Соль производного пиразолохинолина и ее кристалл

Соль производного пиразолохинолина и ее кристалл

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к солям производных пиразолохинолина, обладающих ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 9 (PDE9), и их кристаллу.

Предпосылки изобретения

Известно, что циклический гуанозинмонофосфат (здесь и далее именуемый cGMP), действующий как второй посредник в клетках, играет важную роль в различных физиологических функциях, включая способности к обучению и запоминанию.

В постсинаптической части нейронных цепей головного мозга закись азота (здесь и далее именуемая NO), биосинтезируемая синтетазой оксида азота, активирует гуанилатциклазу, которая является синтетазой cGMP. Активированная гуанилатциклаза биосинтезирует cGMP из гуанозинтрифосфата. cGMP активирует cGMP-зависимую протеинкиназу (здесь и далее именуемую PKG), которая фосфорилирует различные белки, участвующие в пластичности синапсов. Известно, что активация каскада NO/cGMP/PKG участвует в индукции пластичности синапсов (долгосрочном потенцировании, здесь и далее именуемом LTP) в гиппокампе, известных как нейронный субстрат для обучаемости и запоминания (например, см. Непатентный литературный источник 1). Известно, что лекарственное средство, активирующее передачу сигнала по каскадному механизму, улучшает LTP в гиппокампе и обучаемость животных, в то время как известно, что лекарственное средство, ингибирующее каскад, характеризуется обратным действием (Непатентный литературный источник 2). Следовательно, с учетом обнаруженных фактов, ожидается, что повышение содержания cGMP в мозгу приведет к улучшению способностей к обучению и запоминанию.

cGMP метаболизируется до 5'-GMP, не обладающего свойством активации PKG с помощью фосфодиэстеразы (здесь и далее именуемой PDE). Известно, что PDE подразделяется на 11 семейств, и то, что PDE9 специфически метаболизирует cGMP, а также то, что он экспрессируется в мозгу, селезенке, тонком кишечнике и т.п. (например, см. непатентный литературный источник 3). Таким образом предполагается, что ингибирование PDE9 будет повышать содержание cGMP в головном мозге. Сообщается, что ингибитор PDE9 в действительности усиливает LTP в гиппокампе и улучшает способности к обучению и запоминанию животных при тестировании распознавания новых объектов/тестировании обучения пассивному избеганию и т.п. (Непатентный литературный источник 4). С клинической точки зрения, активность гуанилатциклазы снижается и появляется вероятность снижения уровней cGMP в верхней височной коре у пациентов с болезнью Альцгеймера (Непатентный литературный источник 5). Таким образом, существует вероятность того, что PDE9 близко соотносится с патологиями нейродегенеративных заболеваний и психиатрических заболеваний, в частности с патологиями когнитивных дисфункций и подобными в болезни Альцгеймера, такими как болезнь Александра, болезнь Альперса, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS; известный как болезнь Лу Герига или заболевание двигательных нейронов), атаксия-телеангиэктазия, болезнь Баттена (также известная как болезнь Шпильмейера-Фогта-Шегрена-Баттена), Деменция Бинсвангера (подкорковая атеросклеротическая энцефалопатия), биполярное расстройство, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE), болезнь Кэнэвэн, деменция, вызванная химиотерапией, синдром Коккейна, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, депрессия, синдром Дауна, дегенерация лобной и височной долей (включая лобно-височную деменцию, семантическую деменцию и прогрессивную афазию со снижениям беглости реги), Болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, глаукома, болезнь Хантингтона (хорея), вызванное ВИЧ слабоумие, гиперкинез, болезнь Кеннеди, Корсаковский психоз (амнестический конфабуляторный синдром), Болезнь Краббе, деменция с тельцами Леви, прогрессивная логопеническая афазия, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная атаксия 3-го типа), рассеянный склероз, множественная системная атрофия (оливопонтоцеребеллярная атрофия), тяжелая миастения, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, пресенильная деменция (мягкое когнитивное нарушение), первичный боковой склероз, первичная прогрессивная афазия, слабоумие, вызванное радиационным излучением, болезнь Рефсума (болезнь накопления фитиновой кислоты), болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, шизофрения, семантическая деменция, сенильная деменция, синдром Шая-Дрейджера, спиноцеребеллярная атаксия, атрофия мышц позвоночника, синдром Стил-Ричардсона-Ольшевского (прогрессивный супрануклеарный паралич) и сосудистый амилоидоз и сосудистая деменция (мульти-инфарктная деменция).

