Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2

Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединениям, обладающим сродством к LRRK2, и полезным в качестве лигандов для ПЭТ для изучения и лечения LRRK2-опосредованных заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Хантингтона, подвержены миллионы людей. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое, прогрессирующее заболевание двигательной системы, от которого страдает приблизительно один человек из каждой 1000 людей, учитывая 5-10% от всех пациентов с передаваемой по наследству болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона возникает в результате прогрессирующей потери дофаминовых нейронов среднего мозга, таким образом, у пациентов снижается способность направлять и регулировать свои движения. Первичными симптомами болезни Паркинсона являются дрожь, оцепенелость, замедление движения и нарушенное равновесие. Также многие пациенты с болезнью Паркинсона испытывают другие симптомы, такие как эмоциональные перемены, потеря памяти, проблемы с речью и расстройства сна.

Ген, кодирующий белок богатую лейцином повторную киназу 2 (LRRK2 от leucine-rich repeat kinase 2), был обнаружен в связи с передаваемой по наследству болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, 601-607). Изучения in-vitro показывают, что связанная с болезнью Паркинсона мутация приводит к увеличенной активности LRRK2 киназы и пониженной скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol.313(16), 2007, pp. 3658-3670). Антитела анти-LRRK2 использовали, чтобы метить тельца Леви ствола головного мозга, связанные с болезнью Паркинсона, и антитела в корковом слое, связанные с деменцией с тельцами Леви, что указывает на то, что LRRK2 может выполнять важную функцию в образовании телец Леви и патогенезе, связанном с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). Также LRRK2 был определен как ген, потенциально связанный с повышенной восприимчивостью к болезни Крона и восприимчивостью к проказе (Zhang et al., New England J. Med. Vol.361 (2009), p. 2609-2618).

Также LRRK2 связан с переходом умеренного когнитивного нарушения в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); дискинезией, вызванной L-Дофа (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol.26, 2007, p. 171-177); расстройствами ЦНС, связанными с дифференцировкой клеток-предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol.4, 2009, p. 25); злокачественными новообразованиями, такими как рак почек, молочных желез, предстательной железы, крови и легких и острый миелобластный лейкоз (WO 2011/038572); папиллярными карциномами почек и щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol.471, 2011, pp.467-472); боковым амиотрофическим склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, p.1-7); ревматоидным артритом (Nakamura et al., DNA Res. Vol.13(4), 2006, p.169-183) и анкилозирующим спондилоартритом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol.6(12), 2010, e1001195, p.1-5).

Таким образом, соединения и композиции, эффективные при регулировании активности LRRK2 и пригодные в качестве лигандов для ПЭТ, могут помочь в разработке и проведении лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и вызванная L-Дофа дискинезия, злокачественных новообразований, таких как рак почек, молочных желез, предстательной железы, крови, папиллярный рак и рак легких, острый миелобластный лейкоз и множественная миелома, и воспалительных заболеваний, таких как проказа, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно изобретению предложен способ визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ, PET от positron emission tomography) LRRK2 в ткани центральной нервной системы (ЦНС) или головного мозга объекта, согласно которому:

вводят соединение формулы I, формулы II или формулы III, или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну C¹¹ или F¹⁸ метку;

позволяют соединению проникнуть в ткань ЦНС или головного мозга объекта; и

собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга объекта.

Также согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, включающие соединения, способы применения соединений и способы получения соединений.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: визуализация ПЭТ в ЦНС - РОС у Pgp/bcrp КО мышей с F¹⁸-меченым (3-(2-фторэтокси)-4-(4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)фенил)(морфолино)метаноном ((3-(2-¹⁸F-этокси)-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метаноном).

- Возрастающая доза G1023 (внутрибрюшинно), вводимая за 30 минут до визуализации, привела в результате к блокировке зависимого от дозы поглощения визуализирующего меченого соединения ¹⁸FE-G1023 в головном мозге.

- Согласно визуализации доза 50% захвата мишени составляет 1,8 мг/кг у Pgp/bcrp КО мышей.

Фиг. 2А является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) трех радиомеченых аналогов соединения G1023 ((3-метокси-4-((4-(метиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона).

