Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые ингибируют Btk (от англ. "Bruton's tyrosine kinase" - тирозинкиназа Брутона) и являются полезными в лечении онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют множество разных процессов передачи сигналов, добавляя фосфатные группы к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50: 823-829). А именно, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые регулируют рост, миграцию и дифференциацию клеток. Аномальная киназная активность наблюдается в целом ряде заболеваний человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы входят в число ключевых регуляторов клеточной передачи сигнала, они обеспечивают мишень для модулирования клеточной функции с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназы, и таким образом обеспечивают хорошие мишени для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназой болезненных процессов селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов клеточной передачи сигналов и установления других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

Существует надежное доказательство того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Белковые терапевтические средства, которые сокращают количество В-клеток, такие как ритуксан, эффективны в отношении управляемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55: 477). Следовательно, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации В-клетки, должны быть полезными терапевтическими средствами в отношении опосредованной В-клетками патологии заболевания, такой как продуцирование аутоантител.

Передача сигнала В-клеточным рецептором (BCR, от англ. "B-cell receptor") регулирует ряд В-клеточных откликов, включая пролиферацию и дифференциацию в зрелых продуцирующих антитела клетках. BCR является ключевой регулирующей точкой активности В-клеток, и аберрантная передача сигнала может вызывать нерегулируемую В-клеточную пролиферацию и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является киназой, несвязанной с BCR, которая является ближайшей к мембране и находится непосредственно ниже BCR. Недостаток Btk, как было показано, блокирует передачу сигнала BCR, и, следовательно, ингибирование Btk могло бы быть полезным терапевтическим подходом для блокировки болезненных процессов, опосредованных В-клетками.

Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ, и как было показано, является решающим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp .Med. 2000 192: 1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA, от англ. "X-linked agammaglobulinemia") (обзоры в Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333: 431 и Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203: 200). Эти пациенты являются иммунокомпрометированными и показывают замедленное созревание В-клеток, пониженные иммуноглобулин и периферийные уровни В-клеток, уменьшенные независимые от Т-клеток иммунные ответы, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимуляции BCR.

Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено на мышиных моделях с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (СКВ) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный ингибитор Btk показал зависимую от дозы эффективность на мышиной модели артрита (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2: 58-61).

Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в болезненных процессах. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленную антиген-индуцированную дегрануляцию (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280: 40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным в лечении патологических ответов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов с XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование ФНО-альфа (фактор некроза опухолей альфа) после стимуляции (Horwood et al. J. Exp. Med. 2003 197:1603). Следовательно, опосредованное ФНО-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178: 49), и таким образом ингибиторы Btk могут быть полезны в лечении некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201: 1837).

Сущность изобретения

В настоящей заявке предложены ингибирующие Btk соединения Формулы I, способы их применения, как описано в данном документе ниже: В заявке предложено соединение Формулы I

,

где:

R¹ представляет собой низший алкил, фенил, циклоалкил или пиридил, возможно замещенный одним или более чем одним R^1';

каждый R^1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH₂ или циано;

R² отсутствует, представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил;

R³ отсутствует, представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил;

R⁴ отсутствует или представляет собой гетероциклоалкил низший алкиленил;

X представляет собой CH или N; и

Y представляет собой CH или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В заявке предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, согласно которому вводят пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения Формулы I.

В заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Подробное описание изобретения

Определения

Фраза об объекте, используемая в данном документе, относится к одному или более чем одному объекту, например, соединение относится к одному или более чем одному соединению, или по меньшей мере одному соединению. Таким образом, термины "один", "один или более чем один" и "по меньшей мере один" могут использоваться в данном документе взаимозаменяемо.

Фраза "как определено в данном документе выше" относится к самому широкому определению каждой группы, как приведено в сущности изобретения или самой широкой формуле изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут находиться в каждом воплощении, и которые четко не определены, сохраняют самое широкое определение, приведенное в сущности изобретения.