Список использованной литературы

Непатентная литература

[Непатентный литературный источник 1] Domek-Lopacinska et al., "Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology", J Physiol Pharmacol., vol. 56, Suppl 2: pp. 15-34, 2005

[Непатентный литературный источник 2] Wang X., "Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system", J. Neurochem., vol. 68, pp. 443-456, 1997

[Непатентный литературный источник 3] Fisher et al., "Isolation and characterization of PDE9A, a novel human cGMP-specific phosphodiesterase", J. Biol. Chem., vol. 273: pp. 15559-15564, 1998

[Непатентный литературный источник 4] van der Staay et al., "The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory in rodents", Neuropharmacology, vol. 55: pp. 908-918, 2008

[Непатентный литературный источник 5] Bonkale et al., "Reduced nitric oxide responsive soluble guanylyl cyclase activity in the superior temporal cortex of patients with Alzheimer's disease", Neurosci. Lett., vol 187, pp. 5-8, 1995

Сущность изобретения

Техническая проблема

Было найдено, что соединение, представленное следующей формулой (I) ((S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-он; здесь и далее именуемое соединение (I)), является новым соединением, обладающим ингибирующим действием в отношении PDE9, вследствие чего на эти изобретения была подана патентная заявка (PCT/JP 2012/075748):

Что касается соединений, применение которых в качестве фармацевтических препаратов является перспективным, то, как правило, физические свойства их солей или кристаллов этих солей имеют огромное влияние на биодоступность лекарства, чистоту лекарственной субстанции, состав фармацевтического препарата и т.п.

Задачей данного изобретения, таким образом, является предоставить соль соединения (I) или ее кристалл, применение которых в качестве лекарственной субстанции в фармацевтических препаратах является перспективным, и которые обладают улучшенными характеристиками растворимости и перорального всасывания.

Решение проблемы

Для решения обозначенных выше проблем, соединение (I) было глубоко изучено изобретателями, в результате чего были найдены соли соединения (I) или их кристаллы, что, таким образом, завершило изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к:

[1] соли (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она и кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и толуолсульфокислоты;

[2] мономалеату (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она;

[3] монобензолсульфонату (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она;

[4] кристаллу соли согласно [1];

[5] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 10,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[6] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 9,9° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[7] фармацевтической композиции, включающей соль согласно [1] в качестве активного ингредиента;

[P1] соли (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она и кислоты, выбранной из группы, состоящей из неорганических кислот, органических карбоновых кислот и органических сульфокислот;

[P2] соли согласно [P1], где кислота представляет собой органическую карбоновую кислоту;

[P3] соли согласно [P2], где органическая карбоновая кислота представляет собой малоновую кислоту, малеиновую кислоту или винную кислоту;

[P4] соли согласно [P1], где кислота представляет собой органическую сульфокислоту;

[P5] соли согласно [P4], где органическая сульфокислота представляет собой метансульфокислоту, бензолсульфокислоту или толуолсульфокислоту;

[P6] соли согласно [P1], где кислота представляет собой неорганическую кислоту;

[P7] соли согласно [P6], где неорганическая кислота представляет собой хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или фосфорную кислоту;

[Р8] мономалеату (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она;

[Р9] монобензолсульфонату (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она;

[Р10] кристаллу соли согласно [Р1];

[P11] кристаллу согласно [P10], где кислота представляет собой малоновую кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или фосфорную кислоту;