Фиг. 2В является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) трех радиомеченых аналогов соединения G7915 ((4-((4-(этиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона).

Фиг. 2С является графическим изображением поглощения головным мозгом у мышей (% введенной дозы на грамм ткани в зависимости от времени) двух радиомеченых аналогов соединения G4337 ((4-((4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в этой Заявке, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.

"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе от одного до шести атомов углерода, т.е. С₁-С₆алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и подобные.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и подобные.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил и подобные.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от одного до шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от трех до шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные.

"Алкокси" и "алкилокси", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, как определено в этом документе. Примеры алкоксигруппировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и подобные.

"Алкоксиалкил" означает группировку формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил, и R^b представляет собой алкилен, как определено в этом документе. Примерные алкоксиалкильные группы включают, например 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.

"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в этом документе.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в этом документе.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, и R' и R" представляют собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -О-R-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R', где R представляет собой алкилен, и R' и R" представляют собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO₂-R, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO₂-R", где R' представляет собой алкилен, и R" представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Амино" означает группировку формулы -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или алкил, как определено в этом документе. Таким образом, "амино" включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, и другой представляет собой водород) и "диалкиламино" (где оба R и R' представляют собой алкил).

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в этом документе.

"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в этом документе. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и подобные. Амино группировка "аминоалкила" может быть замещена одним или двумя алкилами до "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и подобные. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и подобные.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, и R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.

"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, и каждый R', R" независимо представляет собой водород или алкил, как определено в этом документе.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкинил, как определено в этом документе.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа может быть замещена, как определено в этом документе. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные, которые могут быть замещены, как определено в этом документе.

"Арилалкил" и "аралкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой группу алкилена, и R^b представляет собой арильную группу, как определено в этом документе; например фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и подобные, являются примерами арилалкила.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил, как определено в этом документе.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как определено в этом документе.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой арил, как определено в этом документе.

"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означает группу формулы -С(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен, как определено в этом документе, и R" представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Особый циклоалкил не замещен или замещен алкилом. Циклоалкил может быть замещен, как определено в этом документе. Если не указано иное, то циклоалкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, гало, галоалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные, включая их частично ненасыщенные (циклоалкенильные) производные.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен, и R" представляет собой циклоалкил, как определено в этом документе.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как определено в этом документе.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные кольцевые атомы являются С, исходя из предположения, что точка присоединения гетероарильного радикала будет на ароматическом кольце. Гетроарильное кольцо может быть замещено, как определено в этом документе. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные, каждый из которых может быть замещен, как определено в этом документе.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -О-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в этом документе.

Термины "гало", "галоген" и "галид", которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или йод.

"Галоалкил" означает алкил, как определено в этом документе, в котором один или более чем один водород заменен одинаковыми или разными галогенами. Примерные галоалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, -CH₂CH₂F, -CD₂CD₂F, -CH₂CD₂F, -CH₂F, -CD₂F, перфторалкил (например -CF₃) и подобные.

"Галоалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галоалкильную группировку, как определено в этом документе. Примерный галоалкокси представляет собой дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, и остальные кольцевые атомы образуют группу алкилена.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного - трех колец, включающую один, два или три, или четыре гетероатома (выбранных их азота, кислорода или серы). Кольцо гетероциклила может быть замещено, как определено в этом документе. Примеры группировок гетероциклила включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и подобные. Такие гетероциклилы могут быть замещены, как определено в этом документе.

"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.

"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.

"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в этом документе.

"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R", где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил, и R" представляет собой гидроксиалкил, как определено в этом документе.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в этом документе.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, как определено в этом документе, замещенную одной или более чем одной, например одной, двумя или тремя гидроксигруппами, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, как определено в этом документе, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены гидрокси-заместителем. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и подобные.

"Алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают алкил, как определено в этом документе, который замещен по меньшей мере одним гидрокси и по меньшей мере одним алкокси. Таким образом, "алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил" охватывают, например 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и подобные.

"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где каждый R', R'' и R''' независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R", где каждый R' и R" независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R", где каждый R', R" и R''' независимо представляет собой водород или алкил.

