Производные пиразолопиридина в качестве блокаторов ttx-s

Производные пиразолопиридина в качестве блокаторов ttx-s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным пиразолопиридина, которые представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Уровень техники

Производные пиразолопиридина по настоящему изобретению представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Более конкретно, производные пиразолопиридина по изобретению представляют собой избирательные чувствительные к тетродотоксину (TTX-S) блокаторы. В нижеследующем обсуждении изобретение проиллюстрировано с помощью ссылки на ингибирование канала Na_V1.3 или Na_V1.7 в качестве TTX-S каналов. Они демонстрируют аффинность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7, которая значительно больше их аффинности к каналу Na_V1.5, в качестве устойчивых к тетродотоксину (TTX-R) натриевых каналов. Производные пиразолопиридина по изобретению демонстрируют хорошую избирательность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7 по сравнению с каналом Na_V1.5.

Канал Na_V1.3 крысы и канал Na_V1.3 человека клонировали в 1988 г., 1998 г., 2000 г., соответственно (NPL 1, NPL 2 и NPL 3). Канал Na_V1.3 ранее был известен как натриевый канал головного мозга III типа. Na_V1.3 присутствует на относительно высоких уровнях в нервной системе эмбрионов крыс, но едва поддается обнаружению у взрослых крыс. При лигатуре спинального нерва (SNL), хроническом констрикционном повреждении (CCI) и в моделях диабетической нейропатии (NPL 4, NPL 5, NPL 6 и NPL 7) после аксотомии возникает повышающая регуляция Na_V1.3. Повышающая регуляция канала Na_V1.3 вносит вклад в натриевый ток быстрой переподготовки в малых нейронах ганглия заднего корешка (DRG) (NPL 3). Эти наблюдения позволяют предположить, что Na_V1.3 может вносить ключевой вклад в гипервозбудимость нейронов.

Для того чтобы подтвердить вклад натриевого канала Na_V1.3 в болевые состояния, в моделях боли на животных использовали специфичные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO). Обработка натриевого канала Na_V1.3 с использованием ASO значительно ослабляла связанное с болью поведение после операции CCI (NPL 8). Эти находки позволяют предположить, что антагонист натриевого канала Na_V1.3 можно использовать для того, чтобы лечить нейропатические болевые состояния.

Канал Na_V1.7, по-видимому, является лучшей «подтвержденной» болевой мишенью. Наиболее впечатляющие находки в отношении Na_V1.7 пришли из исследований генетики человека. Cox et al. (NPL 9) обнаруживали мутации SCN9A, которые вызывают потерю функции Na_V1.7 в трех семействах из Пакистана. Их наблюдения связывают потерю функции Na_V1.7 с врожденной неспособностью испытывать боль, вдобавок к доказательству, указывающему на канал Na_V1.7 в качестве важного участника в ноцицепции человека.

В отличие от этого, также описаны мутации с приобретением функции, которые ведут к усиленной боли, например, первичная эритермалгия в одном случае и пароксизмальное экстремальное болевое нарушение в другом. Эти мутации с приобретением функции у пациентов ведут к различным типам изменений порогового тока в натриевых токах Na_V1.7 и, что интересно, к различным степеням эффективности специфичных лекарственных средств, блокирующих натриевые каналы. Смысл этих находок заключается в том, что избирательный Na_V1.7 блокатор может представлять собой эффективное лечение боли у человека.

Известно, что местный анестетик лидокаин и летучий анестетик галотан действуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой избирательностью и низкой активностью (значения IC₅₀ находятся в диапазоне от 50 мкМ до 10 мМ). Эти анестетики в высоких системных концентрациях могут вызывать разрушительные побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина в низких концентрациях является эффективным при лечении хронической боли (NPL 10). У крыс применение очень низкой дозы TTX в DRG поврежденного сегмента спинномозгового нерва L5 значительно снижает механическое аллодиническое поведение (NPL 11). Это позволяет предположить, что TTX-S подтипы натриевых каналов играют важную роль в поддержании аллодинического поведения в животной модели нейропатической боли.

Канал Na_V1.5 также является членом TTX-устойчивых натриевых каналов. Канал Na_V1.5 почти исключительно экспрессирует ткань сердца, и показано, что он лежит в основании различных аритмий сердца и нарушений проводимости.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

{NPL 1} FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.

{NPL 2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.

{NPL 3} Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.

{NPL 4} J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.

{NPL 5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.

{NPL 6} J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.

{NPL 7} Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.

{NPL 8} J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.

{NPL 9} Nature 444, 894-898, 2006.

{NPL 10} Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.

