Производные аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)

Производные аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2) и полезным для лечения опосредованных LRRK2 заболеваний и состояний, таких как болезнь Паркинсона.

Предшествующий уровень техники

От нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Хантингтона, страдают миллионы человек. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое прогрессирующее нарушение моторной системы, от нее страдает, приблизительно, каждый тысячный человек на Земле, при этом 5-10% больных страдают наследственной формой заболевания. Болезнь Паркинсона вызвана прогрессирующей гибелью дофаминовых нейронов среднего мозга, в результате чего у больных нарушается способность направлять и контролировать свои движения. Основными симптомами болезни Паркинсона являются тремор, ригидность, замедленность движений и нарушение равновесия. Часто у больных болезнью Паркинсона наблюдаются и другие симптомы, такие как перепады настроения, потеря памяти, нарушения речевой функции и сна.

Гены, кодирующие богатую лейцином повторную киназу 2 (leucine-rich repeat kinase 2 protein, LRRK2) были обнаружены при изучении наследственной формы болезни Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol.44(4), 2004, 601-607). Исследования in vitro показали, что связанные с заболеванием мутации ведут к усилению активности LRRK2-киназы и снижению скорости гидролиза GTP, по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol.313(16), 2007, pp.3658-3670). Анти-LRRK2 антитела применялись для того, чтобы пометить тельца Леви ствола головного мозга, ассоциированные с болезнью Паркинсона, а также ассоциированные с деменцией с тельцами Леви кортикальные антитела, что позволяет предположить, что LRRK2 играет существенную роль в формировании телец Леви и патогенезе этих заболеваний (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). Кроме того, LRRK2 был идентифицирован как ген, потенциально связанный с повышенной чувствительностью к болезни Крона и проказе (Zhang et al., New England J. Med. Vol.361 (2009) pp.2609-2618.

LRRK2 также была ассоциирована с переходом от мягких когнитивных нарушений к болезни Альцгеймера WO2007/149789); индуцированной L-Dopa дискинезией (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol.26, 2007, pp.171-177); заболеваниями ЦНС, связанными с дифференциацией предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol.4, 2009, p.25); такими видами рака, как рак почки, молочной железы, простаты, крови и легкого, а также острая миелоидная лейкемия (WO 2011/038572); папиллярными карциномами почек и щитовидной железы (Looyenga et al., www.pnas.org/cqi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественной миеломой (Chapman et al., Nature Vol.471, 2011, pp.467-472); амиотропным латеральным склерозом (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp.1-7); ревматоидным артритом Nakamura et al., DNA Res. Vol.13(4), 2006, pp.169-183); и анкилозирующим спондилитом (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol.6(12), 2010, e1001195, pp.1-5).

Таким образом, соединения и композиции, эффективные при модулировании LRRK2-активности, могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера и индуцированная L-Dopa дискинезия, раков, таких как рак почки, молочной железы, простаты, крови, папиллярный рак и рак легкого, острая миелогенозная лейкемия и множественная миелома, а также воспалительных заболеваний, таких как проказа, болезнь Крона, амиотропный латеральный склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спонтидилит. В частности, существует потребность в соединениях с LRRK2-активностью, которые селективны по отношению к LRRK2, по сравнению с другими киназами, такими как JAK2, и из которых можно получить эффективные лекарства для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I:

или его фармацевтически приемлемым солям,

где:

А представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, N и S, один раз замещенный группой R⁵ и, возможно, один, два или три раза замещенный группами R⁶;

X представляет собой -NR^a-; -О- или -S(O)_r-, где r находится в интервале от 0 до 2, a R^a представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой С_1-6алкил; С_1-6алкенил; С_1-6алкинил; гало-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; амино-С_1-6алкил; С_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный С_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где фрагмент С_3-6циклоалкила, возможно, замещен С_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил- С_1-6алкил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

или R¹ и R^a совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать трех-шестичленный цикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и замещенный оксо, гало-группой или С_1-6алкилом;

R² представляет собой галоген; С_1-6алкокси; циано; С_1-6алкинил; С_1-6алкенил; гало-С_1-6алкил; гало-С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкил, где фрагмент С_3-6циклоалкила, возможно, замещен С_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

одна из групп R³ и R⁴ представляет собой галоген; С_1-6алкил; С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкилокси; гало-С_1-6алкил или гало-С_1-6алкокси, а другая группа является водородом;

R⁵ представляет собой оксо; С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил; или -C(O)-NR^bR^c, где R^b и R^c независимо могут быть водородом или -С_1-6алкилом, или R^b и R^c совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать гетероцикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и который может быть один или больше раз замещен R⁶; а также

каждая группа R⁶ независимо представляет собой: С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил; галоген; гало-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гетероциклил; оксо; или -C(O)-NR^bR^c.

