Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы

Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы и ингибитор ароматазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей производное 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для лечения рака; к применению таких комбинаций в лечении рака; и к способу лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от рака, путем введения указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы производного 2-карбоксамид циклоаминомочевины формулы (I) в комбинации с, по меньшей мере, одним ингибитором ароматазы.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Путь PI3K/Akt/mTOR является важным, четко регулируемым путем выживания для нормальной клетки. Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) представляют собой широко экспрессируемые липидные киназы, которые катализируют перенос фосфата в D-3' положение липидов инозитола для получения фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP₃). Указанные продукты реакций, катализируемых PI3K, действуют как вторичные мессенджеры и играют центральную роль в ключевых клеточных процессах, включая рост, дифференцировку, подвижность, пролиферацию и выживание клеток.

Из двух классов PI3K, класс 1A PI3K представляет собой гетеродимеры, состоящие из каталитической p110 субъединицы (α,β,δ изоформы), конструктивно ассоциированной с регуляторной субъединицей, которой может быть p85α, p55α, p50α, р85β или р55γ. Подкласс класса 1B имеет один член семейства, гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы p110γ, ассоциированной с одной из двух регуляторных субъединиц p101 или p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).

Во множестве случаев PIP2 и PIP3 привлекают AKT к плазматической мембране, где они действуют как ключевая точка для множества внутриклеточных сигнальных путей, важных для роста и выживаемости (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). Аномальная регуляция PI3K, которая часто повышает выживаемость вследствие активации AKT, является одним из наиболее важных составляющих рака у человека, и было показано, что она появляется на множестве уровней. Ген супрессор опухоли PTEN, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в положении 3' инозитольного цикла и таким образом антагонизирует активность PI3K, функционально исключен во множестве опухолей. В других опухолях амплифицированы гены для изоформы p110α, PIK3CA, и для AKT и повышенная экспрессия белков продуктов их генов была продемонстрирована в нескольких видах рака у человека. Кроме того, соматические миссенс мутации в PIK3CA, которые активируют нижележащие сигнальные пути, были описаны достаточно часто в широком множестве видов рака человека (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). Следовательно, известно, что ингибиторы PI3K альфа являются определенно ценными в лечении рака и других заболеваний.

Несмотря на множество вариантов лечения пациентов с раком, остается необходимость в эффективных и безопасных терапевтических средствах и необходимость в их предпочтительном применении в комбинированной терапии. Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины по формуле (I) представляют собой новые соединения, которые селективно ингибируют p110-α изоформу PI3K. Неожиданно было обнаружено, что такие специфические соединения формулы (I) обладают новыми полезными эффектами, например, синергическим взаимодействием, при использовании в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения рака. Считают, что такая комбинированная терапия будет полезной в обеспечении выраженной антипролиферативной активности и/или сильного противоопухолевого ответа для лечения рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I),

где

A представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из:

R¹ представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C₁-C₇-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор, или один-два из следующих фрагментов C₃-C₅-циклоалкила; (2) необязательно замещенного C₃-C₅-циклоалкила, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех следующих фрагментов: дейтерий, С₁-C₄-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих компонентов: дейтерий, галоген, циано, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкиламино, ди(C₁-C₇-алкил)амино, C₁-C₇-алкиламинокарбонил, ди(C₁-C₇-алкил)аминокарбонил, C₁-C₇-алкокси; (4) необязательно моно- или ди- замещенного амина; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C₁-C₇-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкокси, ди(C₁-C₇-алкил)амино-C₁-C₇-алкокси); (5) замещенного сульфонила; где указанный заместитель выбирают из следующих компонентов: C₁-C₇-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно один оксо); (6) фтора, хлора;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих компонентов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино или их фармацевтически приемлемая соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения рака.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает соединение формулы (I), выбираемое из (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) ("соединение A") или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы для применения в лечении рака.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической комбинации, включающей соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, для получения лекарственного препарата для лечения рака.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу для лечения рака, включающему введение некоторого количества (a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного ингибитора ароматазы, которые совокупно являются терапевтически эффективными, теплокровным животным, предпочтительно человеку, нуждающимся в этом. В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I) и ингибитор ароматазы можно вводить или в виде единственной фармацевтической композиции, или в виде отдельных композиций или последовательно.

Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, включающему соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и экземестана на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.