"Возможно замещенный", когда используется применительно к группировке "арил", "фенил", "гетероарил", "циклоалкил" или "гетероциклил", означает, что подобная группировка может быть не замещена (т.е. все открытые валентности заняты атомами водорода) или замещена конкретными группами, как установлено в этом документе.

"Уходящая группа" означает группу со значением, обычно связанным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещенения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможное замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и подобные.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, агонист, антагонист и подобные, как определено в этом документе.

"Возможно" или "возможный" означает, что далее описанное событие или обстоятельство может происходить, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.

"Заболевание" и "болезненное состояние" означают любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, который инертен в условиях реакции, описанной в связи с ним, включая, например бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлорформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и подобные. Если не указанно иное, то растворители, используемые в реакциях настоящего изобретения, являются инертными растворителями.

"Фармацевтически приемлемый" означает то, что полезно при получении фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, не токсична и не биологически, не иным образом не желательна, и включает то, что приемлемо для ветеринарии, а также для фармацевтического применения человеком.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено в этом документе, и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы добавления растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в этом документе, той же соли присоединения кислоты.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая избирательно блокирует один реакционноспособный центр в многофункциональном соединении, таким образом, что химическую реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру, в значении, обычно связанным с ней в синтетической химии. Некоторые способы этого изобретения основываются на защитных группах для блокировки реакционноспособных атомов азота и/или кислорода, находящихся в реагентах. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот защищающая группа" используются взаимозаменяемо в этом документе и относятся к тем органическим группам, что предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в ходе способов синтеза. Примерные азот защищающие группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Вn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, н-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и подобные. Специалисту в данной области техники хорошо известно, как выбрать группу для легкости ее удаления и для препятствования следующим реакциям.

"Сольваты" означают формы добавления растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом, образуя сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, то образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в ходе комбинации одной или более чем одной молекулы воды с одним из веществ, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н₂O, подобная комбинация способна образовывать один или более чем один гидрат.

"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которое нарушает двигательные навыки, речь и/или когнитивную функцию. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например мышечную ригидность, дрожание, замедление физического движения (брадикинезию) и потерю физического движения (акинезию).

"Заболевание телец Леви", также называемое "деменцией с тельцами Леви", "болезнью диффузных телец Леви", "болезнью кортикальных телец Леви", означает нейродегенеративное расстройство, анатомически характеризуемое присутствием телец Леви в головном мозге.

"Объект" означает млекопитающие и немлекопитающие. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; приматов, кроме человека, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, баран, козы и свинья; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и подобные. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и подобных. Термин "объект" не указывает на конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении объекту для лечения болезненного состояния является достаточным для осуществления подобного лечения болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного здоровья объекта, способа и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара-практика, и других факторов.

Термины "как определено выше" и "как определено в этом документе" применительно к параметру включают посредством ссылки широкое определение параметра, а также конкретные определения, если таковые имеются.

"Лечить" или "лечение" болезненного состояния включает в числе прочего ингибирование болезненного состояния, т.е. задержку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или облегчение болезненного состояния, т.е. временную или постоянную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "взаимодействие" и "реагирование" применительно к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов при подходящих условиях с получением указанного и/или требуемого продукта. Следует учесть, что реакция, которая дает указанный и/или требуемый продукт, не обязательно может непосредственно происходить в результате сочетания двух реагентов, которые были добавлены в начале, т.е. может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, которая в итоге приводит к образованию указанного и/или требуемого продукта.

"C_1-6" в сочетании с любым другим термином в этом документе относится к диапазону от одного углерода до шести углеродов, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродам, "С_2-6" относится к диапазону от двух углеродов до шести углеродов, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 углеродам, "С_3-6" относится к диапазону от трех углеродов до шести углеродов, т.е. 3, 4, 5 или 6 углеродам.