Изобретение относится также к содержащим соединения фармацевтическим композициям, способам применения соединений и способам изготовления соединений.

Подробное описание изобретения

Определения

Если не сказано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, включая спецификацию и формулу изобретения, соответствуют приведенным далее определениям. Необходимо отметить, что в данной спецификации и формуле изобретения единственное число включает также и множественное число соответствующих сущностей, если только из контекста явным образом не следует обратное.

"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода и содержащую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" означает алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, то есть, С_1-6алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и подобные им.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал длиной от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал длиной от трех до шести атомов углерода, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь, например, этенил, пропенил и подобные им.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал длиной от двух до шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал длиной от трех до шести атомов углерода, содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь, например, этинил, пропинил и подобные им.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал длиной от одного до шести атомов углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал длиной от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и подобные им.

Термины "алкокси" и "алкилокси", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают группы формулы -OR, где R представляет собой алкил в соответствии с данным здесь определением. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси и подобные им.

"Алкоксиалкил" означает группу формулы формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил, a R^b алкилен в соответствии с данным здесь определением. Примеры алкокси групп включают 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' алкокси в соответствии сданным здесь определением.

"Алкилкарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, a R' алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, a R' алкокси в соответствии с данным здесь определением.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, a R' алкокси в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен в соответствии с данным здесь определением.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, a R' и R" алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -Ο-R-NHR', где R представляет собой алкилен, a R' алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R", где R представляет собой алкилен, a R' и R" алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилсульфонилалкил" означает группу формулы -R'-SO₂-R", где R' представляет собой алкилен, a R" алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен, a R' алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Амино" означает группу формулы NRR', где группы R и R' независимо представляют собой водород или алкил в соответствии с данным здесь определением. Таким образом, "амино" включает "алкиламино (где одна из групп R и R' представляют собой алкил, а другая водород) и "диалкиламино" (где обе группы R и R' представляют собой алкил).

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино в соответствии сданным здесь определением.

"Алкоксиамино" означает группу формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, a R' алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилсульфанил" означает группу формулы -SR, где R представляет собой алкил в соответствии сданным здесь определением.

"Аминоалкил" означает группу формулы -R-R', где R' представляет собой амино, a R алкилен в соответствии с данным здесь определением. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и подобные им. Аминогруппа "аминоалкила" может быть один или два раза замещена алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила", соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и подобные им. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и подобные им.

"Аминоалкокси" означает группу формулы -OR-R', где R' представляет собой амино, a R алкилен в соответствии с данным здесь определением.

"Алкилсульфониламидо" означает группу формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил, a R' водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R", где R представляет собой алкилен, а группы R', R" независимо представляют собой водород или алкил в соответствии с данным здесь определением.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' алкинил в соответствии сданным здесь определением.

"Арил" означает циклическую ароматическую одновалентную углеводородную группу, состоящую из одного, двух или трех ароматических циклов. Арильная группа может быть замещена в соответствии с данным здесь определением. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, фенантрил, фторенил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные им, они могут быть замещены в соответствии с данным здесь определением.

"Арилалкил" и "Аралкил", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой алкилен, a R^b арил в соответствии с данным здесь определением; в качестве примеров можно привести фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорофенил)-2-метилпентил и подобные им.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил в соответствии с данным здесь определением.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил в соответствии с данным здесь определением.

"Аралкилокси" означает группу формулы -Ο-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' арил в соответствии с данным здесь определением.

"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает группу формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен в соответствии с данным здесь определением, a R" представляют собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из одного или двух циклов. Конкретные циклоалкилы могут быть незамещены или замещены алкилом. Циклоалкил может быть замещен в соответствии с данным здесь определением. Если не указано иначе, циклоалкил может быть замещен один или более заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галоалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные им, включая их частично ненасыщенные производные (циклоалкенил).