На Фиг. 2 показана матрица длительного дозирования и изоболограмма, демонстрирующие эффекты комбинации доз соединения A и летрозола на пролиферацию клеток человеческой карциномы молочной железы MCF7/ARO с Δ4А.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) соединение формулы (I), как определено ниже, или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Такие комбинации могут быть предназначены для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении рака.

Обеспечивают следующие общие определения для лучшего понимания изобретения:

"Комбинация" относится или к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме или нефиксированной комбинации (или набору частей) для комбинированного введения, где соединение по формуле (I) и партнер в комбинации (например, другой активный ингредиент, как объясняется ниже, также называемый как "терапевтическое средство" или "ко-агент") можно вводить независимо в одно и то же время или раздельно в рамках временных интервалов, особенно когда такие временные интервалы позволяют партнерам в комбинации проявлять кооперативный, например, синергический эффект. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации оба вводят пациенту одновременно в форме единственного препарата или дозировки. Термины "нефиксированная комбинация" или "набор частей" обозначает, что активные ингредиенты, например, соединение по формуле (I) и партнер по комбинации, оба вводят пациенту в виде отдельных элементов или одновременно или последовательно без специфических временных рамок, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух активных ингредиентов в организме пациента.

"Галоген" обозначает фтор, бром, хлор или йод, в частности, фтор, хлор. Галоген-замещенные группы и компоненты, такие как алкил, замещенный галогеном (галоалкил), могут быть моно-, поли- или пер-галогенированными.

"Гетероатомы" представляют собой атомы, иные, чем углерод и водород, предпочтительно, азот (N), кислород (O) или сера (S), в частности азот.

"Углерод-содержащие группы", фрагменты или молекулы содержат от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, наиболее предпочтительно от 1 или 2 атомов углерода. Любая нециклическая углерод-содержащая группа или фрагмент с более чем 1 атомом углерода, является линейной или разветвленной.

Префикс "низший" или "C₁-C₇" обозначает радикал, имеющий до и включая максимум 7, особенно до и включая максимум 4 атома углерода, обсуждаемые радикалы являются или линейными или разветвленными с единственным или множественным разветвлением.

"Алкил" относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, предпочтительно представляет собой С_1-12 алкил с линейной или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C_1-7алкил с линейной или разветвленной цепью; например, метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, с определенным предпочтением метил, этил, н-пропил, изо-пропил и н-бутил и изо-бутил. Алкил может быть незамещенным или замещенным. Примерные заместители включают, без ограничения, дейтерий, гидрокси, алкокси, гало и амино. Примером замещенного алкила является трифторметил. Циклоалкил также может быть заместителем алкила. Примером такого случая является фрагмент (алкил)-циклопропил или алкандиил-циклопропил, например, -CH₂-циклопропил. C₁-C₇-алкил предпочтительно представляет собой алкил с от и включая 1 до и включая 7, предпочтительно от и включая 1 до и включая 4, и является линейным и разветвленным; предпочтительно низшим алкилом является бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или предпочтительно метил.

Каждая алкильная часть других групп, как "алкокси", "алкоксиалкил", "алкоксикарбонил", "алкоксикарбонилалкил", "алкилсульфонил", "алкилсульфоксил", "алкиламино", "галоалкил" имеют то же значение, как описано в вышеупомянутом обозначении "алкила".

"Алкандиил" относится к алкандиильной группе с линейной или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с фрагментом, он предпочтительно представляет собой C_1-12 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью, особенно предпочтительно представляет собой C_1-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, метандиил (-CH₂-), 1,2-этандиил (-CH₂-CH₂-), 1,1-этандиил ((-CH(CH₃)-), 1,1-,1,2-, 1,3-пропандиил и 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандиил, с определенным предпочтением метандиилу, 1,1-этандиилу, 1,2-этандиилу, 1,3-пропандиилу, 1,4-бутандиилу.

"Алкендиил" относится к алкендиильной группе с линейной цепью или разветвленной цепью, связанной двумя различными атомами углерода с молекулой, он предпочтительно представляет собой C_2-6 алкандиил с линейной цепью или разветвленной цепью; например, -CH=CH-, -CH=C(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, -CH=CH-C(CH₃)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH₃)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH₃)-CH=CH-, с определенным предпочтением к -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-. Алкендиил может быть замещенным или незамещенным.

"Циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, сшитому полициклическому или спиро полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 12 атомов цикла на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие компоненты: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным; примерные заместители представлены в определении для алкила и также включают алкил как таковой (например, метил). Фрагмент как -(CH₃)циклопропил расценивают как замещенный циклоалкил.

