Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые ингибируют Btk и полезны для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушением активации В-клеток.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы составляют одно из наиболее больших семейств ферментов человека и регулируют многие различные сигнальные процессы за счет добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает членов, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Ненормальная активность киназы отмечена при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы являются ключевыми регуляторами клеточного сигналинга, они представляют собой мишень для регулирования клеточной функции при помощи небольших молекулярных ингибиторов киназ и таким образом являются хорошей целью для дизайна лекарственных средств. Кроме того, для лечения киназ-опосредованных заболеваний также полезны селективные и эффективные ингибиторы киназной активности для исследования процессов клеточного сигналинга и идентификации других клеточных мишеней, представляющих интерес для терапии.

Существуют хорошие данные о том, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Лекарственные препараты, основанные на белковой основе, которые истощают В-клетки, такие как Ритуксан, являются эффективным против воспалительных заболеваний, обусловленных аутоантителами, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Потому ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации В-клеток, должны быть полезными для лечения заболеваний, обусловленных В-клеточной патологией, такой как продукция аутоантител.

Сигналинг через В-клеточный рецептор (BCR) контролирует ряд В-клеточных ответов, включая пролиферацию и дифференциацию в зрелые клетки, продуцирующие антитела. BCR является ключевой регуляторной точкой для В-клеточной активности и нарушенный сигналинг может вызывать дерегулированную пролиферацию В-клеток и образование патогенетически значимых аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) представляет собой киназу, не ассоциированную с BCR, является мембранопроксимальной и расположено непосредственно ниже BCR. Показано, что утрата Btk блокирует BCR сигналинг, и поэтому ингибирование Btk может быть полезным терапевтическим подходом к блокированию процессов В-клеточно-опосредованных заболеваний.

Btk является членом семейства Тес-тирозинкиназ, и показана как критический регулятор раннего развития В-клеток, активации зрелых В-клеток и выживания (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой (XLA) (рассмотрено в Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Данные пациенты имеют ослабленную иммунную систему и проявляют нарушенное созревание В-клеток, пониженные уровни иммуноглобулина и периферических В-клеток, уменьшенные Т-независимые иммунные ответы, а также сниженную кальциевую мобилизацию вслед за стимуляцией BCR.

Данные о роли Btk при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также получены на Btk-дефицитных мышиных моделях. В преклинических мышиных моделях с системной красной волчанкой (SLE), Btk-дефицитные мыши показали заметное улучшение прогресса заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный ингибитор Btk продемонстрировал дозозависимую эффективность на мышиной модели артрита (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

Btk также экспрессируется клетками другими чем В-клетки, которые могут быть вовлечены в процесс заболевания. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и Btk-дефицитные тучные клетки, полученные из костного мозга, демонстрируют нарушенную антиген-индуцированную дегрануляцию (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это показывает, что Btk может быть полезна для лечения патологических ответов тучных клеток, таких как аллергия или астма. Также моноциты от пациентов с XLA, в которых отсутствует активность Btk, показывают пониженную продукцию TNF-альфа после стимуляции (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Поэтому TNF-альфа опосредованное воспаление может быть модулировано при помощи небольших молекулярных ингибиторов Btk. Также Btk играет роль в апаптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом, ингибиторы Btk будут полезны для лечения определенных В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).

Краткое описание изобретения

Настоящая заявка предлагает соединения-ингибиторы Btk формулы I, способы их применения, как описано в данном документе ниже:

Заявка предлагает соединение формулы I,

где:

R¹ представляет собой Н или гало;

R² представляет собой Н, гало, или циано;

R³ представляет собой R⁴ или R⁵;

R⁴ представляет собой гало или циано;

R⁵ представляет собой фенил, гетероарил, -C(=O)R⁵, низший алкил, или бензил, возможно замещенный одним или более R^5';

R^5' представляет собой низший алкил, циано, гидроксил, гетероциклоалкил, фенил, амино, алкиламино, диалкиламино или низший алкокси; и

X представляет собой низший алкил или гало;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Авторы заявки предлагают способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного заболевания, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Авторы заявки предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Подробное описание изобретения

Определения

Фраза "а" или "an" существительное, как употреблено в данном документе, относится к одному или более из таких существительных; например, соединение относится к одному или более соединениям или по меньшей мере одному соединению. В связи с этим термины "а" (или "an"), "один или более", и "по меньшей мере один" могут быть употреблены в данном документе взаимозаменяемо.