"Циклоалкилалкил" означает группу формулы -R'-R", где R' представляет собой алкилен, a R" циклоалкил в соответствии с данным здесь определением.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, a R' циклоалкил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов, входящих в состав циклов, и по меньшей мере один ароматический цикл с одним, двумя или тремя гетероатомами, выбранными из числа N, О или S, причем оставшиеся атомы представляют собой атомы С, и точка прикрепления гетероарильного радикала находится на ароматическом цикле. Гетероарильный цикл может быть замещен в соответствии с данным здесь определением. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, возможно, замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные им, каждый из которых может быть замещен в соответствии сданным здесь определением.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' гетероарил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R", где R представляет собой алкилен, a R' гетероарил в соответствии с данным здесь определением.

Термины "галоген", "галоген" и "галид", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают заместитель атом фтора, хлора, брома или йода.

"Галоалкил" означает алкил в соответствии с данным здесь определением, в котором один или более атомов водорода были замещены одним и тем же или различным галогеном. Примеры галоалкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и подобные им.

"Галоалкокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой группу галоалкила в соответствии с данным здесь определением. Примером галоалкокси является дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенный цикл, в котором по меньшей мере один атом представляет собой Ν, NH или Ν-алкил, а оставшиеся атомы цикла составляют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группу, состоящую из от одного до трех циклов и включающую один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из числа азота, кислорода или серы). Циклы гетероциклила могут быть замещены в соответствии с данным здесь определением. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, возможно, замещенные пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и подобные им. Такой гетероциклил может быть замещен в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероциклилалкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' гетероциклил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероциклилокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероциклилалкокси" означает группу формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, a R' гетероциклил в соответствии с данным здесь определением.

"Гетероциклилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероциклил в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксиалкокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксиалкиламино" означает группу формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, a R' гидроксиалкил в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группу формулы -R-NR'-R", где R представляет собой алкилен, R' водород или алкил, a R" гидроксиалкил в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен в соответствии с данным здесь определением.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-OH, где каждая группа R представляет собой алкилен, и эти группы могут быть одинаковыми или различными.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группу в соответствии с данным здесь определением, замещенную одной или более, например, одной, двумя или тремя гидрокси группами, причем к одному атому углерода прикрепляется не более одной гидрокси группы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группу в соответствии с данным здесь определением, где один, два или три атома водорода циклоалкильного радикала замещены гидрокси заместителем. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-, 3-, или 4-гидроксициклогексил и подобные им.

"Алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означает алкил в соответствии с данным здесь определением, замещенный хотя бы один раз гидрокси-группой и хотя бы один раз алкокси-группой. Таким образом, "алкокси гидроксиалкил" и "гидрокси алкоксиалкил" включают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и подобные им.

"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR"R"', где каждая из групп R', R" и R'" независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R", где каждая из групп R' и R" независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R", где каждая из групп R' и R" независимо представляет собой водород или алкил.

"Возможно замещенный" при использовании совместно с описанием группы "арил", фенил", "гетероарил" "циклоалкил" или "гетероциклил" означает, что такая группа может быть незамещена (то есть, все открытые валентности заняты атомами водорода) или может быть замещена конкретными группами из настоящего описания.

"Уходящая группа" означает группу, значение которой связано с методологией синтетической органической химии, то есть, атом или группу, вытесняемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензосульфонилокси, тосилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможно, замещенные бензилокси, изопропилокси, ацилокси и подобные им.

"Модулятор" означает молекулу, взаимодействующую с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, агонисты, антагонисты и подобные им, в соответствии с данным здесь определением.

"Возможный" или "возможно" означает, что описываемое далее событие или обстоятельство может произойти или не произойти, а описание включает примеры, где событие или обстоятельство происходит, а также и примеры, где оно не происходит.

"Заболевание" или "состояние болезни" означает любой заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает, что растворитель является инертным в условиях описываемой реакции, в которой он применяется, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, хлороформ, метилен хлорид или дихлорометан, дихлороэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-butanol, диоксан, пиридин и подобные им. Если не указано обратное, растворители в реакциях настоящего изобретения являются инертными растворителями.

