Фармацевтические композиции, обладающие повышенной эффективностью и улучшенной обрабатываемостью

Фармацевтические композиции, обладающие повышенной эффективностью и улучшенной обрабатываемостью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке в соответствии с 35 U.S.С. 119 (е) испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №61/771291, поданной 1 марта 2013 г., полное содержание которой явно включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники, к которой относится изобретение (и предлагаемые в нем решения)

Настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения) в целом относится к полимерам ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС), обладающим уникальной схемой замещения, к способам получения полимеров и к композициям лекарственных средств, содержащим полимеры и обладающие низкой эффективностью лекарственные средства. Композиции лекарственных средств обладают повышенной эффективностью и/или улучшенной обрабатываемостью.

2. Уровень техники и применимые аспекты настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений)

Для обеспечения определенного необходимого терапевтического воздействия фармацевтические композиции часто содержат полимеры, включая полимеры, предназначенные для применения в качестве агентов для нанесения покрытий, в качестве пленкообразователей, в качестве регулирующих скорость полимеров для обеспечения пролонгированного или регулируемого высвобождения, в качестве стабилизирующих агентов, в качестве суспендирующих агентов, в качестве связующих для таблеток и в качестве агентов, повышающих вязкость.

ГПМЦ-АС был разработан изначально в качестве энтеросолюбильного полимера, предназначенного для фармацевтических дозированных форм и для нанесения слоя на фотографические пленки, предупреждающего образования ореола. Энтеросолюбильными полимерами являются полимеры, которые остаются неизменными в кислой среде желудка; нанесенное на дозированные формы покрытие из таких полимеров, предупреждает инактивацию и разложение лекарственного средства в кислой среде или предупреждает раздражение желудка лекарственным средством. В настоящее время ГПМЦ-АС продаются фирмой Shin-Etsu Chemical (Tokyo, Japan), они известны под торговым названием "AQOAT".

Shin-Etsu производит AQOAT трех марок, которые обладают разной комбинацией содержаний заместителей, обеспечивающие защиту в кишечнике при разных значениях рН. АС марки LF и АС марки LG ("F" обозначает тонкодисперсный и "G" обозначает гранулированный) обеспечивают защиту в кишечнике до значения рН, равного примерно 5,5. АС марки MF и АС марки MG обеспечивают защиту в кишечнике до значения рН, равного примерно 6,0, тогда как АС марки HF и АС марки HG обеспечивают защиту в кишечнике до значения рН, равного примерно 6,8. Фирма Shin-Etsu предоставляет следующие спецификации для полимеров AQOAT этих трех марок:

Хотя доказано, что фармацевтические препараты, содержащие обладающие низкой растворимостью лекарственные средства и ГПМЦ-АС, являются эффективными, полимеры AQOAT, выпускающиеся фирмой Shin-Etsu, можно использовать для улучшения растворимости очень небольшой группы лекарственных средств. Кроме того, использование выпускающихся фирмой Shin-Etsu полимеров приводит к затруднениям при обработке лекарственных средств. Необходимо найти новые этерифицированные простые эфиры целлюлозы с целью улучшения растворимости и улучшения обрабатываемости большего количества разных лекарственных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 1, полимера 3 и полимера 7.

На фиг. 2 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 1, полимера 3 и полимера 7.

На фиг. 3 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки М: Shin-Etsu AQOAT MF, полимера 2, полимера 6 и полимера 9.

На фиг. 4 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки М: Shin-Etsu AQOAT MF, полимера 2, полимера 6 и полимера 9.

На фиг. 5 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки L: Shin-Etsu AQOAT LF, полимера 4, полимера 5 и полимера 8.

На фиг. 6 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки L: Shin-Etsu AQOAT LF, полимера 4, полимера 5 и полимера 8.

На фиг. 7 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 13 и полимера 16.

На фиг. 8 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 13 и полимера 16.

На фиг. 9 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 12 и полимера 17.

На фиг. 10 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки Н: Shin-Etsu AQOAT HF, полимера 12 и полимера 17.

На фиг. 11 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от угловой частоты для образцов ГПМЦ-АС марки L: Shin-Etsu AQOAT LF, полимера 18 и полимера 19.

На фиг. 12 приведен график зависимости динамической вязкости Eta* от температуры для образцов ГПМЦ-АС марки L: Shin-Etsu AQOAT LF, полимера 18 и полимера 19.