[Р12] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 10,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р12.1] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1° и 10,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р12.2] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1° и 11,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р12.3] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1°, 11,1°, 18,2° и 25,8° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р12.4] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1°, 11,1°, 16,2°, 17,6°, 18,2°, 22,0°, 22,4°, 23,8° и 25,8° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р12.5] кристаллу мономалеата (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему пики с химическими сдвигами (м.д.), равными 13,3, 61,9, 114,3, 138,9 и 172,0 в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре;

[Р13] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 9,9° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р13.1] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,9° и 14,6° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р13.2] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,9°, 13,7° и 14,6° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р13.3] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 6,6°, 9,9°, 13,7°, 14,6° и 25,7° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р13.4] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 6,6°, 9,9°, 13,7°, 14,6°, 19,0°, 19,6°, 20,5°, 21,7°, 23,5° и 25,7° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

[Р13.5] кристаллу монобензолсульфоната (S)-7-(2-метокси-3,5-диметилпиридин-4-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]хинолин-4(5H)-она, имеющему пики с химическими сдвигами (м.д.), равными 16,8, 67,9, 114,0, 137,7 и 160,7 в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре;

[Р14] фармацевтической композиции, включающей соль согласно [Р1] в качестве активного ингредиента;

[Р14.1] фармацевтической композиции, включающей соль согласно [Р8] или [P9] в качестве активного ингредиента;

[P14.2] фармацевтической композиции, включающей кристалл согласно [P12], [P12.1], [P12.2], [P12.3], [P12.4] или [P12.5] в качестве активного ингредиента; и

[P14.3] фармацевтической композиции, включающей кристалл согласно [P13], [P13.1], [P13.2], [P13.3], [P13.4] или [P13.5] в качестве активного ингредиента.

Полезные результаты изобретения

Соли соединения (I) и их кристаллы, предоставляемые настоящим изобретением, обладают улучшенными характеристиками растворимости и перорального всасывания, и их применение в качестве лекарственной субстанции в фармацевтических препаратах является перспективным.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла мономалеата соединения (I), полученного в Примере 1. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 2 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла монобензолсульфоната соединения (I), полученного в Примере 2. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 3 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла гидрохлорида соединения (I), полученного в Примере 3. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 4 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла гидробромида соединения (I), полученного в Примере 4. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 5 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла п-толуолсульфоната соединения (I), полученного в Примере 5. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 6 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла нитрата соединения (I), полученного в Примере 6. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат - интенсивность пика.

На фигуре 7 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла сульфата соединения (I), полученного в Примере 7. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 8 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла метансульфоната соединения (I), полученного в Примере 8. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 9 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла фосфата соединения (I), полученного в Примере 9. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 10 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла L-тартрата соединения (I), полученного в Примере 10. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 11 представлена дифракционная картина, полученная методом рентгеновской порошковой дифракции кристалла малоната соединения (I), полученного в Примере 11. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), и по оси ординат указана интенсивность пика.

На фигуре 12 представлена кривая, показывающая результаты исследования растворимости соединения (I), мономалеата соединения (I), полученного в Примере 1, и монобензолсульфоната соединения (I), полученного в Примере 2. По оси абсцисс показано время (в минутах), и по оси ординат указана концентрация (μг/мл) в пересчете на соединение (I).

На фигуре 13 представлена кривая, показывающая изменения концентрации соединения (I) в плазме после перорального введения соединения (I) и мономалеата соединения (I), полученных в Примере 1, собакам. По оси абсцисс показано время (в часах), и по оси ординат указана концентрация соединения (μг/мл) в пересчете на соединение (I).

Описание вариантов осуществления

Соли, кристаллы и способы их получения согласно настоящему изобретению подробно проиллюстрированы ниже.