Фраза "как определено в данном документе выше" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, как предложено в Кратком описании изобретения самой широкой формуле изобретения. Во всех других воплощениях, предложенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении и, которые не четко определены, сохраняют наиболее широкое определение, предложенное в Кратком описании изобретения.

Как употреблено в данном описании, будь то в переходной фразе или в теле формулы изобретения, термины "содержит(ат)" и "содержащий" следует интерпретировать как неограниченное значение. Другими словами, термины следует интерпретировать синонимично с фразами "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В случае употребления контекста способа, термин "содержащий" означает, что способ включает по меньшей мере изложенные этапы, но может включать дополнительные этапы. В случае употребления в контексте соединения или композиции, термин «содержащий» означает, что соединение или композиция включают по меньшей мере изложенные свойства или компоненты, но могут также включать дополнительные свойства или компоненты.

Как употреблено в данном документе, если специально не указано иное, слово "или" употреблено во включающем смысле "и/или" и не "исключающем" смысле "тот или иной/или".

Термин "независимо" при употреблении в данном документе показывает, что переменную применяют в каком-либо примере безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или иное определение внутри одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, в котором присутствует два R'' и определены как «независимо углерод или азот», оба R'' могут представлять собой углерод, оба R'' могут представлять собой азот, или один R'' может представлять собой углерода, а другой азот.

В случае, когда переменная присутствует более чем один раз в любой группе или формуле, изображенного или описываемого соединения, применяемого или приведенного в формуле настоящего изобретения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Также комбинации заместителей и/или переменных допустимы только если такие соединения приводят к стабильным соединениям.

Символы "*" в конце связи или "", изображенные через связь, каждый относятся к точке прикрепления функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой он является. Таким образом, например:

MeC(=O)OR⁴ где или .

Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от присоединенной в дискретной точке) показывает, что связь может быть прикреплена к любому приемлемому атому кольца.

Термин "возможный" или "возможно", как употреблено в данном документе означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может, но не обязательно, происходить и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство возникает и случаи, в которых не возникает. Например, «возможно замещенный» означает, что возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «возможная связь» означает, что связь может присутствовать или нет, и что описание включает единичную, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как «связь» или «отсутствие», атомы, связанные с заместителями непосредственно соединены.

Термин "приблизительно" при употреблении в данном документе означает приблизительно в районе, около или примерно. В случае, когда термин "приблизительно" применяют в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует данный диапазон за счет распространения границ выше и ниже указанных численных значений. Обычно, термин «приблизительно» применяют в данном документе для модификации численного значения выше или ниже установленной величины посредством вариации на 20%.

Конкретные соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать как две или более взаимоконвертируемые формы. Прототропные таутомеры возникают в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии и попытки выделить отдельные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой совмещены со смесью соединений. Позиция равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кетоформы преобладают; в фенолах, преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- -С(-ОН)=СН-), амид/имидокислоту (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) и амидин (-C(=NR)-NH- -С(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два имеют частичное сходство в гетероарильных и гетероциклических кольцах и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Технические и научные термины, примененные в данном документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистами в области техники, которых касается настоящее изобретение, если не указано иное. В данном документе сделаны ссылки на различные способы и материалы, известные специалистам в области техники. Стандартные ссылки по основным принципам фармакологии включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые приемлемые материалы и/или способы, известные специалистам в области техники, могут быть применены при осуществлении настоящего изобретения. Однако описаны предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и т.п., на которые дана ссылка в следующем описании и примерах, доступны из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, описанные в данном документе, могут быть представлены в виде химически значимых комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. В случае, когда термин "алкил" применяют в качестве суффикса, следующего за другим термином, как в "фенилалкил", или "гидроксиалкил", он предназначен для ссылки на алкильную группу, как определено выше, замещенную одним-двумя заместителями, выбранными из другой специально названной группы. Таким образом, например "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей один-два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил, и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую один-два алкиламино заместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.п. Соответственно, как применено в данном документе, термин "гидроксиалкил" применяют для определения набора гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится или к незамещенному алкилу или к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится или к арильной или к гетероарильной группе.