На фиг. 13 приведен график зависимости модулей G' и G" от температуры для полимера 1.

На фиг. 14 приведен график зависимости модулей G' и G" от температуры для полимера 3.

На фиг. 15 приведен график зависимости модулей G' и G" от температуры для полимера 7.

На фиг. 16 приведен график зависимости модулей G' и G" от температуры для Shin-Etsu AQOAT HF.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Прежде чем подробно разъяснять по меньшей мере один вариант осуществления настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений) с помощью типичных чертежей, экспериментов, результатов и лабораторных методик следует понять, что настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения) в своем применении не ограничиваются особенностями строения и расположения компонентов, указанными в последующем описании или проиллюстрированными с помощью чертежей, экспериментов и/или результатов. Для настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений) возможны другие варианты осуществления или его можно осуществить на практике или выполнить разными путями. Само по себе приведенное изложение предназначено для описания наибольшего возможного объема и содержания; и варианты осуществления являются типичными, а не ограничивающими. Также следует понимать, что использующиеся в настоящем изобретении фразеология и терминология предназначены для описания и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих.

Если в настоящем изобретении не приведено другое определение, то научные и технические термины, использующиеся в настоящем изобретении (и предлагаемых в нем решениях), обладают значениями, которые обычно понятны специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Кроме того, если иное не следует из контекста, термины во множественном числе включают термины в единственном числе и термины в единственном числе включают термины во множественном числе. Обычно использующаяся номенклатура и химические методики хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Реакции и методики очистки выполняются в соответствии со спецификациями изготовителя или так, как обычно принято в данной области техники или описано в настоящем изобретении. Обычно использующаяся номенклатура и лабораторные процедуры и методики аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящем изобретении, хорошо известны и обычно используются в данной области техники. Для химических синтезов, химического анализа, приготовления фармацевтических препаратов, составов и доставки и лечения пациентов используются стандартные методики. Все патенты, опубликованные заявки на патенты и непатентные публикации, указанные в описании, указывают на уровень подготовки специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения). Все патенты, опубликованные заявки на патенты и непатентные публикации, указанные в любой части настоящей заявки, явно включены в нее в качестве ссылки во всей своей полноте в такой степени, как если бы специально и по отдельности для каждого отдельного патента или публикации них было указано о включении в качестве ссылки.

Все композиции и/или методики, раскрытые и заявленные в настоящем изобретении, с учетом настоящего раскрытия можно получить и выполнить без чрезмерного количества экспериментальных исследований. Хотя композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, описаны с помощью предпочтительных вариантов осуществления, для специалистов в данной области техники должно быть понятно, что без отклонения от основных положений, сущности и объема настоящего изобретения могут быть внесены изменения в композиции и/или способы и в стадии или в последовательность стадий способа, описанного в настоящем изобретении. Предполагается, что все такие аналогичные замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, входят в основные положения, сущность и объем настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений), определенные в прилагаемой формуле изобретения.

При использовании в настоящем изобретении приведенные ниже термины, если не указано иное, обладают указанными ниже значениями: Использование слова в единственном числе вместе с термином "включающий" в формуле изобретения и/или описании можно означать термин в единственном числе, а также "один или большее количество", "по меньшей мере один" и "один или больше, чем один". Термин "или" в формуле изобретения может означать "и/или", если явно не указаны альтернативы или альтернативы не являются взаимоисключающими, хотя раскрытие включает использование только альтернатив и "и/или." В настоящей заявке термин "примерно" используется для указания того, что значение включает характерную погрешность устройства, методики, использующейся для определения значения, и/или колебания, которые присущи исследуемым объектам. Термин "по меньшей мере один" следует понимать, как включающий один, а также любое количество, большее, чем один, включая, но не ограничиваясь только ими, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 и т.п. Термин "по меньшей мере один" может означать до 100 или 1000 или более в зависимости от термина, к которому он относится; кроме того, количества 100/1000 не следует считать предельными, поскольку более значительные предельные значения также могут приводить к удовлетворительным результатам. Кроме того, термин "по меньшей мере один из X, Y и Z" следует понимать, как включающий только X, только Y и только Z, а также любую комбинацию X, Y и Z.

При использовании в настоящем описании и в формуле изобретения слова "включающий" (и любой его формы, такой как "включает" и "включают"), "содержащий" (и любой его формы, такой как "содержит" и "содержат") или "состоящий из" (и любой его формы, такой как "состоит из" и "состоят из") являются охватывающими или допускающими изменения и не исключают дополнительные, не указанные элементы или стадии способа.