Номенклатура и Структуры

В общем, номенклатура и химические названия, используемые в этой Заявке, основываются на ChembioOffice™ от CambridgeSoft™. Любая открытая валентность, встречающаяся на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах в этом документе, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Когда азот-содержащее гетероарильное кольцо показано с открытой валентностью на атоме азота, и переменные группировки, такие как R^a, R^b или R^c показаны на гетероарильном кольце, тогда переменные группировки могут быть связаны или соединены с открытой валентностью азота. Когда хиральный центр присутствует в структуре, но конкретная стереохимия для хирального центра не показана, тогда структура охватывает оба энантиомера, связанных с хиральным центром. Когда структура, приведенная в этом документе, может существовать в нескольких таутомерных формах, тогда структура охватывает все подобные таутомеры. Подразумевается, что атомы, изображенные в структурах в этом документе, охватывают все природные изотопы подобных атомов. Таким образом, например, имеют в виду, что атомы водорода, представленные в этом документе, включают дейтерий (D) и тритий (Т), и подразумевается, что атомы углерода включают изотопы С¹³ и С¹⁴.

Соединения лигандов для ПЭТ для LRRK2

Согласно изобретению предложен способ визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому:

вводят соединение формулы I, формулы II или формулы III, или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну C¹¹ или F¹⁸ метку;

позволяют соединению проникнуть в ткань ЦНС или головного мозга объекта; и

собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга объекта.

В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы I.

В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы II.

В конкретных воплощениях соединение представляет собой соединение формулы III.

В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани центральной нервной системы (ЦНС) или головного мозга объекта.

В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани центральной нервной системы (ЦНС) объекта.

В конкретных воплощениях визуализацию ПЭТ проводят в ткани головного мозга объекта.

Кроме того, способ может включать стадию, согласно которой вводят по меньшей мере одну метку C¹¹ или F¹⁸ в соединение формулы I, формулы II или формулы III.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C¹¹.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ или ¹¹С по ¹¹С_1-6алкоксигруппировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ по С_1-6алкоксигруппировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C¹¹ по C_1-6алкоксигруппировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ по метокси или этокси группировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ по метокси или этокси группировке, которая может дополнительно включать замещения дейтерием водорода.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ по метокси группировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят F¹⁸ по этокси группировке.

В одном воплощении соединения, используемые в рассматриваемом способе, метят C¹¹ по метокси группировке.

Также согласно изобретению предложено соединение формулы I, II или III, или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C¹¹ или F^18.

В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C¹¹ или F¹⁸.

В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы II или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C¹¹ или F¹⁸.

В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы III или его фармацевтическая соль, где соединение включает по меньшей мере одну метку C¹¹ или F¹⁸.

В конкретных воплощениях согласно изобретению предложено соединение формулы III или его фармацевтическая соль, где соединение включает -O¹¹СН₃, -CH₂CH₂¹⁸F, -CD₂CD₂¹⁸F, -CH₂CD₂¹⁸F, -CH₂¹⁸F, -CD₂¹⁸F.

В одном воплощении соединение лиганда для ПЭТ включает С_1-6алкоксигруппировку, которую возможно метить C¹¹, или фтор-С_1-6алкоксигруппировку, которую возможно метить F¹⁸.

В одном воплощении соединение лиганда для ПЭТ LRRK2 представляет собой соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемые соли,

где:

m представляет собой 0-3;

X представляет собой: -NR^a-; -О- или -S(O)_r-, где r представляет собой 0-2, и R^a представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой: С_1-6алкил; гало-С_1-6алкил; С_2-6алкенил; С_2-6алкинил; гало-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; амино-С_1-6алкил; С_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-6алкилом или гало; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где С_3-6циклоалкильная часть возможно замещена С_1-6алкилом; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

или R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать трех - шестичленное кольцо, которое может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или С_1-6алкилом;

R² представляет собой: гало; С_1-6алкокси; циано; С_2-6алкинил; С_2-6алкенил; гало-С_1-6алкил; гало-С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкил, где С_3-6циклоалкильная часть возможно замещена С_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где С_3-6циклоалкильная часть возможно замещена С_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

R³ представляет собой: -OR⁴; гало; циано; С_1-6алкил; гало-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где С_3-6циклоалкильная часть возможно замещена С_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

R⁴ представляет собой: водород; С_1-6алкил; гало-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно замещенный С_1-6алкилом или гало; С_3-6циклоалкил