Используемый в данном контексте термин "соль" означает "соль в обычно используемом смысле" или соответствующий ей кристалл, состоящие из соединения (I), обладающего ингибирующим действием в отношении PDE9, и фармацевтически приемлемой кислоты. Термин "соль в обычно используемом смысле" относится к соединению, состоящему из положительно заряженной части основания соединения (I) и отрицательно заряженной части кислоты. Далее, "соответствующий ей кристалл" относится к кристаллическому комплексу, в котором молекулы соединения (I) и кислоты упакованы в кристаллической решетке в постоянном соотношении и в неизменной конфигурации.

В частности, соль в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соль в обычно используемом смысле или соответствующий ей кристалл, состоящие из соединения (I) и кислоты, выбранной из группы, состоящей из органических карбоновых кислот, органических сульфокислот и неорганических кислот.

Примеры органических карбоновых кислот предпочтительно включают соль уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты и малоновой кислоты, и более предпочтительно малеиновую кислоту, винную кислоту и малоновую кислоту.

Примеры органических сульфокислот предпочтительно включают метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, этансульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту и камфорсульфокислоту, и более предпочтительно метансульфокислоту, бензолсульфокислоту и толуолсульфокислоту.

Примеры неорганических кислот предпочтительно включают фтористоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, хлорную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту и бикарбонатную соль угольной кислоты, и более предпочтительно хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту.

Соли в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой сольваты. Используемый в данном контексте термин "сольват соли соединения (I)" означает твердое вещество, которое вместе образуют соль соединения (I) и молекулы растворителя. Примеры растворителей в сольватах включают растворители-кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и циклогексанон; растворители-сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; растворители-простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан и метил-т-бутиловый эфир; растворители-спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол и изопропанол, полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; и воду.

Используемый в данном контексте термин "кристалл" означает кристалл соли соединения (I). Соответственно, кристалл мономалеата соединения (I), например, означает кристалл соли в обычно используемом смысле, образованный соединением (I) и малеиновой кислотой, или соответствующий ей кристалл, образованный соединением (I) и малеиновой кислотой.

Примеры кристаллов, предпочтительных для данного изобретения, включают:

кристалл мономалеата соединения (I), имеющий дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 10,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл мономалеата соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1° и 10,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл мономалеата соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1° и 11,1° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл мономалеата соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1°, 11,1°, 18,2° и 25,8° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл мономалеата соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,1°, 10,1°, 11,1°, 16,2°, 17,6°, 18,2°, 22,0°, 22,4°, 23,8° и 25,8° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), имеющий дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 9,9° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,9° и 14,6° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 9,9°, 13,7° и 14,6° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°), равных 6,6°, 9,9°, 13,7°, 14,6° и 25,7° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), имеющий дифракционные пики при углах дифракции (2θ±0,2°) равных 6,6°, 9,9°, 13,7°, 14,6°, 19,0°, 19,6°, 20,5°, 21,7°, 23,5° и 25,7° при анализе методом рентгеновской порошковой дифракции; или

кристалл мономалеата соединения (I), отличающийся тем, что он имеет пики с химическими сдвигами (м.д.), равными 13,3, 61,9, 114,3, 138,9 и 172,0 в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре;

кристалл монобензолсульфоната соединения (I), отличающийся тем, что он имеет пики с химическими сдвигами (м.д.), равными 16,8, 67,9, 114,0, 137,7 и 160,7 в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре.

Пики в картине порошковой рентгеновской дифракции, описанной выше, характерны для соответствующих кристаллов мономалеатов соединения (I) или кристаллов монобензолсульфонатов соединения (I).

В общем случае, в методе рентгеновской порошковой дифракции возможны ошибки в углах дифракции (2θ) в пределах ± 0,2°, поэтому необходимо учитывать, что описанные выше значения угла дифракции включают численные значения в пределах примерно ± 0,2°. Таким образом, в данное изобретение включены не только кристаллы, имеющие пики при ровно одних и тех же углах дифракции в картине порошковой рентгеновской дифракции, но также и кристаллы, имеющие пики при углах дифракции в пределах ошибки, составляющей примерно ± 0,2°.