Как используется в данном описании, либо в промежуточной фразе, либо в пункте формулы изобретения, термины "включает" и "включающий" следует толковать как имеющие неограниченное значение. То есть, термины следует толковать как синонимы фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в отношении способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в отношении соединения или композиции термин "включающий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные элементы или компоненты, но также может включать дополнительные элементы или компоненты.

Как используется в данном документе, если не указано иное, слово "или" используется во "включающем" значении "и/или", а не в "исключающем" значении "или/или".

Термин "независимо" используется в данном документе для обозначения того, что переменная группировка используется в любом примере независимо от присутствия или отсутствия переменной группировки, имеющей такое же или отличное значение, в пределах одного соединения. Таким образом, в соединении, в котором R'' встречается дважды и определен как "независимо представляет собой углерод или азот", оба R'' могут представлять собой углерод, оба R" могут представлять собой азот, или один R" может представлять собой углерод и другой - азот.

Когда переменная встречается более чем один раз в любой группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Также сочетания заместителей и/или переменных допустимы, только если такие соединения дают в результате стабильные соединения.

Символы "*" на конце связи или "------", проходящая через связь, относятся к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остальной части молекулы, частью которой она является. Таким образом, например:

Связь, уходящая в кольцевую систему (в отличие от присоединенной к определенной вершине) указывает на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Термин "возможный" или "возможно", как используется в данном документе, означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может произойти, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например "возможно замещенный" означает, что возможно замещенная группировка может включать атом водорода или заместитель.

Фраза "возможная связь" означает, что связь может присутствовать или может отсутствовать, и что описание включает одинарную, двойную или тройную связи. Если обозначено, что заместитель является "связью" или "отсутствует", тогда атомы, соединенные с заместителями, непосредственно связаны.

Термин "приблизительно" используется в данном документе для обозначения около, в пределах, ориентировочно или вблизи. Когда термин "приблизительно" используется в сочетании с диапазоном числовых значений, он изменяет этот диапазон, расширяя границы выше и ниже установленных численных значений. В общем, термин "приблизительно" используется в данном документе для изменения численного значения выше и ниже заявленного значения в пределах 20%.

Определенные соединения Формулы I могут проявлять таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимно превращающихся молекул. Прототропные таутомеры получаются в результате перемещения ковалентносвязанного атома водорода между двумя атомами. Как правило, таутомеры находятся в равновесии и попытки выделить отдельные таутомеры обычно дают смесь, чьи химические и физические свойства соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических элементов внутри молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как в фенолах преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енольные (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидокислотные (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены среди гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно понимаемые под ними квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. Для разных методик и веществ, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, в этом документе даются ссылки. Авторитетные справочники, излагающие общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие вещества и/или способы, известные квалифицированным специалистам, могут быть использованы при выполнении настоящего изобретения. Однако предпочтительные вещества и способы описаны. Вещества, реагенты и подобные, ссылки на которые даны в следующем описании и примерах, имеются в продаже, если не указано иное.

Определения, описанные в данном документе, могут быть присоединены с образованием химически уместных сочетаний, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и подобных. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", подразумевается, что он относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одним - двумя заместителями, выбранными из других конкретно названных групп. Таким образом, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей алкиламино. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Следовательно, как используется в данном документе, термин "гидроксиалкил" используется для определения подмножества гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится либо к незамещенной алкильной, либо аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится либо к арильной, либо гетероарильной группе.

Термин "спироциклоалкил", как используется в данном документе, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в данном документе, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", как используется в данном документе, обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как определено в этом документе. Термин "алкилкарбонил", как используется в данном документе, обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в этом документе. Термин C_1-6-ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", как используется в данном документе, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", как используется в данном документе, означает "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.

Термин "эфир", как используется в данном документе, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в этом документе.