{NPL 11} Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые TTX-S блокаторы, которые можно использовать в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения должны эффективно связываться с TTX-S каналами (Na_V1.3 и/или Na_V1.7), при этом демонстрируя низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, к каналу Na_V1.5. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, обладать метаболической стабильностью и иметь благоприятные фармакокинетические свойства. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать незначительные побочные эффекты. Кроме того, идеальное лекарственное средство существует в физической форме, которая стабильна, не гигроскопична и которую легко формулировать.

В частности, производные пиразолопиридина по настоящему изобретению избирательны к TTX-S каналам относительно канала Na_V1.5, что ведет к улучшению профиля побочных эффектов.

Следовательно, производные пиразолопиридина по настоящему изобретению можно использовать в лечении широкого диапазона нарушений, в частности, боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включая боль после хирургического вмешательства, и смешанных типов боли, включая боль во внутренних органах, желудочно-кишечном тракте, структурах черепа, скелетно-мышечной системе, спинном мозге, урогенитальной системе, сердечно-сосудистой системе и ЦНС, включая боль при злокачественной опухоли, в спине, орофациальную боль и боль, вызванную химиотерапией.

Другие состояния, которые можно лечить производными пиразолопиридина по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные нарушения, синдром раздраженной кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, нейропатологические нарушения, функциональные нарушения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, боль в тазу, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую нейропатию, периферичесую нейропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмии, нарушение настроения, биполярное нарушение, психиатрические нарушения, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движения, нейроэндокринные нарушения, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, корешковую боль, ишиас, позвоночную боль, боль в голове или шее, острую или некупируемую боль, прорывную боль, боль после хирургического вмешательства, инсульт, боль при злокачественной опухоли, эпилепсию, и каузалгию.

Соединения демонстрировали активность по отношению к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7. Дополнительно они демонстрировали избирательность к каналу Na_V1.3 или Na_V1.7 по сравнению с каналом Na_V1.5.

Решение проблемы

По отношению к другим соединениям, раскрытым в данной области, соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы, меньшее взаимодействие между лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в отношении канала HERG и/или сниженное удлинение QT.

[1] Данное изобретение предусматривает соединение следующей формулы (I):

,

в которой:

A представляет собой арил; предпочтительно, арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил, пиридазинил, пиразол, триазолил, индолил, бензимидазолил, или изохинолинил; более предпочтительно арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил, или пиридазинил; наиболее предпочтительным арилом является пиридил или фенил;

B выбран из группы, состоящей из химической связи, -C₁-₆ алкилена-, -C_1-6 алкилен-NR₂-, -NR₂- и -(C=O)-;

C выбран из группы, состоящей из химической связи, -(C=O)- и -NR₂-;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t равно 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-; предпочтительно, R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила и (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷; более предпочтительно R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² могут быть одинаковыми или различными; предпочтительно р равно 1;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹; предпочтительно, R³ представляет собой водород; предпочтительно R⁴ обозначает водород или C_1-6 алкил; более предпочтительно R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (5) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-; предпочтительно, R⁵ представляет собой водород или C_1-6 алкил; более предпочтительно R⁵ обозначает водород или метил;

R⁵ может быть в любом положении в пиразолопиридиновом кольце;

q равен 1, 2 или 3; когда q равен двум или более чем двум, R⁵ могут быть одинаковыми или различными; предпочтительно q равно 1;

R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, -NR⁸R⁹, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, гидроксил-C_1-6 алкокси, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR⁸-S(O)²-NR⁹R¹⁰ и -S(O)₂-R⁸;

когда B представляет собой -NR₂-, и C представляет собой -(C=O)-, R⁶ может образовывать 4-7-членное кольцо с R²;

предпочтительно R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил или арил, где алкил C_1-6, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил или, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O- C_1-6 алкила, -CN, -NR⁸R⁹, и -NR⁸-(C=O)-R⁹; более предпочтительно R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, и циклопропил, гетероциклил или арил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -О-C_1-6 алкила, -CN;

более предпочтительно R⁶ также выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, и циклопропил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -CN, -NR⁸R⁹ и-NR⁸-(C=O)-R⁹;

R⁷ выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l равен 0 или 1, и m равен 0 или 1; когда l равен 0 или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m, и когда l равен 0, и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

предпочтительно, R⁷ обозначает водород;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -O-C_3-7 циклоалкила; или R⁸ образует 4-7-членное кольцо с R⁹, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил или C_3-7 циклоалкил;