Термин "или их комбинации" при использовании в настоящем изобретении означает все перестановки и комбинации перечисленных элементов, указанные перед этим термином. Например, "А, В, С или их комбинации" включает по меньшей мере одно из следующих: А, В, С, АВ, АС, ВС или ABC, и, если в конкретном контексте важен порядок, также ВА, СА, СВ, СВА, ВСА, АСВ, ВАС или CAB. Продолжая этот пример, отметим, что явно включены комбинации, которые содержат повторы одного или большего количества элементов или терминов, такие как ВВ, AAA, MB, ВВС, АААВСССС, СВВААА, САВАВВ и т.п. Специалист в данной области техники должен понимать, что обычно не налагаются ограничения на количество элементов или терминов в любой комбинации, если иное не следует из контекста.

Настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения) в целом относится к полимерам ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС), обладающим уникальной схемой замещения, к способам получения полимеров и к композициям лекарственных средств, содержащим полимеры и обладающие низкой эффективностью лекарственные средства. Композиции лекарственных средств обладают повышенной эффективностью и/или улучшенной обрабатываемостью.

ГПМЦ-АС представляет собой замещенный полимер целлюлозы. "Замещенный полимер целлюлозы" означает полимер целлюлозы, который модифицирован путем реакции по меньшей мере части гидроксигрупп, содержащихся в повторяющихся звеньях сахарида, с соединением с образованием заместителя, присоединенного с помощью сложноэфирной или простой эфирной группы.

При использовании в настоящем изобретении и в формуле изобретения "ГПМЦ-АС" означает полимер целлюлозы, содержащий 2-гидроксипропоксигруппы (-ОСН₂СН(СН₃)ОН), метоксигруппы (-ОСН₃), ацетильные группы (-СОСН₃) и сукциноильные группы (-СОСН₂СН₂СООН). Полимер может содержать другие заместители в небольших количествах, при условии, что они не оказывают существенного воздействия на эффективность и характеристики ГПМЦ-АС.

Количество одного любого заместителя, содержащегося в полимере, характеризуется степенью замещения им полимера. "Степень замещения" заместителем и/или группой, содержащейся в полимере, означает среднее количество таких заместителей, включенных в повторяющиеся звенья сахарида, содержащиеся в цепи целлюлозы. Заместитель может быть присоединен непосредственно к повторяющемуся звену сахарида путем замещения любой из трех гидроксигрупп, содержащихся в повторяющемся звене сахарида, как это показано ниже (С₂-ОН, С₃-ОН и С₆-ОН), или он может быть присоединен через замещающую гидроксипропоксигруппу, эта замещающая гидроксипропоксигруппа присоединена к повторяющемуся звену сахарида путем замещения любой из трех гидроксигрупп, содержащихся в повторяющемся звене сахарида, как это показано ниже (СНР-ОН).

При использовании в настоящем изобретении термины, относящиеся к заместителям, определены следующим образом:

СЗ_Ас = степень замещения (СЗ) ацетилом в пересчете на звено безводной глюкозы (ЗБГ)

СЗ_Suc = степень замещения (СЗ) сукциноилом в пересчете на звено безводной глюкозы (ЗБГ)

C_HP = гидроксигруппа, содержащаяся в боковой цепи ГПМЦ или ГПМЦ-АС - гидроксипропоксигруппе (HP)

С₂ = гидроксигруппа, присоединенная ко второму атому углерода (2) основной цепи целлюлозы ГПМЦ или ГПМЦ-АС

С₃ = гидроксигруппа, присоединенная к третьему атому углерода (3) основной цепи целлюлозы ГПМЦ или ГПМЦ-АС

С₆ = гидроксигруппа, присоединенная к шестому атому углерода (6) основной цепи целлюлозы ГПМЦ или ГПМЦ-АС

С_НР СЗ_Ас = СЗ ГПМЦ-АС ацетилом в положении C_HP

С₂ СЗ_Ас = СЗ ГПМЦ-АС ацетилом в положении С₂

С₃ СЗ_Ас = СЗ ГПМЦ-АС ацетилом в положении С₃

С₆ СЗ_Ас = СЗ ГПМЦ-АС ацетилом в положении С₆

C_HP CЗ_Suc = СЗ ГПМЦ-АС сукциноилом в положении C_HP

С₂ СЗ_Suc = СЗ ГПМЦ-АС сукциноилом в положении С₂

С₃ СЗ_Suc = СЗ ГПМЦ-АС сукциноилом в положении С₃

C₆ С3_Suc = СЗ ГПМЦ-АС сукциноилом в положении С₆

C₆ СЗ_Ас, % = выраженная в процентах полная СЗ ацетилом, расположенным в положении C₆

