IV) ингибиторы протеинкиназы; (V) ингибиторы киназы липидов; (VI) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в пролиферации аберрантных клеток, такие как, например, PKC-альфа, R^af и H-R^as; (VII) рибозимы, такие как VEGF ингибиторы экспрессии (например, ANGIOZYME®) и ингибиторов HER2 экспрессии; (VIII) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (IX) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (Авастин, Genentech); и (х) их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.

Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или с млекопитающим, которое подвергается лечению с их использованием.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль», при использовании в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанным в данном документе.

Соединения, описанные в данном документе, также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть полезны в качестве промежуточных соединений при получении и/или очистке соединений, описанных в данном документе, и/или для разделения энантиомеров соединений, описанных в данном документе.

Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, у которого имеется заболевание или имеется риск развития описанного в данном документе заболевания, и включает, в частности, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков, и приматов, включая людей.

Термин «пролекарство», при использовании в данной заявке, относится к форме предшественника или производного соединения Формулы I, которое является менее активным или неактивным по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством и способно метаболизироваться в естественных условиях в более активную исходную форму. См., например, Wilman, DE ». Prodrugs in Cancer Chemotherapy. «Biochem. Soc. Trans. Vol. 14, No. 2 (1986): pp. 375-382; и Stella, Valentino J. and Kenneth J. Himmelstein. «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery. «In Directed Drug Delivery. Borchardt, Ronald Т., Arnold J. Repta and Valentino J. Stella, eds. University of Michigan: Humana Press 1985, pp. 247-267. Пролекарства по данному изобретению, включают, в частности, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, модифицированный кислотой пролекарства, модифицированные по D аминокислотам, гликозилированные пролекарства, β лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное цитотоксически свободное лекарственное средство.

Ингибиторы ERK

В данном документе предлагаются соединения, а также их фармацевтические композиции, которые потенциально полезны в лечении заболеваний, патологических состояний и/или расстройств, модулируемых ERK.

В одном воплощении предлагаются соединения Формулы I:

или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где:

Χ₁ выбирают из СН и Ν;

X₂ выбирают из CR⁵ и Ν;

Υ₁ выбирают из CR⁶ и N;

Y₂ выбирают из CR⁷ и N;

R¹ выбирают из: (а) C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR^a, NR^bR^c, оксо, CN, С₃-С₆ циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, (b) С₃-С₇ циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN и C₁-С₃ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и OR^d, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN, С₃-С₆ циклоалкила, и С₁-С₃ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и OR^d, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR^a, оксо, CN, С₃-С₆ циклоалкила, и С₁-С₃ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и OR^d, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR^e, оксида, CN, С₃-С₆ циклоалкила и С₁-С₃ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и OR^d и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR^a, оксо, CN, С₃-С₆ циклоалкила, и С₁-С₃ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и OR^d;

R² выбирают из (а) водорода, (b) C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f, оксо, NH₂, NH(C₁-C₃ алкила) и N(C₁-C₃ алкила)₂, (с) C₁-С₆-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^a, оксо, NH₂, NH(C₁-C₃ алкила) и N(C₁-C₃ алкила)₂, (d) C₁-С₆-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f, оксо, NH₂, NH(C₁-C₃ алкила) и N(C₁-C₃ алкила)₂, (е) С₃-С₆ циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f и R^g, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f и R^g (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f и R^g, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из OR^f и R^g;

R³ выбирают из (a) (CR^hRⁱ)_x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или более R^j-группами, (b) (CR^hRⁱ)_x-(гетероарила), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими R^j-группами, (с) (CR^hRⁱ)_x-(9-10-членного бициклического гетероцикла), где гетероцикл необязательно может быть замещен одной или более R^j-группами, и (d) (CR^hRⁱ)_x-(9-10-членного бициклического гетероарило), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими R^j-группами;

каждая R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена и С₁-С₃ алкила;

каждая R^a, R^b, R^c, R^d и R^e независимо выбирают из водорода и C₁-С₆ алкила;

R^f выбирают из водорода и C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH₂, NH(C₁-C₃ алкила) и N(C₁-C₃ алкила)₂;

каждый R^g представляет собой C₁-С₆ алкил;

R^h и Rⁱ независимо выбирают из водорода, OR^k и C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного OR^m;

каждый из R^j независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного галогеном, и C₁-С₆ алкокси, необязательно замещенного галогеном;

R^k и R^m независимо выбирают из водорода и С₁-С₃ алкила; и

х равно 0 или 1.

В другом воплощении предлагаются соединения Формулы I или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.

В некоторы