Термин "спироциклоалкил", как употреблено в данном документе, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3,3]гептан Термин спирогетероциклоалкил, как употреблено в данном документе, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза спиро[3,3]гептан.

Термин "ацил", как употреблено в данном документе означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как определено в данном документе. Термин или "алкилкарбонил", как употреблено в данном документе, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе. Термин C_1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил" как употреблено в данном документе, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", как употреблено в данном документе "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.

Термин "эфир", как употреблено в данном документе, означает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в данном документе.

Термин "алкил", как употреблено в данном документе, означает неразветвленную или разветвленную цепь, насыщенного, моновалентного углеводородного остатка, содержащего 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает прямую или разветвленную цепь углеводородного остатка, содержащего 1-6 атомов углерода. "С₁-₁₀ алкил", как употреблено в данном документе относится к ал килу, состоящему из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, н-бутил, i-бутил, t-бутил или фенил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

В случае когда термин "алкил" применяют в качестве суфикса вслед за другим термином, как "фенилалкил," или "гидроксиалкил," он предназначен для ссылки на алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально названной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" означает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в данном документе, при условии, что точка прикрепления фенилалкильной группы будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничены, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются сходно, исключая R' представляющий собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются сходно, исключая R' который возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галоалкил" или "гало-низший алкил" или "низший галоалкил" относятся к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", как употреблено в данном документе, означает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иное. Исключая случай метилена, открытые валентности алкиленовой группы не прикреплены к такому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничены, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", как применено в данном документе, означает -О-алкильную группу, где алкил определен выше, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси" как применено в данном документе означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено ранее. "С₁-₁₀ алкокси" как применено в данном документе относится к О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "PCy₃" относится к фосфину тризамещенному тремя циклическими группами.

Термины "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкокси группе, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" как применено в данном документе означает алкильный радикал, как определено в данном документе, где один-три атома водорода на различных атомах углерода замещен(ы) гидроксильными группами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" как применено в данном документе, относятся к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно и алкил и арил определены в данном документе. Термин "гетероалкилсульфонил" как применено в данном документе относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил" как определено в данном документе.

Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино" как применено в данном документе относятся к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или C_1-3 алкил, и алкил и арил определены в данном документе.

Термин "циклоалкил" как применено в данном документе относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7 циклоалкил" как применено в данном документе относится к циклоалкилу, состоящему из 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин "карбокси-алкил", как применено в данном документе, относится к алкильной группе, где один атом водорода замещен карбоксилом с учетом того, что точка прикрепления гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к группе -CO₂H.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический" как применено в данном документе означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющих по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее четыре - восемь атомов на кольцо, включающее один или более гетероатомов N, О или S, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, при этом, точка прикрепления гетероарильного радикала будет на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как известно специалистам в области техники гетероарильные кольца имеют менее ароматические свойства, чем их только углеродные аналоги. Таким образом, в целях данного изобретения гетероарильная группа должна иметь некоторую степень ароматических свойств. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие 5-6 кольцевых атомов и 1-3 гетероатомов, включают, но не ограничены пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изооксазолил, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, который может быть замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галоалкокси, алкилтио, гало, низший галоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбомоил, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических групп включают, но не ограничены, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиопентил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил, и бензизотиазол. Бициклические группы могут быть замещены по кольцу. Однако точка прикрепления расположена на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл" как применено в данном документе, означает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного-двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, три-восемь атомов на кольцо, включая один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)_0-2), и который может быть независимо замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, алкилтио, гало, низшего галоалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничены, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепенил, оксэтанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, и их ионные формы. Примеры могут также быть бициклическими, такими как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы Btk