"Арил" относится к ароматической гомоциклической системе циклов (т.е. только углерод в качестве атомов, образующих цикл) с 6 или более атомами углерода; арил предпочтительно представляет собой ароматический компонент с 6-14 атомами углерода цикла, более предпочтительно с 6-10 атомами углерода цикла, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арил может быть незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из незамещенного или замещенного гетероцикла, как описано ниже, особенно пирролидинила, такого как пирролидино, оксопирролидино, C₁-C₇-алкилпирролидинил, 2,5-ди-(C₁- C₇алкил)пирролидинил, такой как 2,5-ди-(C₁-C₇алкил)пирролидино, тетрагидрофуранил, тиофенил, C₁-C₇-алкилпиразолидинил, пиридинил, C₁-C₇-алкилпиперидинил, пиперидино, пиперидино, замещенный амино или N-моно- или N,N-ди-[низший алкил, фенил, C₁-C₇-алканоил и/или фенил-низший алкил)амино, незамещенный или N-низший алкил замещенный пиперидинил, связанный посредством атома углерода цикла, пиперазино, низший алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, S-оксо-тиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино; C₁-C₇-алкил, амино-C₁-C₇-алкил, N-C₁-C₇-алканоиламино-C₁-C₇-алкил, N-C₁-C₇-алкансульфониламино-C₁-C₇-алкил, карбамоил-C₁-C₇-алкил, [N-моно- или N,N-ди-(C₁-C₇-алкил)карбамоил]-C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкансульфинил-C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкансульфонил-C₁-C₇-алкил, фенил, нафтил, моно- - три-[C₁-C₇-алкил, гало и/или циано]фенил или моно- - три-[C₁-C₇-алкил, гало и/или циано]нафтил; C₃-C₈-циклоалкил, моно- - три-[C₁-C₇-алкил и/или гидрокси]-C₃-C₈-циклоалкил; гало, гидрокси, низший алкокси, низший-алкокси-низший алкокси, (низший-алкокси)-низший алкокси-низший алкокси, гало-C₁-C₇-алкокси, фенокси, нафтилокси, фенил- или нафтил-низший алкокси; амино-C₁-C₇-алкокси, низший алканоилокси, бензоилокси, нафтоилокси, формил (CHO), амино, N-моно- или N,N-ди-(C₁-C₇-алкил)амино, C₁-C₇-алканоиламино, C₁-C₇-алкансульфониламино, карбокси, низший алкоксикарбонил, например; фенил- или нафтил-низший алкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил; C₁-C₇-алканоил, такой как ацетил, бензоил, нафтоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, такой как N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, где заместители выбирают из низшего алкила, (низшего-алкокси)-низшего алкила и гидрокси-низшего алкил; амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, низший алкилтио, фенил- или нафтилтио, фенил- или нафтил-низший алкилтио, низший алкил-фенилтио, низший алкил-нафтилтио, гало-низший алкилмеркапто, сульфо (-SО₃H), низший алкансульфонил, фенил- или нафтилсульфонил, фенил- или нафтил-низший алкилсульфонил, алкилфенилсульфонил, гало-низший алкилсульфонил, такой как трифторметансульфонил; сульфонамидо, бензосульфонамидо, азидо, азидо-C₁-C₇-алкил, особенно азидометил, C₁-C₇-алкансульфонил, сульфамоил, N-моно- или N,N-ди-(C₁-C₇-алкил)сульфамоил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил, циано и нитро; где каждый фенил или нафтил (также в фенокси или нафтокси), упомянутый выше как заместитель или часть заместителя замещенного алкила (или также замещенного арила, гетероциклила и др, упомянутый в настоящем описании), является сам по себе незамещенным или замещенным одним или более, например, до трех, предпочтительно 1 или 2, заместителями, независимо выбираемыми из галогена, гало-низшего алкила, такого как трифторметил, гидрокси, низший алкокси, азидо, амино, N-моно- или N,N-ди-(низший алкил и/или C₁-C₇-алканоил)амино, нитро, карбокси, низший-алкоксикарбонил, карбамоил, циано и/или сульфамоил.