"Фармацевтически приемлемый" означает полезный для изготовления фармацевтической композиции, которая, в целом, безопасна, нетоксична, не является нежелательной в биологическом или ином смысле, включая применимость для ветеринарии и для изготовления лекарств для человека.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые фармацевтически приемлемы в соответствии с данным здесь определением и обладают желательной фармацевтической активностью родительского соединения.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы с растворителем (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), в соответствии с данным здесь определением, одной и той же соли присоединения кислоты.

"Защитная группа" означает группу, которая селективно блокирует один реактивный центр многофункционального соединения, так что удается селективно провести химическую реакцию с другим - незащищенным - реактивным центром; это определение часто применяют в методологии синтетической органической химии. В определенных процессах настоящего изобретения защитные группы применяют для блокирования реактивных атомов азота и/или кислорода реагентов. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" взаимозаменяемо используются здесь для обозначения органических групп, предназначенных для защиты атомов азота от нежелательных реакций в ходе синтетических процедур. Примеры азот-защитных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и подобные им. Специалист в области техники знает, как можно подобрать группу, которую легко удалить и которая может противостоять условиям последующей реакции.

"Сольваты" означает формы присоединения растворителей, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения характеризуются тенденцией захватывать фиксированное количество молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, формируя сольват. Если растворителем является вода, получаемый сольват называется гидратом, если растворителем является спирт, сольват называется алкоголятом. Гидраты образуются при связывании одной или более молекул воды с одним из соединений, при взаимодействии с которыми вода сохраняет свое молекулярное состояние как H₂O, при этом может образовываться один или больше гидратов.

"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, при котором нарушается моторная функция, речь и/или когнитивная функция. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например, ригидность, тремор, замедление физических движений (брадикинезию) и неспособность двигаться (акинезия).

"Болезнь телец Леви" называют также " деменцией с тельцами Леви", "диффузным заболеванием с тельцами Леви", "кортикальным заболеванием с тельцами Леви" и означает нейродегенеративное расстройство, анатомически характеризующееся наличием в головном мозге телец Леви.

"Субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. "Млекопитающие" означает любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограниваясь ими, человека; других приматов, таких как шимпанзе и остальные виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, овца, коза и свинья; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и подобных животных. Примеры не-млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц и подобных им. Термин "субъект" не предполагает конкретный возраст или пол.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого при введении субъекту для лечения заболевания достаточно для лечения этого состояния. "Терапевтически эффективное количество" зависит от соединения, заболевания, которое предстоит лечить, тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, маршрута и формы введения, мнения врача или ветеринара и других факторов.

Термины "определенные выше" или "определенные в данном описании" при применении к переменной включают путем ссылки широкое определение переменной, а также и конкретные определения при их наличии.

"Лечение" состояния заболевания включает, помимо прочего, ингибирование состояния заболевания, то есть, остановку развития самого заболевания или его клинических симптомов и/или облегчение состояния заболевания, то есть, временную или постоянную регрессию состояния заболевания или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "взаимодействие", "реагирование" в связи с химической реакцией означают добавление или смешивание двух или более реагентов при соответствующих условиях с получением указанного и/или желательного продукта. Следует понимать, что реакция, при которой образуется указанный и/или желательный продукт, не обязательно происходит при непосредственном смешении двух первоначально добавленных реагентов, то есть, в смеси может первоначально образоваться один или больше интермедиатов, окончательно ведущих к получению указанного и/или желательного продукта.

"C_1-6" в сочетании с любым другим термином в настоящем описании означает диапазон от одного до шести атомов углерода, то есть, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. "С_2-6" означает диапазон от двух до шести атомов углерода, то есть, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, “C_3-6” означает диапазон от трех до шести атомов углерода, то есть, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Номенклатура и структуры

В целом, номенклатура и химические названия в настоящей заявке основаны на приложении ChembioOffice™ компании "КембриджСофт" (CambridgeSoft™). Любая открытая валентность на атоме углерода, кислорода или азота структур настоящего описания означает наличие водорода, если не сказано иное. Если в азотсодержащем гетероарильном цикле на атоме азота указана открытая валентность, и в этом цикле указаны переменные R^a, R^b или R^c, то такие переменные могут присоединяться к азоту с открытой валентностью. Если в структуре существует хиральный центр, но конкретной стереохимии для него не обозначено, такая структура охватывает оба ассоциированных с этим центром энантиомера. Если структура может существовать в виде нескольких таутомерных форм, все они охватываются данной структурой. Указанные в структуре атомы в настоящем описании охватывают все природные изотопы. Так, например, предполагается, что атом водорода включает дейтерий и тритий, а атом углерода включает изотопы С¹³ и С¹⁴.