R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более галогенами, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более галогенами, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C_1-6 алкил)₃; предпочтительно R¹¹ обозначает галоген или -C_3-6 циклоалкил;

k равен 1 или 2; предпочтительно k равно 1;

r равен 0 или 1, когда r равен 0, химическая связь присутствует вместо -[O]_r-; предпочтительно r равно 0;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Данное изобретение предусматривает соединение, представленное выше формулой (I), согласно [1],

где:

k равен 1;

r равен 0;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (II):

,

в которой:

A представляет собой арил; предпочтительно, арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил, пиридазинил, пиразол, триазолил, индолил, бензимидазолил или изохинолинил; более предпочтительно арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил или пиридазинил; наиболее предпочтительным арилом является пиридил или фенил;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹; (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

предпочтительно, R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила и (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷; более предпочтительно R² независимо выбраны из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² могут быть одинаковыми или различными; предпочтительно р равно 1;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R³ представляет собой водород; предпочтительно R⁴ обозначает водород или C_1-6 алкил; более предпочтительно R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (4) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, и (5) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

предпочтительно, R⁵ представляет собой водород или C_1-6 алкил; более предпочтительно R⁵ обозначает водород или метил;

R⁵ может быть в любом положении в пиразолопиридиновом кольце;

q равен 1, 2 или 3; когда q равен двум или более чем двум, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

предпочтительно q равно 1;

R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C_1-6 алкил или гетероциклил-C_1-6 алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -C_3-7 циклоалкила, -O-C_3-7 циклоалкила, гидроксил-C_1-6 алкокси, -CN, -NR⁸R⁹, -(C=O)-R⁸, -(C=O)-NR⁸R⁹, -NR⁸-(C=O)-R⁹, -NR⁸-(C=O)-NR⁹R¹⁰, -NR⁸-(C=O)-OR⁹, -NR⁸-S(O)₂-R⁹, -NR₈-S(O)₂- NR⁹R¹⁰ и -S(O)₂-R⁸;

предпочтительно R⁶ независимо представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил или арил, где алкил C_1-6, C_3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил или незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O- C_1-6 алкила, -CN, -NR⁸R⁹, и -NR⁸-(C=O)-R⁹; более предпочтительно R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, и циклопропил, гетероциклил или арил, который является незамещенным или замещен одним илинесколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -О-C_1-6 алкил, -CN;

R⁷ выбрано из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O_l-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -O_l-(C_1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)_m-O_l-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (7) -(C=O)_m-O_l-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (8) -(C=O)_m-O_l-фенила или -(C=O)_m-O_l-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (9) -(C=O)_m-O_l-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (10) -(C=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t равен 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l равен 0 или 1 и m равен 0 или 1; когда l равен 0, или m равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_l- или -(C=O)_m-, и когда l равен 0, и m равен 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)_m-O_l-;

предпочтительно, R⁷ обозначает водород;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_3-7 циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, C_3-7 циклоалкила и -O-C_3-7 циклоалкила; или R⁸ образует 4-7-членное кольцо с R⁹, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил или C_3-7 циклоалкил;

R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более галогенами, (5) -C_3-6 циклоалкила, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более галогенами, (7) -O(C=O)-C_1-6 алкила, (8) -NH-C_1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C_1-6 алкил)₃;

предпочтительно R¹¹ обозначает галоген или -C_3-6 циклоалкил;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[4] Более предпочтительны соединения, описанные в [3], где:

R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p равен 1;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или метил;

R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила, гетероциклила или арила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-C_1-6 алкила, -CN;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[5] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (III):

,

в которой:

A представляет собой арил; предпочтительно, арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил, пиридазинил, пиразол, триазолил, индолил, бензимидазолил или изохинолинил; более предпочтительно арил представляет собой пиридил, фенил, пиразинил или пиридазинил; наиболее предпочтительным арилом является пиридил или фенил;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) -S-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -S-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹; (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (8) -NH-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

предпочтительно, R¹ независимо выбран из группы, состоящей из: (2) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (3) -O_n-C_3-7 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (4) -O_n-арила, где арил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -NH-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (5) -O_n-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (6) -O_n-C_2-4 алкенила, где алкенил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где фенил или нафтил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (8) -O_n-гетероциклила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷, (9) -(C=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t равен 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n независимо равен 0 или 1, когда n равен 0, химическая связь присутствует вместо -O_n-; предпочтительно, R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила и (4) -O_n-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁷; более предпочтительно R² независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p равен 1, 2, 3 или 4; когда p равен двум или более чем двум, R² могут быть одинаковыми или различными; предпочтительно р равно 1;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C_1-6 алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (5) C_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, (6) -O-C_1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R¹¹, и (7) -O-C_3-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенн