Бензоксазепиновые ингибиторы pi3 и способы применения

Бензоксазепиновые ингибиторы pi3 и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении в основном предлагаются соединения, проявляющие противораковую активность, и более конкретно соединения, которые ингибируют активность киназы PI3. В настоящем изобретении предлагаются также способы применения соединений для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих, или для лечения сопутствующих патологических состояний.

В настоящем изобретении предлагаются бензоксазепины и их фармацевтические композиции, которые можно использовать для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, опосредованных киназами PI3.

В одном объекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I

включая стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где Z¹ обозначает CR¹ или N, Z² обозначает CR² или N, Z³ обозначает CR³ или N, Z⁴ обозначает CR⁴ или N, а В обозначает пиразолил, имидазолил, или триазолил, конденсированный с циклом бензоксазепина. Различные заместители имеют значения, как определено в данном контексте.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы I:

стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где

Z¹ обозначает CR¹ или N,

Z² обозначает CR² или N,

Z³ обозначает CR³ или N,

Z⁴ обозначает CR⁴ или N,

В обозначает пиразолил, имидазолил или триазолил, конденсированный с циклом бензоксазепина, и указанный заместитель выбирают из следующих структур:

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -COR¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)OR¹⁰, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)C(=O)NR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰,

-S(O)₂R¹⁰, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹,-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)R¹⁰, С₁-С₁₂алкила, С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арила, С₁-С₂₀гетероарила, -(С₃-С₁₂карбоциклил)-(С₁-С₁₂алкила), -(С₂-С₂₀гетероциклил) (С₁-С₁₂алкила), -(С₆-С₂₀арил)-(С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₂₀гетероарил) (С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₁₂алкилен) (С₃-С₁₂карбоциклила), -(С₁-С₁₂алкилен) (С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен) (С₂-С₂₀гетероциклил)(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₃-С₁₂карбоциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алилен)(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)С(=O)OR¹⁰, -(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰R¹¹, -(С₁-С₁₂алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)OR¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)-NHC(=O)-(С₁-С₂₀гетероарила), -(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-NR¹⁰R¹¹ и

-(С₁-С₁₂алкилен)(C₂-C₂₀гетероциклил)(C₁-C₁₂алкил)-NR¹⁰R¹¹,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, оксогруппы и -OR¹⁰,

А выбирают из -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, С₆-С₂₀арила, С₂-С₂₀гетероциклила и С₁-С₂₀гетероарила, где арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -COR¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)(С₁-С₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(С₁-С₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)OR¹⁰, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)C(=O)NR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(=O)NR¹⁰(С₁-С₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-С₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)R¹⁰, С₁-С₁₂алкила, С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арила, С₁-С₂₀гетероарила,

-(С₃-С₁₂карбоциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)С(=O)OR¹⁰, -(C₁-C₁₂алкилен)-NR¹⁰R¹¹,-(C₁-C₁₂алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)OR¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰ -(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-C₁₂алкилен)-NHC(=O)-(C₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-NR¹⁰R¹¹ и

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкил)-NR¹⁰R¹¹,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ и -OR¹⁰,

R⁵ выбирают из Н и С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -CO₂H, -CONH₂, -CONHCH₃, -NH₂, -NO₂, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂ и -S(O)₂СН₃,

R⁶ выбирают из С₁-С₁₂алкила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₁-С₂₀гетероарила и С₆-С₂₀арила, каждый из которых независимо замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -CH₂OH, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -CO₂H, -С(O)СН₃, -NH₂, -NO₂, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -ОН, оксогруппы, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂СН₃, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, фенила, пиридинила, тетрагидрофуран-2-ила, 2,3-дигидробензофуран-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-илметила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, S-диоксотиоморфолин-4-ила, -C≡CR¹³, -CH=CHR¹³ и -C(=O)NR¹⁰R¹¹, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₂₀гетероциклил или C₁-C₂₀гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, СН₃, С(СН₃)₃, -СН₂ОН, -CH₂CH₂OH, -СН₂С₆Н₅, пиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, пиридин-4-ила, пиридин-3-ила, пиримидин-2-ила, пиразин-2-ил, тетрагидрофуранкарбонила, 2-метоксифенила, бензоила, циклопропилметила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, 4-метилпиперазинкарбонила, пирролидин-1-карбонила, циклопропанкарбонила, 2,4-дифторфенила, пиридин-2-илметила, морфолин-4-ила, -CN, -CF₃, -CO₂H, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -COCF₃, -СОСН₃, -СОСН(СН₃)₂, -NO₂, NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(СН₂СН₃)₂, -NHCOCH₃, -NCH₃COCH₃, -NHS(O)₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂S(O)₂NHCH₃, -CH₂S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂N(СН₃)₂ и -S(O)₂СН₃,