Термин "алкил", как используется в данном документе, обозначает неразветвленный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "C_1-10 алкил", как используется в данном документе, относится к алкилу, состоящему из от 1 до 10 углеродов. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", то имеют в виду, что он относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной одним - двумя заместителями, выбранными из другой особо названной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой радикал фенила, и R'' представляет собой радикал алкилена, как определено в данном документе, исходя из предположения, что точка присоединения фенилалкильной группировки будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры радикалов арилалкила включают, но не ограничиваются этим, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" трактуют одинаковым образом с той разницей, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" трактуют одинаковым образом с той разницей, что R' возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галоалкил" или "гало-низший алкил", или "низший галоалкил" относятся к неразветвленному или разветвленному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещены одним или более чем одним атомом галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", как используется в данном документе, обозначает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал от 1 до 10 атомов углерода (например (CH₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от 2 до 10 атомов углерода (например -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иное. За исключением случая с метиленом, открытые валентности на алкиленовой группе не закреплены на одном атоме. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", как используется в данном документе, означает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", как используется в данном документе, обозначает алкоксигруппу с "низшей алкильной" группой, как определено прежде. "C_1-10 алкокси", как используется в данном документе, относится к -O-алкилу, где алкил представляет собой C_1-10.

Термин "PCy₃" относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими группировками.

Термины "галоалкокси" или "гало-низший алкокси", или "низший галоалкокси" относятся к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более чем одним атомом галогена.

Термин "гидроксиалкил", как используется в данном документе, обозначает алкильный радикал, как определено в этом документе, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода замещены гидроксильными группами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используются в данном документе, относятся к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил, соответственно, и алкил и арил являются такими, как определено в этом документе. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в данном документе, обозначает в этом документе группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в этом документе.

Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино", как используются в данном документе, относятся к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или C_1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в этом документе.

Термин "циклоалкил", как используется в данном документе, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. "C_3-7 циклоалкил", как используется в данном документе, относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 7 углеродов в карбоциклическом кольце.

Термин «карбоксиалкил», как используется в данном документе, относится к алкильной группировке, где один атом водорода заменен карбоксильной группой, исходя из предположения, что точка присоединения гетероалкильного радикала проходит через атом углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к группировке -CO₂H.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический", как используется в данном документе, означает моноциклический или бициклический радикал от 5 до 12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащий от четырех до восьми атомов в кольце, включая один или более гетероатомов N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, исходя из предположения, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно квалифицированным специалистам в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения требуется только, чтобы гетероарильная группа имела некоторую степень ароматичности. Примеры гетероарильных группировок включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие от 5 до 6 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, включая, но не ограничиваясь этим, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкила, алкокси, тио, низшего галоалкокси, алкилтио, гало, низшего галоалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических группировок включают, но не ограничиваются этим, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические группировки могут быть замещены по обоим кольцам, однако точка присоединения расположена на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл", как используется в данном документе, обозначает одновалентный насыщенный циклический радикал, содержащий одно или более колец, предпочтительно одно-два кольца, включая спироциклические кольцевые системы, от трех до восьми атомов в кольце, включая один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, О или S(O)_0-2), и который возможно независимо замещен одним или более чем одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галоалкокси, алкилтио, гало, низшего галоалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, и его ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются этим, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, и их ионные формы. Примеры также могут быть бициклическими, такими как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы Btk

В заявке предложено соединение Формулы I

,

где:

R¹ представляет собой низший алкил, фенил, циклоалкил или пиридил, возможно замещенный одним или более чем одним R^1';

каждый R^1' независимо представляет собой низший алкил, галоген, -C(=O)NH₂ или циано;

R² отсутствует, представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил;

R³ отсутствует, представляет собой галоген, низший алкокси, гидрокси или низший алкил;

R⁴ отсутствует или представляет собой гетероциклоалкил низший алкиленил;

X представляет собой CH или N; и

Y представляет собой CH или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В заявке предложено соединение Формулы I, где Y представляет собой СН.

В заявке предложено одно из двух вышеприведенных соединений Формулы I, где X представляет собой N.