"Гетероциклил" относится к гетероциклическому радикалу, который является ненасыщенным (= несущим наибольшее возможное число конъюгированных двойных связей в цикле(ах)), насыщенным или частично насыщенным и является предпочтительно моноциклическим или в широком аспекте изобретения бициклическим, трициклическим или спироциклическим циклом; и имеет 3-24, более предпочтительно 4-16, наиболее предпочтительно 5-10 и наиболее предпочтительно 5 или 6 атомов цикла; где один или более, предпочтительно один-четыре, предпочтительно один-четыре, особенно один или два атома цикла представляют собой гетероатом (остальные атомы цикла, следовательно, являются углеродами). Связующий цикл (т.е. цикл, соединяющийся с молекулой) предпочтительно имеет 4-12, особенно 5-7 атомов цикла. Термин гетероциклил также включает гетероарил. Гетероциклический радикал (гетероциклил) может быть незамещенным или замещенным одним или более, особенно 1-3, заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из заместителей, определенных выше для замещенного алкила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил. Кроме того, гетероциклилом является особенно гетероциклический радикал, выбираемый из группы, состоящей из оксиранила, азиринила, азиридинила, 1,2-оксатиоланила, тиенила (= тиофенила), фуранила, тетрагидрофурила, пиранила, тиопиранила, тиантренила, изобензофуранила, бензофуранила, хроменила, 2H-пирролила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, имидазолила, имидазолинила, бензимидазолила, пиразолила, пиразинила, пиразолидинила, тиазолила, изотиазолила, дитиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиперидинила, пиперазинила, пиридазинила, морфолинила, тиоморфолинила, (S-оксо или S,S-диоксо)тиоморфолинила, индолизинила, азепанила, диазепанила, особенно 1,4-диазепанила, изоиндолила, 3H-индолила, индолила, бензимидазолила, кумарила, индазолила, триазолила, тетразолила, пуринила, 4H-хинолизинила, изохинолила, хинолила, тетрагидрохинолила, тетрагидроизохинолила, декагидрохинолила, октагидроизохинолила, бензофуранила, дибензофуранила, бензотиофенила, дибензотиофенила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хиназолинила, циннолинила, птеридинила, карбазолила, бета-карболинила, фенантридинила, акридинила, перимидинила, фенантролинила, фуразинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, хроменила, изохроманила, хроманила, бензо[1,3]ди-оксол-5-ила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ила, каждый из указанных радикалов является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, заместителем, выбираемым из таковых, упомянутых выше для замещенного арила, и/или из одного или более из следующих заместителей: оксо (=О), тиокарбонил (=S), имино(=NH), имино-низший алкил.

"Арилалкил" относится к арильной группе, связанной с молекулой посредством алкильной группой, такой как метиловая или этиловая группа, предпочтительно, фенэтил или бензил, в частности бензил. Сходным образом, циклоалкил-алкил и гетероциклил-алкил представляют собой циклоалкиловую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы или гетероциклическую группу, связанную с молекулой посредством алкильной группы. В каждом случае арил, гетероциклил, циклоалкил и алкил могут быть замещенными как определено выше.

"Лечение" включает профилактическое и терапевтическое лечение (включая, без ограничения, паллиативное, лечебное, облегчающее симптомы, уменьшающее симптомы), а также замедление прогрессирования ракового заболевания или состояния. Термин "профилактический" обозначает профилактику развития или рецидива рака. Термин "замедление прогрессирования", как используется в настоящем описании, обозначает введение комбинации пациентам, находящимся в предраковой стадии или в ранней фазе рака, который лечат, с диагнозом соответствующего предракового состояния и/или у пациента с диагнозом, у которого вероятно разовьется соответствующий рак.

"Фармацевтический препарат" или "фармацевтическая композиция" относится к смеси или раствору, содержащим, по меньшей мере, одно терапевтическое средство для введения теплокровному, например, человеку.

"Совместное введение" или "комбинированное введение" или подобное охватывают введение выбранных терапевтических средств (т.е. активных ингредиентов) единственному пациенту, и включает схемы лечения, в которых средства необязательно вводят одним путем введения или в одно и то же время.

"Фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках озвученного медицинского суждения, подходящими для контакта с тканями млекопитающего, особенно человека, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

"Терапевтически эффективное" предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое является терапевтически или в более широком смысле также профилактически эффективным против прогрессирования рака.

"Совокупно терапевтически эффективные" обозначает, что терапевтические средства можно давать отдельно (в хронологически разделенном порядке, особенно в последовательном порядке) с такими временными интервалами, которые они предпочитают, теплокровным животным, особенно людям, которых лечат, все еще получая (предпочтительно синергическое) взаимодействие. Соответствие, между прочим, может быть определено по уровням в крови, показывающим, что оба терапевтических средства присутствуют в крови человека, получающего лечение, в течение, по меньшей мере, определенных временных интервалов.

"Синергия", "синергический", "синергическое взаимодействие" или "синергический эффект" относится к действию двух терапевтических средств, таких как, например, (a) соединение по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль и (b) ингибитор ароматазы, дающие эффект, например, замедления прогрессирования ракового заболевания или расстройства, в особенности рака, или его симптомов, который является большим, чем простое добавление эффектов каждого терапевтического средства, вводимых как таковые. Синергический эффект может быть рассчитан, например, с использованием подходящих методов, таких как уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 1 14: 313-326 (1926))и уравнение медианы эффекта (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое указанное уравнение может применяться к экспериментальным данным для получения соответствующего графика, способствующего оценке эффектов комбинации терапевтических средств. Соответствующие графики, ассоциированные с представленными уравнениями, представляют собой кривую концентрация-эффект, кривую изоболограммы и кривую индекса комбинации, соответственно. Синергия может быть дополнительно продемонстрирована путем расчета балла синергии комбинации в соответствии с методами, известными обычному специалисту в области техники.

"Единственная фармацевтическая композиция" относится к единственному носителю или основе, рецептированным для доставки пациенту эффективных количеств обоих терапевтических средств. Единственный носитель создают для доставки эффективного количества каждого из терапевтических средств вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления изобретения носителем является таблетка, капсула, пилюля или пластырь. В других вариантах осуществления изобретения носителем является раствор или суспензия.

"Диапазон дозы" относится к верхней и нижней границе приемлемой вариации количества установленного терапевтического средства. Обычно доза агента в любом количестве в установленном диапазоне может вводиться пациентам, получающим лечение.

"Субъект", "пациент", или "теплокровное животное" включает животных. Примеры пациентов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных нечеловекообразных животных. В определенных вариантах осуществления изобретения пациентом является человек, например, человек, страдающий от, или имеющий риск развития, или потенциально способный страдать от опухоли головного мозга. Особенно предпочтительно пациентом или теплокровным животным является человек.

Термины "около" или "приблизительно" обычно обозначают в рамках 20%, более предпочтительно в рамках 10%, и наиболее предпочтительно в рамках 5% от заданного значения или диапазона. Альтернативно, особенно в биологических системах термин "около" обозначает в рамках около log (т.е. порядка величины) предпочтительно в рамках фактора из двух заданных значений.

Специфические производные 2-карбоксамидциклоаминомочевины, которые являются подходящими для настоящего изобретения, их получение и подходящие фармацевтические композиции, содержащие их же, описаны в WO 2010/029082 и включают соединения по формуле (I)

где

A представляет собой гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из:

R¹ представляет собой один из следующих заместителей: (1) незамещенный или замещенный, предпочтительно замещенный C₁-C₇-алкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного–девяти из следующих фрагментов: дейтерий, фтор или один-два из следующих фрагментов C₃-C₅-циклоалкил; (2) необязательно замещенный C₃-C₅-циклоалкил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-четырех из следующих фрагментов: дейтерий, С₁-C₄-алкил (предпочтительно метил), фтор, циано, аминокарбонил; (3) необязательно замещенный фенил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-двух следующих фрагментов: дейтерий, галоген, циано, C₁-C₇-алкил, C₁-C₇-алкиламино, ди(C₁-C₇алкил)амино, C₁-C₇-алкиламинокарбонил, ди(C₁-C₇-алкил)аминокарбонил, C₁-C₇-алкокси; (4) необязательно моно- или ди-замещенный амин; где указанные заместители независимо выбирают из следующих фрагментов: дейтерий, C₁-C₇-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора, хлора, гидрокси), фенилсульфонил (который является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно одним из, C₁-C₇-алкила, C₁-C₇-алкокси, ди(C₁-C₇-алкил)амино-C₁-C₇-алкокси); (5) замещенный сульфонил; где указанный заместитель выбирают из следующих фрагментов: C₁-C₇-алкил (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы из дейтерия, фтора), пирролидино, (который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы дейтерия, гидрокси, оксо; особенно одним оксо; (6) фтор, хлор;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой (1) водород, (2) фтор, хлор, (3) необязательно замещенный метил, где указанные заместители независимо выбирают из одного или более, предпочтительно одного-трех следующих фрагментов: дейтерий, фтор, хлор, диметиламино, или их фармацевтически приемлемая соль. Радикалы и символы, как используется в определении соединения по формуле (I), имеют значения, как описано в WO 2010/029082, который таким образом включен в виде ссылки полностью.