С₃ СЗ_Ас, % = выраженная в процентах полная СЗ ацетилом, расположенным в положении С₃

C₆ СЗ_Suc, % = выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом, расположенным в положении С₆

С₃ CЗ_Suc, % = выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом, расположенным в положении С₃

Выраженное в мас. % количество ацетильных и сукциноильных групп, находящихся в разных положениях замещения, можно определить путем анализа с помощью ¹³С ЯМР (ядерный магнитный резонанс) и рассчитать по следующей формуле:

Установлено, что степень замещения в определенном положении сукциноильной и/или ацетильной группой в пересчете на звено безводной глюкозы (ЗБГ) является важной для повышения эффективности лекарственных средств, например, но без наложения ограничений, для улучшения растворимости обладающих низкой растворимостью лекарственных средств и/или для улучшения обрабатываемости лекарственных средств. Точнее, установлено, что замещение сукциноилом и/или ацетилом в положениях С₃-ОН и C₆-ОН является важным для усиления воздействия лекарственного средства и/или его обрабатываемости.

Полимеры ГПМЦ-АС предшествующего уровня техники, выпускающиеся фирмой Shin-Etsu, обладают приведенными ниже степенями замещения сукциноилом и/или ацетилом в положениях С₃-ОН и C₆-ОН, где указанные в настоящем изобретении диапазоны включают диапазоны для марок L, Н и М, приобретенных у фирмы Shin-Etsu.

Композиция, предназначенная для повышения эффективности и улучшения обрабатываемости лекарственного средства, предлагаемая в настоящем изобретении (и предлагаемых в нем решениях), содержит полимер и лекарственное средство. Полимер включает ГПМЦ-АС, обладающие разной степенью замещения сукциноильными и/или ацетильными группами в положениях C₆-ОН и С₃-ОН. Полимер можно получить по методике В.

В методике В уксусный ангидрид и ацетат натрия вводят в реакцию с гидроксипропилметилцеллюлозой при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 85 до примерно 115°C, и получают промежуточный продукт. В одном неограничивающем варианте осуществления температуру можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 95 до примерно 115°C. В другом неограничивающем варианте осуществления температуру можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 95 до примерно 110°C. После того, как внутренняя температура достигает значения, находящегося в указанном выше диапазоне, реакционную смесь перемешивают в течение определенного периода времени, составляющего, например, но без наложения ограничений, от примерно 30 мин до примерно 2,5 ч. Затем добавляют янтарный ангидрид и смесь перемешивают в таком же температурном диапазоне в течение периода времени, составляющего от примерно 2,5 до примерно 23,5 ч. В одном неограничивающем варианте осуществления период времени можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 2,5 до примерно 15,5 ч. В другом неограничивающем варианте осуществления период времени можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 2,5 до примерно 5,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и смешивают с водой и осаждается почти белое твердое вещество. Осадок смешивают с водой и промывают водой и сушат в сушильном устройстве с псевдоожиженным слоем примерно при 65°C.

Полимеры ГПМЦ-АС, полученные по методике В, обладают степенями замещения сукциноильными и ацетильными группами в положениях C₆-ОН и С₃-ОН, отличающимися от степеней замещения в образцах фирмы Shin-Etsu. В одном неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН составляет менее 12% (C₆ СЗ_Suc, %<12%) и в положении С₃-ОН составляет более 53% (С₃ СЗ_Suc, %>53%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет более 32% (С₆ СЗ_Ас, %>32%).

В другом неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН составляет менее 12% (C₆ СЗ_Suc, %>12%) и в положении С₃-ОН составляет более 53% (С₃ CЗ_Suc, %>53%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет более 32% (C₆ СЗ_Ас, до %>32%) и в положении С₃-ОН составляет менее 27% (С₃ СЗ_Ас, %<27%).

В еще одном неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН составляет менее 10C₆ СЗ_Suc, %, %<10%) и в положении С₃-ОН составляет более 57% (С₃ СЗ_Suc, %>57%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет от 33 до 51% (33%<C₆ СЗ_Ас, %<51%) и в положении С₃-ОН составляет от 16 до 20% (16%<С₃ СЗ_Ас, %<20%).

В еще одном неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН меньше или равна 6% (С₆ СЗ_Suc, %≤6%) и в положении С₃-ОН составляет от 58 до 84% (58%<С₃ CЗ_Suc, %<84%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет от 33 до 51% (33%<С₆ СЗ_Ас, %<51%) и в положении С₃-ОН составляет от 16 до 20% (16%<С₃ СЗ_Ас, %<20%).

Также обнаружено, что включающий ГПМЦ-АС полимер, полученный по методике С, также может обеспечить повышение эффективности лекарственного средства. В методике С янтарный ангидрид и ацетат натрия вводят в реакцию с гидроксипропилметилцеллюлозой при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 85 до примерно 115°C, и получают промежуточный продукт. В одном неограничивающем варианте осуществления температуру можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 95 до примерно 115°C. В другом неограничивающем варианте осуществления температуру можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 95 до примерно 110°C. После того, как внутренняя температура достигает значения, находящегося в указанном выше диапазоне, реакционную смесь перемешивают в течение определенного периода времени, составляющего, например, но без наложения ограничений, от примерно 30 мин до примерно 2,5 ч. Затем добавляют уксусный ангидрид и перемешивают в таком же температурном диапазоне в течение периода времени, составляющего от примерно 2,5 до примерно 23,5 ч. В одном неограничивающем варианте осуществления период времени можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 2,5 до примерно 15,5 ч. В другом неограничивающем варианте осуществления период времени можно менять в диапазоне, составляющем от примерно 2,5 до примерно 5,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и смешивают с водой и осаждается почти белое твердое вещество. Осадок смешивают с водой и промывают водой и сушат в сушильном устройстве с псевдоожиженным слоем примерно при 65°C.

Полимеры ГПМЦ-АС, полученные по методике С, также обладают степенями замещения сукциноильными и ацетильными группами в положениях C₆-ОН и С₃-ОН, отличающимися от степеней замещения в образцах фирмы Shin-Etsu. В одном неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом ГПМЦ-АС в положении C₆-ОН составляет более 18% (C₆ СЗ_Suc, %>18%) и в положении С₃-ОН составляет менее 38% (С₃ СЗ_Suc, %<38%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет менее 26% (C₆ СЗ_Ас, %<26%) и в положении С₃-ОН составляет более 36% (С₃ СЗ_Ас, %>36%).

В другом неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН составляет более 25% (C₆ СЗ_Suc, %>25%) и в положении С₃-ОН составляет менее 36% (С₃ СЗ_Suc, %<36%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении C₆-ОН составляет менее 24% (C₆ СЗ_Ас, %<24%) и в положении С₃-ОН составляет от 38 до 48% (38%<С₃ СЗ_Ас, %<48%).

В еще одном неограничивающем варианте осуществления выраженная в процентах полная СЗ сукциноилом в положении C₆-ОН составляет от 35 до 45% (35%<С₆ СЗ_Suc, %<45%) и в положении С₃-ОН составляет от 30 до 35% (30%<С₃ СЗ_Suc, %<35%). Выраженная в процентах полная СЗ ацетилом в положении С₆-ОН составляет от 16 до 20% (16%<С₆ СЗ_Ас, %<20%) и в положении С₃-ОН составляет от 38 до 48% (38%<С₃ СЗ_Ас, %<48%).

Термин "лекарственное средство" является обычно используемым и означает соединение, обладающее полезными профилактическими и/или терапевтическими характеристиками при его введении животному, в особенности людям. В одном неограничивающем варианте осуществления лекарственным средством является "обладающее низкой растворимостью лекарственное средство", это означает, что лекарственное средство обладает минимальной растворимостью в воде при физиологических значениях рН (например, значение рН=1-8), составляющей примерно 0,5 мг/мл или менее. Настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения) лучше всего применять, если растворимость лекарственного средства в воде понижена. Таким образом, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении (и предлагаемых в нем решениях), используют для обладающих низкой растворимостью лекарственных средств, обладающих растворимостью в воде, составляющей менее, чем примерно 0,2 мг/мл. В одном неограничивающем варианте осуществления обладающие низкой растворимостью лекарственные средства обладают растворимостью в воде, составляющей менее, чем примерно 0,1 мг/мл. В другом неограничивающем варианте осуществления обладающие низкой растворимостью лекарственные средства обладают растворимостью в воде, составляющей менее, чем примерно 0,05 мг/мл. В еще одном неограничивающем варианте осуществления обладающие низкой растворимостью лекарственные средства обладают растворимостью в воде, составляющей менее, чем примерно 0,01 мг/мл.

Обычно можно сказать, что лекарственное средство обладает отношением доза/растворимость в воде, равным более, чем примерно 10 мл, и чаще равным более, чем примерно 100 мл, где растворимость в воде (мг/мл) является минимальным значением, полученным в любом водном растворе, обладающем физиологическим значением рН (например, в растворах, обладающих значениями рН, равными от 1 до 8), включая искусственные желудочный и кишечный сок, приготовленные в соответствии с ФСША (Фармакопея США), и дозы приведены в мг. Таким образом, отношение доза/растворимость в воде можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость в воде (в мг/мл).

Чтобы настоящее изобретение (и предлагаемые в нем решения) можно было выгодно применять для лекарственного средства, оно не обязательно должно являться обладающим низкой растворимостью лекарственным средством, хотя обладающие низкой растворимостью лекарственные средства представляют собой класс, предпочтительный для применения настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений). Даже для лекарственного средства, которое все же обладает соответствующей растворимостью в воде в необходимой использующейся среде, с помощью настоящего изобретения (и предлагаемых в нем решений) можно успешно повысить его концентрацию в воде и улучшить биологическую доступность, если это приводит к уменьшению величины дозы, необходимого для обеспечения терапевтической эффективности, или приводит к повышению скорости всасывания лекарственного средства в случаях, когда необходимо быстрое начало воздействия лекарственного средства. В таких случаях лекарственное средство может обладать растворимостью в воде, достигающей примерно от 1 до 2 мг/мл, или даже примерно от 20 до 40 мг/мл.

В настоящем изобретении (и предлагаемых в нем решениях) лекарственные средства, подходящие для включения в полимерные системы ГПМЦ-АС, могут включать кислотные, основные, цвиттерионные или нейтральные органические/неорганические биологически активные соединения или их соли. Примеры лекарственных средств могут включать, но не ограничиваются только ими, анальгетики, противосудорожные средства, анестезирующие средства, противодиабетические средства, противоинфекционные средства, противоопухолевые средства, противоревматические средства, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стимуляторы центральной нервной системы (ЦНС), агонисты допаминового рецептора, средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, психотерапевтические средства, средства для лечения заболеваний мочевых путей, гипотензивные средства, седативные средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, средства, снижающие содержание глюкозы в крови, противоотечные средства, антигистамины, противокашлевые средства, противоопухолевые средства, бета-блокаторы, противовоспалительные средства, антипсихотические средства, средства, улучшающие познавательную способность, средства, снижающие содержание холестерина, средства, снижающие содержание триглицерида, антиатеросклеротические средства, средства против ожирения, средства для борьбы с аутоиммунными нарушениями, средства против импотенции, антибактериальные и фунгицидные средства, снотворные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные средства, ингибиторы гликогенфосфорилазы и ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина.

Следует понимать, что каждое указанное лекарственное средство включает любые фармацевтически приемлемые формы лекарственного средства. "Фармацевтически приемлемые формы" означают любые фармацевтически приемлемые производные или модификации, включая стереоизомеры, смеси стереоизомеров, энантиомеры, сольваты, гидраты, изоморфные формы, полиморфные формы, псевдоморфные формы, нейтральные формы, формы солей и пролекарства.