R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбирают из Н, С₁-С₁₂алкила, -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₆-С₂₀арила), -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₃-С₁₂карбоциклила), С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арилаи С₁-С₂₀гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OH, -С(СН₃)₂OH, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН₂СН(СН₃)ОН, -CH₂CO₂H, -CH₂CO₂CH₃, -CH₂NH₂, -(СН₂)₂Н(СН₃)₂, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -CO₂H, -С(O)СН₃, -С(O)СН(ОН)СН₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -С(СН₃)₂CONH₂, -NH₂, -NO₂, -N(СН₃)₂, -N(СН₃)С(СН₃)₂CONH₂, -N(СН₃)CH₂CH₂S(O)₂СН₃, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂СН₃, =O (оксогруппы), -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -OCH₂CH₂OH, -ОР(O)(ОН)₂, -SCH₃, -S(O)₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂N(CH₃)₂, -CH₂S(O)₂NHCH₃, -CH₂S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂СН₂СН₃, пирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, циклопропила, циклопентила, оксетанила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила, или

R¹⁰ и R¹¹, присоединенные к атому азота, образуют вместе с атомами азота, к которым они присоединены, цикл С₂-С₂₀гетероциклила или

С₁-С₂₀гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -CH₂OH, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -CO₂H, -CONH₂, -CONHCH₃, -NO₂, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -ОН, оксогруппы, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂OH и -С(СН₃)₂OH, и

R¹³ выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -СН₃, -СН₂СН₃, -CN, -CF₃, -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂OH, -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -NO₂ и -S(O)₂СН₃.

Более конкретно, в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы I:

стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где

Z¹ обозначает CR¹ или N,

Z² обозначает CR² или N,

Z³ обозначает CR³ или N,

Z⁴ обозначает CR⁴ или N,

В обозначает пиразолил, имидазолил или триазолил, конденсированный с циклом бензоксазепина, и указанный заместитель выбирают из следующих структур:

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -COR¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)OR¹⁰, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)C(=O)NR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)R¹⁰, С₁-С₁₂алкила, С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арила, С₁-С₂₀гетероарила,

-(С₃-С₁₂карбоциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₁₂алкилен)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алилен)(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)С(=O)OR¹⁰, -(C₁-C₁₂алкилен)-NR¹⁰R¹¹, -(C₁-C₁₂алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)OR¹⁰,

-(C₁-C₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-C₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(C₁-C₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-C₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)-NHC(=O)-(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-NR¹⁰R¹¹ и

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкил)-NR¹⁰R¹¹,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, оксогруппы и -OR¹⁰,

А выбирают из -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, С₆-С₂₀арила, С₂-С₂₀гетероциклила и С₁-С₂₀гетероарила, где арил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -COR¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(=O)N(R¹⁰)OR¹¹, -C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, -C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NO₂, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)R¹⁰, -NR¹²C(=O)OR¹¹, -NR¹²C(=O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(=O)(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)OR¹⁰, -NR¹²(C₁-C₁₂алкилен)C(=O)NR¹⁰R¹¹, -OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)OR¹¹,

-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰C(=O)R¹¹,-C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)R¹⁰, С₁-С₁₂алкила, С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арила, С₁-С₂₀гетероарила,