Заявка предлагает соединение формулы I,

где:

R¹ представляет собой Н или гало;

R² представляет собой Н, гало или циано;

R³ представляет собой R⁴ или R⁵;

R⁴ представляет собой гало или циано;

R⁵ представляет собой фенил, гетероарил, -C(=O)R^5', низший алкил или бензил, возможно замещенный одним или более R^5';

R^5' представляет собой низший алкил, циано, гидроксил, гетероциклоалкил, фенил, амино, алкиламино, диалкиламино или низший алкокси; и

X представляет собой низший алкил или гало;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой метил.

Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой гало.

Заявка предлагает соединение формулы I, где X представляет собой метил и R⁵ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более R^5'.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R⁵ представляет собой тиофенил, возможно замещенный одним или более R^5'.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R⁵ представляет собой пиридинил, возможно замещенный одним или более R^5'.

Заявка предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R¹ представляет собой F и R² представляет собой F.

Заявка альтернативно предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R¹ представляет собой Н и R² представляет циано.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R⁵ представляет собой -C(=O)R^5'.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R^5' представляет собой морфолинил, пиперидинил, низший алкил, пиперидинил или низший алкокси.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R¹ представляет собой F и R² представляет собой F.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой циано.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R⁵ представляет собой фенил или бензил, возможно замещенный одним или более R^5'.

Заявка предлагает соединение формулы I, где R⁵ представляет собой низший алкилен, возможно замещенный одним или более R^5'.

Заявка предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R¹ представляет собой F и R² представляет собой F.

Заявка альтернативно предлагает любое из вышеупомянутых соединений формулы I, где R¹ представляет собой Н и R² представляет собой циано.

Заявка предлагает соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-бром-1H-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-фенил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-3-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-пиразол-1-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-тиофен-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-пиридин-2-ил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(4-бензил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1H-индол-2-ил]-метанона;

3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразоол-4-карбонил}-1Н-индол-4-ил)-бензонитрила;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[4-(3-хлор-фенил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;

3-(2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-илметил)-бензонитрила;

3-(4-{5-амино-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;

3-(4-{5-амино-4-[4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;

3-(4-{5-амино-4-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;

3-(4-{5-амино-4-[4-(3-метокси-бензил)-1H-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенкоси)-бензонитрила;

Метилового эфира 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-4-карбоново кислоты;

{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-ил}-(4-морфолин-4-илметил-1Н-индол-2-ил)-метанона;

3-{4-[5-амино-4-(4-цианометил-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила; и

Метиламида 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1H-пиразол-4-карбонил}-1H-индол-4-карбоновой кислоты.

Заявка предлагает способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка предлагает способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в том, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка предлагает способ лечения астмы, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка предлагает способ лечения рака, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка предлагает фармацевтическую композицию соединения формулы I.

Заявка предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Заявка предлагает применение соединения формулы I в качестве терапевтически активного вещества.

Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.

Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания.

Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения ревматоидного артрита.

Заявка предлагает применение соединения формулы I при производстве лекарственного препарата для лечения астмы.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения воспалительного и/или аутоиммунного заболевания.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения ревматоидного артрита.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения астмы.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения ревматоидного артрита.

Заявка предлагает применение соединения, как описано выше, для лечения астмы.

Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения с целью лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.

Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения для лечения ревматоидного артрита.

Заявка предлагает соединение, как описано выше, для применения при лечении астмы.

Заявка предлагает соединение, способ или композицию, как описано в данном документе.

Соединения и препараты

Примеры репрезентативных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящиеся внутри объема изобретения, предложены в таблице. Данные примеры и препараты, которые предложены в дальнейшем, позволят специалистам в области техники более точно понять и практически применить настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только в качестве его иллюстрации и представления.

Обычно, номенклатура, применяемая в данной заявке, основана на AUTONOMTM v.4.0, компьютеризированной системы института Бельштейна для получения номенклатуры согласно системе ИЮПАК. В случае несоответствия между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура является более значимой. Кроме того, в случае, когда стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, при помощи жирных или пунктирных линий, структура или часть структуры должна быть интерпретирована как охватывающая все ее стереоизомеры.