Поэтому, фраза "имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ±0,2°), равном 10,1°" используется здесь, например, в значении "имеет дифракционный пик при угле дифракции (2θ), равном от 9,9° до 10,3°." То же применимо и к другим углам дифракции.

В контексте данного документа выражение "имеет пики с химическими сдвигами (м.д.), равными 13,3, 61,9, 114,3, 138,9 и 172,0" означает "имеет пики, каждый из которых в значительной степени эквивалентен пикам с химическими сдвигами (м.д.), равными 13,3, 61,9, 114,3, 138,9 и 172,0, если запись твердотельного ¹³C ЯМР-спектра выполняют при общепринятых условиях измерения или в значительной степени одинаковых с условиями, описываемыми в данной спецификации".

При определении того, применимо или нет выражение «имеет пики в значительной степени эквивалентные», необходимо учитывать, что вышеописанные значения химических сдвигов включают значения в пределах примерно ± 0,5 м.д., поскольку в твердотельного ¹³C ЯМР-спектра, как правило, возможны ошибки в значениях химических сдвигов (м.д.) в пределах ± 0,5 м.д. Таким образом, в данное изобретение включены не только кристаллы, имеющие пики при ровно одних и тех же химических сдвигах в твердотельном ¹³C ЯМР-спектре, но также и кристаллы, имеющие химические сдвиги в пределах ошибки, составляющей примерно ± 0,5 м.д. Поэтому, фраза "имеет пик с химическим сдвигом (м.д.), равном 13,3" используется здесь, например, в значении "имеет пик с химическим сдвигом (м.д.), равном от 12,8 до 13,8". То же применимо и к другим химическим сдвигам в твердотельных ¹³C ЯМР-спектрах.

Способ получения солей соединения (I) или кристаллов или подобных им продуктов, которые являются одним вариантом осуществления настоящего изобретения, будет проиллюстрирован ниже.

Получение соединения (I)

Соединение (I) согласно настоящему изобретению можно синтезировать из 3-оксотетрагидрофурана, 2-фтор-5-метилпиридина и 4-бром-2-фторбензойной кислоты в качестве исходных материалов, а именно, как описано в Сравнительном примере 1 ниже.

Способы получения солей соединения (I)

Соли соединения (I) можно получать традиционными способами получения солей. В частности, их можно получать, например, путем суспендирования или растворения соединения (I) в растворителе, при нагревании, если необходимо, а затем внесения в полученную суспензию или раствор кислоты, выбранной из группы, состоящей из органических карбоновых кислот органических сульфокислот, и неорганических кислот, и перемешивания или выдержки полученной суспензии или раствора в течение периода от нескольких минут до нескольких дней при комнатной температуре или при охлаждении на ледяной бане. Соли соединения (I) можно получать в виде кристаллов или аморфных веществ согласно способам получения. Примеры растворителей, используемых в данных способах, включают растворители-спирты, такие как этанол, 1-пропанол и изопропанол; ацетонитрил; растворители-кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; растворители-сложные эфиры, такие как этилацетат; растворители-насыщенные углеводороды, такие как гексан и гептан; растворители-простые эфиры, такие как метил-т-бутиловый эфир, или воду. Каждый из этих растворителей можно использовать как самостоятельно, так и в смеси из двух или более из них.

В вышеописанных способах получения соединения (I), соли соединения (I) можно получать следом за синтезом соединения (I), путем применения вышеизложенных способов.

Способы получения кристаллов солей соединения (I)

Кристалл соли соединения (I) можно получать с помощью вышеупомянутых способов получения солей соединения (I), или путем растворения соли соединения (I) при нагревании в растворителе и кристаллизации ее при охлаждении и перемешивании.

Соль соединения (I) для использования в кристаллизации может быть в любой форме: это может быть гидрат, ангидрид, аморфное вещество, кристаллическое вещество (включая те, которые состоят из множества кристаллических полиморфных форм) или их комбинация.