-(С₃-С₁₂карбоциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила), -(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₃-С₁₂карбоциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₆-С₂₀арил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарил)(С₁-С₁₂алкила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-С(=O)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-C₁₂алкилен)С(=O)OR¹⁰, -(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, -(C₁-C₁₂алкилен)NR¹²C(=O)R¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)OR¹⁰,

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)(С₁-С₂₀гетероциклила),

-(С₁-С₁₂алкилен)-NR¹⁰-(С₁-С₁₂алкилен)-NHC(=O)-(С₁-С₂₀гетероарила),

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)-NR¹⁰R¹¹ и

-(С₁-С₁₂алкилен)(С₂-С₂₀гетероциклил)(С₁-С₁₂алкил)-NR¹⁰R¹¹,

где алкил, алкенил, алкинил, алкилен, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, R¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -NR¹²C(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -C(O)R¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ и -OR¹⁰,

R⁵ выбирают из Н и С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -СО₂Н, -CONH₂, -CONHCH₃, -NH₂, -NO₂, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂СН₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂ и -S(O)₂СН₃,

R⁶ выбирают из С₁-С₁₂алкила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₁-С₂₀гетероарила и С₆-С₂₀арила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -СН₂ОН, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -CO₂H, -С(O)СН₃, -NH₂, -NO₂, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -ОН, оксогруппы, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂СН₃, -C(=O)NR¹⁰(C₁-C₁₂алкилен)NR¹⁰R¹¹, фенила, пиридинила, тетрагидрофуран-2-ила, 2,3-дигидробензофуран-2-ила, 1-изопропилпирролидин-3-илметила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазинила, пиперазин-4-ил-2-она, пиперазин-4-ил-3-она, пирролидин-1-ила, тиоморфолин-4-ила, S-диоксотиоморфолин-4-ила, -C≡CR¹³, -CH=CHR¹³ и -C(=O)NR¹⁰R¹¹, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₂₀гетероциклил или С₁-С₂₀гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, СН₃, С(СН₃)₃, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -СН₂С₆Н₅, пиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, пиридин-4-ила, пиридин-3-ила, пиримидин-2-ила, пиразин-2-ил, тетрагидрофуранкарбонила, 2-метоксифенила, бензоила, циклопропилметила, (тетрагидрофуран-2-ил)метила, 2,6-диметилморфолин-4-ила, 4-метилпиперазинкарбонила, пирролидин-1-карбонила, циклопропанкарбонила, 2,4-дифторфенила, пиридин-2-илметила, морфолин-4-ила, -CN, -CF₃, -CO₂H, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -COCF₃, -СОСН₃, -СОСН(СН₃)₂, -NO₂, NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NCH₃COCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂S(O)₂NHCH₃, -CH₂S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂N(CH₃)₂ и -S(O)₂СН₃,

R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбирают из Н, С₁-С₁₂алкила, -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₂-С₂₀гетероциклила), -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₆-С₂₀арила), -(С₁-С₁₂алкилен)-(С₃-С₁₂карбоциклила), С₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₁₂карбоциклила, С₂-С₂₀гетероциклила, С₆-С₂₀арила и C₁-C₂₀гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂OH, -СН₂ОСН₃, -CH₂CH₂OH, -С(СН₃)₂OH, -СН₂С(СН₃)₂OH, -СН₂СН(СН₃)ОН, -CH₂CO₂H, -CH₂CO₂CH₃, -CH₂NH₂, -(СН₂)₂N(СН₃)₂, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -CO₂H, -С(O)СН₃, -С(O)СН(ОН)СН₃, -CO₂CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(СН₃)₂, -С(СН₃)₂CONH₂, -NH₂, -NO₂, -N(СН₃)₂, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂СН₃, =O (остатка оксогруппы), -ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -OCH₂CH₂OH, -ОР(O)(ОН)₂, -SCH₃, -S(O)₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂Н(СН₃)₂, -CH₂S(O)₂NHCH₃, -CH₂S(O)₂СН₂СН₃, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂СН₂СН₃, пирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, циклопропила, циклопентила, оксетанила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-морфолинила, или

R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл С₂-С₂₀гетероциклила или С₁-С₂₀гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -СН₃, -CH₂OH, -СН₂С₆Н₅, -CN, -CF₃, -СО₂Н, -CONH₂, -CONHCH₃, -NO₂, -N(СН₃)₂, -NHCOCH₃, -NHS(O)₂СН₃, -ОН, оксогруппы, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂OH и -С(СН₃)₂OH, и

R¹³ выбирают из Н, F, Cl, Br, I, -СН₃, -СН₂СН₃, -CN, -CF₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂OH, -CO₂H, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -NO₂ и -S(O)₂СН₃.