Альтернативно в заявке предложено одно из двух вышеприведенных соединений Формулы I, где X представляет собой СН.

В заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R⁴ представляет собой морфолинил метилен.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R⁴ отсутствует.

В заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R² отсутствует.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R² представляет собой галоген.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R² представляет собой низший алкил.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R² представляет собой низший алкокси.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R² представляет собой гидрокси.

В заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R³ представляет собой галоген, низший алкокси или гидрокси.

В заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более чем одним R^1'.

Альтернативно в заявке предложено любое из вышеприведенных соединений Формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, циклоалкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более чем одним R^1'.

В заявке предложено соединение Формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

[5-Амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-Амино-1-[4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-Амино-1-[4-(пиридин-3-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(3-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-Амино-1-[4-(3,4-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(3-гидрокси-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(2-метокси-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(2-гидрокси-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(4-изопропокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(4-циклопентилокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-Амино-1-[4-(2,2-диметил-пропокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-Амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-индол-2-ил)-метанона;

2-{4-[5-Амино-4-(1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила;

3-{4-[5-Амино-4-(1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила;

3-{4-[5-Амино-4-(1Н-бензимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензамида;

{5-Амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(1Н-бензимидазол-2-ил)-метанона;

[5-Амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(6-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона и

3-{4-[5-Амино-4-(6-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила.

В заявке предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, согласно которому вводят пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения Формулы I.

В заявке предложен способ лечения ревматоидного артрита, согласно которому вводят пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения Формулы I.

В заявке предложен способ лечения астмы, согласно которому вводят пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения Формулы I.

В заявке предложен способ лечения рака, согласно которому вводят пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество соединения Формулы I.

В заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I.

В заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В заявке предложено применение соединения Формулы I в изготовлении лекарства для лечения воспалительного заболевания.

В заявке предложено применение соединения Формулы I в изготовлении лекарства для лечения аутоиммунного заболевания.

В заявке предложено применение соединения Формулы I в изготовлении лекарства для лечения ревматоидного артрита.

В заявке предложено применение соединения Формулы I в изготовлении лекарства для лечения астмы.

В заявке предложено применение соединения, как описано выше, в лечении воспалительного и/или аутоиммунного состояния.

В заявке предложено применение соединения, как описано выше, в лечении ревматоидного артрита.

В заявке предложено применение соединения, как описано выше, в лечении астмы.

В заявке предложено соединение, как описано выше, для применения в лечении воспалительного и/или аутоиммунного состояния.

В заявке предложено соединение, как описано выше, для применения в лечении ревматоидного артрита.

В заявке предложено соединение, как описано выше, для применения в лечении астмы.

В заявке предложено соединение, способ или композиция, как описано в данном документе.

В заявке предложено изобретение, как описано в данном документе выше.

Соединения и получение

Примеры репрезентативных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящихся в объеме изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и способы получения приведены, чтобы позволить квалифицированным специалистам в данной области техники более четко понять и применить на практике настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только лишь как иллюстрирующие и представляющие его.

В общем, номенклатура, используемая в этой заявке, основывается на AUTONOMTM v.4.0, автоматизированной системе института Бельштейн для создания систематической номенклатуры ИЮПАК. Если есть расхождение между изображенной структурой и приведенным названием этой структуры, то изображенная структура должна иметь больший вес. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, с помощью жирной или пунктирной линий, то следует считать, что структура или часть структуры охватывает все ее стереоизомеры.

В таблице I показаны примеры соединений согласно общей Формуле I:

Общие схемы синтеза

Соединения по настоящему изобретению можно получить традиционными способами. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены в примерах. В общем, соединения по изобретению можно получить согласно схемам ниже.