Как описано в WO 2010/029082, было обнаружено, что соединения по формуле (I) обладают существенной ингибирующей активностью в отношении альфа-изоформы фосфатидилинозитол 3-киназ (или PI3K). Указанные соединения по формуле (I) имеют преимущественные фармакологические свойства как ингибиторы PI3K, которые проявляют высокую селективность в отношении альфа изоформы подтипа PI3-киназы по сравнению с бета и/или дельта и/или гамма подтипами.

Соединения по формуле (I) могут быть включены в комбинацию по настоящему изобретению в форме или свободного основания или любой соли. Соли могут присутствовать отдельно или в смеси со свободным соединением, например, соединением по формуле (I), и предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Такие соли соединений по формуле (I) образуются, например, в виде аддитивных солей кислот, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений по формуле (I) с основным атомом азота. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящими органическими кислотами являются, например, карбоновые кислоты или сульфоновые кислоты, такие как фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Для целей выделения или очистки также возможно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используются только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (когда применимо в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, являются предпочтительными. В свете тесных взаимоотношений между новыми соединениями в свободной форме и таковыми в форме солей, включая такие соли, которые могут быть использованы в качестве интермедиатов, например, в очистке или идентификации новых соединений, любую ссылку на свободные соединения выше и ниже можно понимать как касающуюся также соответствующих солей, соответственно и целесообразно. Соли соединений по формуле (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли; подходящие противоионы, образующие фармацевтически приемлемые соли, известны в области техники.

В комбинации по настоящему изобретению предпочтительным соединением по формуле (I) является соединение, которое специфически описано в WO 2010/029082. Особенно предпочтительным соединением по настоящему изобретению является (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) ("Соединение A") или его фармацевтически приемлемая соль. Синтез (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амида 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) описан в WO 2010/029082, как пример 15.

Фармацевтические комбинации по настоящему изобретению включают, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы. Выражение "ингибитор ароматазы", как используется в настоящем описании, относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогенов, т.е. конверсию субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Такие соединения называют "ингибиторами ароматазы".

Подходящие ингибиторы ароматазы включают без ограничения,

(a) стероиды, такие как экземестан и форместан; и

(b) нестероиды, такие как аминоглютетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и особенно летрозол.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является стероид. В одном варианте осуществления изобретения ингибитором ароматазы является нестероид.

Экземестан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРОМАЗИН^® (Pfizer Inc.). Экземестан специфически описан в патенте Соединенных Штатов № 4808616, опубликованном 28 февраля 1989 года, который таким образом включен в виде ссылки полностью. Форместан можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ЛЕНТАРОН^®. Аминоглютетимид можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ОРИМЕТЕН^® или ЦИТАДРЕН^®. Ворозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием РИВИЗОР^® (Janssen). Фадрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АФЕМА®. Анастрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием АРИМИДЕКС^® (AstraZeneca). Летрозол можно вводить, например, в форме, как он имеется на рынке, например, под торговым наименованием ФЕМАРА^® или ФЕМАР^® (Novartis). Летрозол был специфически описан в Европейском патенте № 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 года, а также патенте Соединенных Штатов № 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 года, и Японском патенте № 2018112, которые таким образом включены в виде ссылки полностью.

Предпочтительными ингибиторами ароматазы для применения в комбинации по настоящему изобретению являются летрозол и/или экземестан.

Структуры активных веществ, идентифицированных номерами кодов, дженериковыми или торговыми наименованиями, могут быть получены из актуального издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например, международных патентов (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание, таким образом, включено в виде ссылки.

Также, когда присутствуют, включают фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации вышеописанных соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфы, которые описаны в настоящем описании. Соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут быть получены и введены, как описано в цитированных документах, соответственно. Также в рамках настоящего изобретения находится комбинация более чем двух отдельных активных ингредиентов, как указано выше, т.е. фармацевтическая комбинация в рамках настоящего изобретения может включать три активных ингредиента или более.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая комбинация включает (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амид) или его фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, один ингибитор ароматазы, выбираемый из группы, состоящей из летрозола и экземестана, или их фармацевтически приемлемых солей.