Следует подробно остановиться на некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя в настоящем изобретении описаны перечисленные варианты, следует понимать, что указанные варианты не ограничивают объем настоящего изобретения. Напротив, в объем настоящего изобретения включены все альтернативные варианты, модификации и эквивалентные варианты, как определено в пунктах формулы настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники представляется очевидным множество способов и соединений, аналогичных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение не ограничивается описанными способами и соединениями. В случае, если содержание одной или более включенных в качестве ссылок публикаций, патентов и аналогичных материалов отличается или противоречит содержанию настоящей заявки, включая, но не ограничиваясь только ими, определенные термины, использование терминов, описанные методики и т.п., приоритет отдается настоящей заявке.

Использованный в данном контексте термин «алкил» обозначает насыщенный одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), при этом алкильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкильный радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈), или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Использованный в данном контексте термин «алкилен» обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), при этом алкиленовый радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом варианте алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈), или от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и т.п.

Термин «алкенил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (С₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp² гибридизация), при этом алкенильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте, и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термин «алкенилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (С₂-С₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную двойную связь (sp² гибридизация), при этом алкениленовый радикал необязательно замещен и включает радикалы в «цис» и «транс» конформациях, или, в другом варианте, в конфигурациях «Е» и «Z». Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-) и т.п.

Термин «алкинил» обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкинильный радикал необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными в данном контексте. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и т.п.

Термин «алкинилен» обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от двух до восьми атомов углерода (С₂-C₈) и по крайней мере один ненасыщенный участок, т.е. углерод-углеродную тройную связь (sp гибридизация), при этом алкиниленовый радикал необязательно замещен. Примеры включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -СН₂С≡С-) и т.п.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» обозначают одновалентный неароматический насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 3 до 12 атомов углерода (С₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, представляют собой, например, бициклические системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в цикле, представляют собой бициклические системы [5,6] или [6,6], или мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин «арил» обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые арильные группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «арилен» обозначает двухвалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), полученный при удалении двух атомов водорода от двух атомов углерода в составе исходной ароматической циклической системы. Некоторые ариленовые группы обозначены на приведенных в качестве примеров структурах как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Примеры ариленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Ариленовые группы необязательно замещены.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном контексте взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. содержащий одну или более двойных и/или тройных связей в цикле) карбоциклический радикал, содержащий от 3 до приблизительно 20 атомов в цикле, в котором по крайней мере одним атомом цикла является гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальными атомами цикла являются атомы С, при этом один или более атомов в цикле необязательно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероциклом является моноцикл, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 атомов в цикле (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например, бициклическая система [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]. Гетероциклы описаны в книге Paquette Leo A., «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (Benjamin W.A., Нью-Йорк (1968)), прежде всего в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9, в сериях монографий «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, Нью-Йорк, издаваемых с 1950 до настоящего времени), прежде всего в тт. 13, 14, 16, 19 и 28, а также в журнале J. Am. Chem. Soc., 82, с. 5566 (1960). Термин «гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь только ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло [3.1.0] гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолилхинолизинил и N-пиридилмочевины. В объем указанного определения включены также спиро-структуры. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода в цикле заменены на остаток оксогруппы (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном контексте необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Термин «гетероарил» обозначает одновалентный 5-, 6- или 7-членный ароматический радикал и включает конденсированные циклические системы (в составе которых по крайней мере один цикл является ароматическим), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в данном контексте.

Гетероциклические или гетероарильные группы связаны через атом углерода или азота, если указанное соединение существует. Например, но не ограничиваясь только ими, гетероциклы или гетероарилы связаны через атом углерода в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3