Соединения по изобретению

Изобретение относится к соединениям формулы I:

или его фармацевтически приемлемым солям,

где: А представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, N и S, один раз замещенный группой R⁵ и, возможно, один, два или три раза замещенный группами R⁶;

X представляет собой -NR^a-; -О- или -S(O)_r, где r может быть в интервале от 0 до 2, a R^a представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой С_1-6алкил; С_1-6алкенил; С_1-6алкинил; гало-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; амино-С_1-6алкил; С_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил, возможно, замещенный С_1-6алкилом; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил, где фрагмент С_3-6циклоалкил, возможно, замещен С_1-6алкилом; тетрагидрофуран; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

или R¹ и R^a совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать трех-шестичленный цикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и который замещен оксо, гало-группой или С_1-6алкилом;

R² представляет собой галоген; С_1-6алкокси; циано; С_1-6алкинил; С_1-6алкенил; гало-С_1-6алкил; гало-С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкил, где фрагмент С_3-6циклоалкила, возможно, замещен С_1-6алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6алкил; ацетил; оксетанил или оксетан-С_1-6алкил;

одна из групп R³ и R⁴ представляет собой гало; С_1-6алкил; С_1-6алкокси; С_3-6циклоалкилокси; гало-С_1-6алкил или гало-С_1-6алкокси, а другая группа является водородом;

R⁵ представляет собой оксо; С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил; или -C(O)-NR^bR^c, где R^b и R^c независимо могут быть водородом или -С_1-6алкилом, или R^b и R^c совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать гетероцикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и который может быть один или больше раз замещен R⁶; и

каждая группа R⁶ независимо представляет собой: С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил; гало; гало-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; гетероциклил; оксо; или -C(O)-NR^bR^c.

Определенное воплощение изобретения относится к соединению формулы I, где

А представляет собой пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, N и S, один раз замещенный R⁵ и, возможно, один, два или три раза замещенный R⁶;

X представляет собой -ΝΗ-;

R¹ представляет собой С_1-6алкил;

R² представляет собой гало; циано или гало-С_1-6алкил;

одна из групп R³ и R⁴ представляет собой галоген или С_1-6алкокси; а другая группа является водородом;

R⁵ представляет собой оксо; С_1-6алкил; или -C(O)-NR^bR^c, где R^b и R^c независимо являются -С_1-6алкилом, или R^b and R^c совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать гетероцикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и который может быть один или больше раз замещен R⁶; и

каждая группа R⁶ независимо представляет собой С_1-6алкил.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R¹ и R^a совместно с атомом, к которому они прикреплены, могут образовывать трех-шестичленный цикл, который может дополнительно содержать гетероатом, выбранный из О, N и S, и который может быть замещен оксо, гало-группой или С_1-6алкилом;

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R¹ и R^a совместно с атомом, к которому они прикреплены, формируют пяти- или шестичленный цикл.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R¹ и R^a совместно с атомом, к которому они прикреплены, формируют группу пирролидинила, пиперидинил или оксазоладинонила.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R² представляет собой ацетил.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, если R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил-С_1-6алкил или циклобутил-С_1-6алкил, то X соответствует -О-.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, r равняется 0.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, r равняется 2.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, X представляет собой -NR^a- или -О-.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, X представляет собой -NR^a.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, X представляет собой -О-.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, X представляет собой -S(O)_n-.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, X представляет собой -NH- или -О-.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R^a представляет собой водород.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R^a представляет собой С_1-6алкил.

В соответствии с определенными воплощениями формулы I, R¹ представляет собой С_1-6алкил; гало-С_1-6алкил; С_1-6алкокси-С_1-6алкил; амино-С_1-6алкил; С_1-6алкилсульфонил-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; или С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил.

В соответствии с определенными воплощениям