Примеры растворителей, используемых в кристаллизации, включают растворители-спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и 1-пропанол; ацетонитрил; растворители-амиды, такие как N,N-диметилформамид; растворители-сложные эфиры, такие как этилацетат; растворители-насыщенные углеводороды, такие как гексан и гептан; растворители-кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; растворители-простые эфиры, такие как метил-т-бутиловый эфир, или воду. Кроме того, каждый из этих растворителей можно использовать как самостоятельно, так и в смеси из двух или более из них.

Количество используемого растворителя можно подбирать подходящим образом, при условии, что нижним пределом является количество, в котором можно растворить свободную форму соединения (I) или его соль при нагревании, или полученная в нем суспензия пригодна для перемешивания; а верхним пределом является количество, в котором выход кристалла снижается незначительно.

Кристалл, полученный описанными выше способами, представляет собой кристалл одной формы. Эта форма кристалла стабильна, не подвержена переходу в другие кристаллические формы или аморфные вещества, обладает хорошими физическими свойствами и также пригодна для составления препаратов.

В ходе кристаллизации по желанию можно вносить затравочный кристалл (например, кристалл требуемой соли соединения (I)). Температура, при которой вносят затравочный кристалл, особым образом не ограничивается, но предпочтительно она составляет 0-60°C.

Как температуру, применяемую в ходе растворения при нагревании соли соединения (I), так и температуру, при которой растворяется соединение (I), можно подходящим образом выбирать в зависимости от растворителя, но предпочтительно она находится в интервале между температурой, при которой начинает кипеть раствор для перекристаллизации, и 50°C, и более предпочтительно от 65 до 55°C.

Быстрое охлаждение в ходе кристаллизации может привести к веществам с различными формами кристаллов (полиморфизму). По этой причине при охлаждении желательно регулировать скорость охлаждения соответствующим образом с учетом ее влияния на качество, размер зерна и другие характеристики кристалла. Предпочтительно, например, проводить охлаждение со скоростью охлаждения, равной от 40 до 5°С/час. Более предпочтительным является охлаждение со скоростью охлаждения равной, например, 25-5°C/час.

Кроме того, конечную температуру кристаллизации можно подходящим образом выбирать в зависимости от выхода, качества и других характеристик кристалла, но она предпочтительно равно от 30 до -25°C.

Целевой кристалл можно получать выделением кристалла, используя традиционные процедуры фильтрации, при необходимости промывкой отфильтрованного кристалла растворителем и последующей его сушкой. Растворитель для промывки кристалла можно использовать тот же, что и растворитель, используемый в ходе кристаллизации. Предпочтительно это, например, ацетон, 2-бутанон, этилацетат, метил-т-бутиловый эфир и смешанный растворитель гексан/2-бутанон (в объемном отношении 2:3).

Кристалл, выделенный в ходе процедуры фильтрации, можно сушить соответствующим образом путем выдержки на воздухе или в токе азота, или путем нагревания.

Что касается продолжительности сушки, время, требуемое для того, чтобы количество остаточного растворителя стало меньше, чем заранее установленное количество, можно выбирать соответствующим образом в зависимости от производимого количества, устройства сушильного аппарата, температуры сушки и т.п. Кроме того, сушку можно проводить в токе воздуха или при пониженном давлении. Степень разрежения давления можно определять соответствующим образом в зависимости от производимого количества, устройства сушильного аппарата, температуры сушки и т.п. После сушки полученный кристалл можно оставлять на воздухе по мере необходимости.

В вышеупомянутых способах получения соединения (I), описанные выше кристаллы можно получать вслед за синтезом соединения (I) путем дополнительного применения вышеупомянутых способов получения солей соединения (I), и если необходимо, способов получения кристаллов солей соединения (I).