Соединения формулы 14, где R1 и R2 являются такими, как описано выше в общей формуле I, можно получить, используя способ, изображенный на схеме 1. Согласно этой методике соединение формулы 1, метиловый эфир 4-бромметил-бензойной кислоты, который имеется в продаже, можно превратить в бензил-амин, получая соединение формулы 2. Восстановление эфира дает производное бензилового спирта 4, которое можно окислить до альдегидного производного 5. Реакция с этиловым эфиром азидо-уксусной кислоты дает производное метилового эфира акриловой кислоты 7, которое может циклизоваться до соответствующего индольного производного 8. Защита индольного кольца стандартными защитными группами, такими как тозил (Ts) или 2-(триметилсилил)этоксиметил (СЭМ) дает соединение формулы 9. Затем эфир 9 можно подвергнуть взаимодействию с анионом, полученным из ацетонитрила, что дает цианоацетильное производное формулы 10. Реакция с диметилформамида диметилацеталем дает производное акрилонитрила 11, и оно взаимодействует с производным фенилгидразина формулы 12, что дает аминопиразол формулы 13. Удаление защитной группы затем дает соединение по изобретению формулы 14.

Метиловый эфир 4-бромметил-бензойной кислоты, соединение формулы 1, можно удобно обработать основанием, таким как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 0°C в присутствии морфолина. Смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение времени реакции между одним часом и несколькими часами. Условия для такой реакции можно найти в литературе, например у Moore, Jason L. et al. Arkivoc, 2005, 6, 287-292.

Соединение формулы 3 можно удобно превратить в производное бензилового спирта формулы 4 в ходе взаимодействия его с восстановителем, таким как боргидрид натрия, в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и метанол. Смесь можно перемешивать при нагревании с обратным холодильником в течение времени реакции от двух часов до нескольких часов.

Соединение формулы 4 можно удобно превратить в альдегидное производное формулы 5 в ходе взаимодействия его с окислителем, таким как диоксид марганца, в растворителе, таком как дихлорметан. Смесь можно перемешивать при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Реакцию конденсации между альдегидом 5 и этиловым эфиром азидо-уксусной кислоты 6 можно проводить при температуре около 0°C в присутствии метилата натрия, используя растворитель, такой как метанол. Смесь можно перемешивать в течение времени реакции между 30 минутами или несколькими часами.

Образование индола 8 можно выполнить, используя синтез Hemetsberger-Knittel, начиная с производного метилового эфира акриловой кислоты 7. Используя растворитель, такой как ксилол или толуол, реакционную смесь нагревают при высоких температурах (90°C или выше) в течение нескольких часов. Другие способы выполнения циклизации имеются в литературе. Смотрите Stokes et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7500-7501, описывающий мягкую процедуру при использованииперфторбутирата родия (II) в качестве катализатора. Также смотрите Tetrahedron Letters 2009, 50, 1708-1709. Альтернативно, индольное кольцо можно синтезировать, используя разные методы синтеза. Для обзора смотрите Chem. Rev. 2006, 106, 2875-2911.

Соединение формулы 8 можно удобно обработать основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 0°C, чтобы получить соответствующий анион. Его можно обработать защитной группой, такой как тозилхлорид или 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно часа, получая производное формулы 9.

Соединение формулы 9 можно удобно превратить в производное цианоацетила формулы 10 при обработке его смесью ацетонитрила и сильного основания, такого как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как приблизительно -78°C. Условия для такой реакции можно найти в патентной литературе, например у Taka, N. et al. US 20120208811, страница 163.

Соединение формулы 10 можно превратить в производное акрилонитрила формулы 11 при обработке N,N-диметилформамида диметилацеталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например толуол) или тетрагидрофуран, при приблизительно комнатной температуре. Условия для такой реакции можно найти в патентной литературе, например у Taka, N. et al. US 20120208811, страница 132.

Производное акрилонитрила формулы 11 можно превратить в производное аминопиразола формулы 13 при обработке промежуточным соединением формулы 12, где R1 и R2 являются такими, как описано выше в общей формуле I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или изопропанол, приблизительно при температуре кипения растворителя. Условия для такой реакции можно найти в патентной