Пирроло[2,3-в]пиразины в качестве ингибиторов syk

Пирроло[2,3-в]пиразины в качестве ингибиторов syk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Протеинкиназы являются одним из самых крупных семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов посредством присоединения фосфатных групп к белкам, в частности тирозинкиназы фосфорилируют белки по спиртовой группе тирозина. Семейство тирозинкиназ включает в себя ферменты, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная активность киназ вовлечена в различные заболевания человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Так, протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной сигнализации, они являются модуляторами клеточной функции вместе с низкомолекулярными ингибиторами киназной активности и, тем самым, представляют собой хорошие цели при разработке лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназами процессов заболевания, селективные и эффективные ингибиторы киназ также полезны для изучения клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, интересных с терапевтической точки зрения.

SYK (тирозинкиназа селезенки) представляет собой безрецепторную тирозинкиназу, которая важна для В-клеточной активации через BCR сигналинг. SYK активируется при связывании с фосфорилированным BCR и, таким образом, инициирует ранние сигналинговые события после BCR активации. Мыши, дефицитные по SYK проявляют раннюю блокировку развития В-клеток. Поэтому, в качестве средства для лечения аутоиммунных заболеваний предлагается ингибирование ферментативной активности SYK в клетках посредством его воздействия на продукцию аутоантител.

В дополнение к роли SYK в сигналинге BCR и активации В-клеток, она также играет ключевую роль в FcεRI-опосредованной дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Так, SYK вовлечена в аллергические заболевания, включая астму. SYK связывает фосфорилированную гамма-цепь FcεRI через ее SH2-домены и является существенной для нисходящего сигналинга. Дефицитные по SYK тучные клетки показали нарушенную дегрануляцию и секрецию арахидоновой кислоты и цитокинов. Это также было показано для фармацевтических агентов, ингибирующих активность SYK в тучных клетках. Обработка антисмысловыми олигонуклеотидами SYK ингибирует антиген-индуцированную инфильтрацию эозинофилами и нейтрофилами в модели астмы на животных. Эозинофилы, дефицитные по SYK также показали нарушенную активацию в ответ на стимуляцию FcεR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK будут полезными для лечения вызванных аллергией воспалительных заболеваний, включая астму.

Ввиду многочисленных состояний, для которых ожидается польза при лечении, включающем модуляцию сигнального пути SYK, сразу становится очевидным, что новые соединения, которые модулируют сигнальный путь SYK и способы применения этих соединений должны обеспечить существенные терапевтические улучшения для широкого спектра пациентов. В настоящем изобретении предложены новые соединения для применения при терапевтическом лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний посредством воздействия на сигнальный путь SYK или посредством ингибирования SYK киназы.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III

где:

R¹ представляет собой Н, гало, или низший алкил;

R² представляет собой низший алкил или низший гидроксиалкил;

R³ представляет собой Н или низший алкил;

А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиазолил или пиразинил) или фенил, возможно замещенный одним или более А'; и

каждый А' представляет собой независимо низший алкил, гало, низший алкилсульфонил, низший алкиламид, амидо, низший гидроксиалкил, низший алкокси, амино-низший алкил или дейтерий;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Определения

Указанное в настоящем изобретении единственное число относится также и к множественному числу, например, соединение обозначает одно или более соединений или по меньшей мере одно соединение. Таким образом, единственное число, «один или более» и «по меньшей мере один» могут использоваться в настоящем изобретении взаимозаменяемо.

Как используется в настоящем изобретении, в переходной фразе или в пункте формулы изобретения, термин «содержит» или «содержащий» подразумевает неограничивающее значение. Другими словами, указанный термин является синонимом фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». Когда термин «содержащий» используется в контексте способа, он означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может также включать дополнительные стадии. Когда термин «содержащий» используется в контексте соединения или композиции, он означает, что соединение или композиция включают по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также могут содержать дополнительные признаки или компоненты.

Как используется в настоящем изобретении, если специально не указано другого, слово «или» используется во «включительном» смысле «и/или», а не в альтернативном смысле «тот или иной».

Термин «независимо» используется в настоящем изобретении для обозначения, что варианты применимы к любому отдельному случаю безотносительно к присутствию или отсутствию переменной с таким же значением или разных определений внутри одного и того же соединения. Так, соединение, у которого R" показано дважды и определено как «независимо углерод или азот», оба R" могут быть углеродами, оба R" могут быть азотами, или один R" может быть углеродом, а другой - азотом.