Конкретные примеры гипотензивных средств могут включать празозин, нифедипин, амлодипинбезилат, тримазозин и доксазозин; конкретные примеры средства, снижающего содержание глюкозы в крови, могут включать глипизид и хлорпропамид; конкретным примером средства против импотенции является силденафил и силденафилцитрат; конкретные примеры противоопухолевых средств могут включать хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретным примером противоопухолевого средства имидазольного типа является тубулазол; конкретным примером средства против гиперхолестеринемии является кальциевая соль аторвастатина; конкретные примеры анксиолитиков могут включать гидроксизингидрохлорид и доксепингидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных средств могут включать бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, валдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, флурбипрофен и (+)-N-{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевину; конкретным примером барбитурата является фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных средств могут включать ацикловир, нелфинавир, делавирдин и виразол; конкретные примеры витаминов/питательных веществ могут включать ретинол и витамин Е; конкретные примеры бета-блокаторов могут включать тимолол и надолол; конкретным примером противорвотного средства является апоморфин; конкретные примеры диуретиков могут включать хлорталидон и спиронолактон; конкретным примером антикоагулянта является дикумарол; конкретные примеры кардиотонических средств могут включать дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов могут включать 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретным примером природного кортикостероида является дезоксикортикостерон; конкретным примером стероидного снотворного/анестезирующего средства является альфаксалон; конкретные примеры анаболических средств могут включать флуоксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессивных средств могут включать сульпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-4-ил]-(1-этилпропил)амин, 3,5-диметил-4-(3'-пентокси)-2-(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков могут включать карбенициллининданил-натрий, бакампициллингидрохлорид, тролеандомицин, доксициклингиклат, ампициллин и пенициллин G; конкретные примеры противоинфекционных средств могут включать бензалконийхлорид и хлоргексидин; конкретные примеры средств, расширяющих коронарные сосуды, могут включать нитроглицерин и миофлазин; конкретным примером снотворного средства является этомидат; конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы могут включать ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры фунгицидных средств могут включать эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофульвин; конкретным примером противопротозойного средства является метронидазол; конкретные примеры антигельминтных средств могут включать тиабендазол, оксфендазол и морантел; конкретные примеры антигистаминных средств могут включать астемизол, левокабастин, цетиризин, левоцетиризин, декарбоэтоксилоратадин и циннаризин; конкретные примеры антипсихотических средств могут включать зипрасидон, оланзепин, тиотиксенгидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры средств для лечения желудочно-кишечных заболеваний могут включать лоперамид и цисаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина могут включать кетансерин и миансерин; конкретным примером анестезирующего средства является лидокаин; конкретным примером средства, снижающего содержание глюкозы в крови, является ацетогексамид; конкретным примером противорвотного средства является дименгидринат; конкретным примером антибактериального средства является котримоксазол; конкретным примером допаминергического средства является L-DOPA; конкретными примерами средств против болезни Альцгеймера могут являться тетрагидро-9-аминоакридин и донепезил; конкретным примером противоязвенного средства/агониста Н2 является фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных средств могут включать хлордиазепоксид и триазолам; конкретным примером сосудорасширяющего средства является алпростадил; конкретным примером ингибитора агрегации тромбоцитов является простациклин; конкретные примеры ингибитора АСЕ/гипотензивных средств могут включать эналаприловую кислоту, хинаприл и лизиноприл; конкретные примеры тетрациклиновых антибиотиков могут включать окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры макролидных антибиотиков могут включать эритромицин, кларитромицин и спирамицин; конкретным примером азалидного антибиотика является азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы могут включать [R-(R*S*)]-5-хлор-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамид и [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил-)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; и конкретные примеры ингибиторов белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР) включают этиловый эфир [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, также известный, как торцетрапиб.

Ингибиторы СЕТР, в частности, торцетрапиб, и методики получения таких соединений подробно описаны в патентах U.S. №№6197786 и 6313142, в заявках РСТ №№ WO 01/40190 А1, WO 02/088085 А2 и WO 02/088069 А2, раскрытия которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Торцетрапиб обладает чрезвычайно низкой растворимостью в водных средах, таких как жидкость, находящаяся в полости ЖК (желудочно-кишечного) тракта человека. Растворимость торцетрапиба в воде составляет менее, чем примерно 0,04 мкг/мл. Торцетрапиб необходимо вводить в ЖК тракт в форме, обладающей улучшенной растворимостью, для обеспечения достаточной концентрации лекарственного средства в ЖК тракте, чтобы обеспечить достаточное всасывание в кровь и добиться необходимого терапевтического воздействия. Ингибиторы СЕТР также описаны в патенте U.S. №6723752, в котором описан ряд ингибиторов СЕТР, включая (2R)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол. Кроме того, ингибиторы СЕТР, описанные в нитрованном патенте, также описаны в заявке на патент U.S. №10/807838, поданной 23 марта 2004 г., и в заявке на патент U.S. №60/612863, поданной 23 сентября 2004 г., в которых описан изопропиловый эфир (2R,4R,4aS)-4-[амино-(3,5-бис-(трифторметилфенил)метил]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1-карбоновой кислоты. Другие ингибиторы СЕТР могут включать JTT-705, также известный, как S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат, и соединения, которые раскрыты в заявке РСТ № WO 04/020393, такие как S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоат, транс-4-[[[2-[[[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил](2-ме