Предполагается, что соли соединения (I) и их кристаллы, полученные описанными выше способами получения, повысят концентрацию cGMP в головном мозге, поскольку они обладают ингибирующим действием в отношении PDE9, как показано с помощью данных об их активности, полученных в иллюстративном фармакологическом испытании, описанном далее. Ингибирующее действие в отношении PDE9 и повышение уровней cGMP в головном мозге приводит к улучшению способности к обучению и запоминанию, и применение этих солей и кристаллов в качестве терапевтических препаратов для когнитивных дисфункций и подобных в болезни Альцгеймера является перспективным.

Соединение формулы (I) согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно приготовить фармацевтическим образом, используя традиционны способ, а также можно изготовить стандартную дозу, например, пероральный препарат (таблетку, гранулу, порошок, капсулу, сироп и т.п.), препарат для инъекции (для внутривенного введения, для внутримышечного введения, для подкожного введения, для внутрибрюшинного введения и т.п.), наружный препарат (препарат для применения на кожу (мазь, пластырь и т.п.), глазные капли, капли в нос, свечи и т.п.).

При получении твердого препарата для перорального введения по мере необходимости к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют вспомогательное вещество, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, красящее вещество и т.п., и получают таблетку, гранулу, порошок и капсулу, используя традиционные способы. На таблетку, гранулу, порошок, капсулу и т.п. при необходимости можно наносить пленку.

Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, кукурузный крахмал и кристаллическую целлюлозу; примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу; примеры разрыхлителя включают карбоксиметилцеллюлозу кальция и кроскармеллозу натрия; примеры смазывающего вещества включают стеарат магния и стеарат кальция; примеры красящего вещества включают оксид титана; и примеры пленкообразователя включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, но, разумеется, примеры этих добавок не ограничены данными примерами.

В таких твердых препаратах, как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, в каждом может содержаться обычно от 0,001 до 99,5% по весу, предпочтительно от 0,01 до 90% по весу и т.п., соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

При получении препарата для инъекции (для внутривенного введения, для внутримышечного введения, для подкожного введения, для внутрибрюшинного введения и т.п.) по мере необходимости к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли добавляют регулятор pH, буфер, суспендирующее средство, солюбилизирующее средство, антиоксидант, консервант (антисептическое средство), регулирующее тоничность средство и т.п. и препарат для инъекции можно получать традиционным способом. Составы можно подвергать лиофилизации для изготовления любых растворимых лиофилизированных препаратов.

В качестве регулятора pH и буфера можно использовать, например, органическую кислоту или неорганическую кислоту и/или их соль или подобное. Кроме того, в качестве суспендирующего средства можно использовать, например, метилцеллюлозу полисорбат 80, карбоксиметилцеллюлозу натрия или подобное. В качестве солюбилизирующего средства можно использовать, например, полисорбат 80, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат или подобное. В качестве антиоксиданта можно использовать, например, α-токоферол или подобное. В качестве консерванта можно использовать, например, метилпараоксибензоат, этилпарагидрооксибензоат или подобное. В качестве регулирующего тоничность средства можно использовать, например, глюкозу, натрия хлорид, маннит или подобное. Разумеется, регулятор pH, буфер, суспендирующее средство, солюбилизирующее средство, антиоксидант, консервант (антисептическое средство), регулирующее тоничность средство этим не ограничиваются.

Эти препараты для инъекций могут обычно содержать массовую долю от 0,000001 до 99,5%, предпочтительно массовую долю от 0,00001 до 90% и т.п. соли соединения (I) или ее кристалла по отношению к общей массе препаратов для инъекций.

При получении препарата для внешнего применения, исходный материал-основу добавляют к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и при необходимости к ним добавляют, например, консервант, стабилизатор, регулятор pH, антиоксидант, красящее вещество и т.п., а например, препарат для чрескожного введения (мазь, пластырь и т.п.), глазные капли, капли в нос, свечи и т.п. можно получать традиционными способами.

В качестве используемого материала-основы могут применяться различные исходные материалы, обычно используемые, например, для медицинских препаратов, квазилекарственных средств и косметических средств. Конкретные примеры материала основы включают в себя исходные материалы, такие как масла животного и растительного происхождения, минеральные масла, сложноэфирные