Таблица I изображает примеры соединений согласно общей формуле I:

Обычные схемы синтеза

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством любых обычных способов. Приемлемые способы синтеза данных соединений предложены в примерах. Обычно, соединения по изобретению могут быть получены согласно схемам, приведенным ниже.

Схема 1

Соединения формулы 11, где R1 и R2 являются таковыми описанными выше в виде формулы I, могут быть получены при помощи пути, обозначенного на схеме 1. Согласно данному способу соединение формулы 1, 4-броминдол, который является коммерчески доступным, может быть переведено в фенилсульфонамид формулы 2. Обработка сильным основанием и двуокисью углерода обеспечивает карбоновую кислоту 3, которую переводят в метиловый эфир 5 через хлорангидрид 4. Затем эфир 5 может реагировать с производным ацетонитрила с получением производного цианоацетила формулы 6. Реакция с диметилформамид диметилацеталем обеспечивает производное акрилонитрила 7 и оно реагирует с производным фенилгидразина формулы 8 с получением аминопиразола формулы 9. Затем группа R2 может быть введена при помощи реакции конденсации, катализируемой переходным металлом, или реакцией нуклеофильного ароматического замещения, как показано ниже, до получения соединения формулы 10. Последующее удаление фенилсульфонильной защитной группы обеспечивает соединение по изобретению формулы 11.

4-броминдол, соединение формулы 1, может быть беспрепятственно обработано основанием таким, как гидрид натрия в инертном растворителе таком, как тетрагидрофуран при температуре приблизительно 0°С для получения соответствующего аниона. Он может быть обработан бензолсульфонилхлоридом и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно часа для получения производного бензолсульфониламида формулы 2.

Соединение формулы 2 затем может быть обработано н-бутиллитием в тетрагидрофуране при низкой температуре такой, как приблизительно -78°С, и соответствующий анион обработан излишком твердой двуокиси углерода для получения карбоновой кислоты формулы 3.

Превращение карбоновой кислоты формулы 3 в метиловый эфир формулы 5 может быть осуществлено при помощи одного из различных способов, хорошо известных средним специалистам в области техники органического синтеза. Многие приемлемые способы перечислены в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P.G.M and Greene, T.W., 4th Edition, Wiley-lnterscience, New York, 2006, pages 553 et seq.]. Например, тарнсформация может быть беспрепятственно проведена за счет обработки карбоновой кислоты формулы 3 хлорирующим агентом таким, как тионилхлорид или в чистом или в инертном растворителе таком, как бензол, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой рефлюкса. Полученный хлорид кислоты формулы 4 затем может быть обработан метанолом в присутствии основания такого, как триэтиламин или диизопропилэтиламин или пиридинового эфира, метанолом в качестве растворителя или в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран при приблизительно комнатной температуре.

Конкретные условия получения соединения формулы 5 могут быть найдены в литературе, в Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115.

Соединение формулы 5 может быть беспрепятственно переведено в производное цианоацетила формулы 6 за счет обработки его смесью ацетонитрила и сильного основания такого, как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития в растворителе таком, как тетрагидрофуран при низкой температуре, такой как приблизительно -78°С. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811 Page 163.

Соединение формулы 6 может быть переведено в производное акрилонитрила формулы 7 за счет обработки N,N-диметилформамид диметилацеталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например, толуол) или тетрагидрофуране при приблизительно комнатной температуре. Условия для такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 page 132.

Производное акрилонитрила формулы 7 может быть переведено в производное аминопиразола формулы 9 за счет обработки промежуточным соединением формулы 8, где R1 является таковым, описанным выше, в виде формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре рефлюкса растворителя. Условия такой реакции могут быть найдены в патентной литературе, например, в Taka, N. et al. US 20120208811 Page 94.

Реакция соединения формулы 9 с соединением формулы R₂-X, где X представляет собой бориновую кислоту, боронатный эфир, трифторборат калия, триметилтин