Когда любые переменные встречаются более одного раза в любом остатке или формуле, обозначающим или описывающим применяемые или охватываемые настоящим изобретением соединения, их определения в каждом случае являются независимыми от определений в любых других случаях. Также, комбинации заместителей и/или переменных являются возможными только в случае, если такие соединения являются стабильными.

Символы "*" на конце связи или "-----" прорисованные через связь, каждый обозначает точку присоединения функциональной группы или другого химического остатка к остову молекулы, частью которой он является. Так, например:

Связь, изображенная внутри кольцевой системы (в отличие от присоединенных к отдельным вершинам) обозначает, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Термин "необязательный" или "необязательно" используемый в настоящем изобретении означает, что далее описанные события или обстоятельства могут, но не обязательно, иметь место, при этом описание включает примеры, где события или обстоятельства имеют место, и примеры, где не имеют. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенный остаток может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связь. Если заместитель определен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с данным заместителем тогда являются связанными напрямую.

Термин «около» используется в настоящем изобретении для обозначения приблизительно, в области, примерно или вблизи. Когда термин «около» используется вместе с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением верхней и нижней границы указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в настоящем изобретении для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на отклонение в 20%.

Некоторые соединения могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-C(=O)-NH-↔-С(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH-↔-C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.

Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.

Определения, описанные в настоящем изобретении, могут соединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после очередного термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это предназначено для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух алкиламино заместителей. "Гидроксиалкил" включает в себя 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый в настоящем изобретении термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенным алкильным или аралкильным группам. Термин (гетеро)алкил или (гет)арил относится как к арильным, так и к гетероарильным группам.

Термин "спироциклоалкил", как используется в настоящем изобретении, означает спироциклическую циклоалкильную группу, таку как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в настоящем изобретении, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как определено в настоящем изобретении. Термин "алкилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем изобретении. Термин С_1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в настоящем изобретении, означает арилкарбонильную группу, где R представляет собой фенил.

Термин «эфир», как используется в настоящем изобретении, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в настоящем изобретении.

Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенный, моновалентный, углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "С_1-10 алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродных атомов. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса со следующим далее термином, как, например, в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной от одного до двух заместителей, выбранных из другой специфично названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R"-, где R' представляет собой фенильный радикал, a R" представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем изобретении, с пониманием того, что точка присоединения фенилалкильного остатка будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термин «галоалкил» или «гало-низший алкил» или «низший алкил» относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепочкой, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в настоящем изобретении, означает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иного. За исключением случая с метиленом, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает -О-алкил группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, i-пропилокси, n-бутилокси, i-бутилокси, t-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10 алкокси", используемый в настоящем изобретении, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил", используемый в настоящем изобретении, означает алкильный радикал, как определено выше, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменен(ы) гидроксильной(ыми) группой(ами).

Термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются акими, как определено в настоящем изобретении. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в настоящем изобретении.

Термин «низший алкиламид», используемый в настоящем изобретении, относится к группе формулы CONR_aR_b, где R_a и R_b независимо представляют собой Н и низший алкил, как определено в настоящем изобретении.

Термины «алкилсульфониламино» и "арилсульфониламино", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R¹ представляет собой водород или С_1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7 циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к циклоалкилу, содержащему 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин карбоксиалкил, как используется в настоящем изобретении, относится к алкильному остатку, в котором один атом водорода заменен карбоксилом, с понимание того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к остатку -CO₂H.

Термины "гетероарил" или «гетероароматический», используемые в настоящем изобретении, означают моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, принимая во внимание, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматичеким характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью ароматического характера. Примеры гетероарильных остатков включают моноциклические ароматические гетероциклы с 5-6 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, включая, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазола, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут быть возможно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галогеналкокси, алкилтио, гало, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламино и арикарбониламино. Примеры бициклических остатков включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические остатки могут быть возможно замещены в любом кольце, однако точки присоединения находятся на кольце, содержащем гетероатом.

Термины «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл», как используется в настоящем изобретении обозначет моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из 3-8 атомов на кольцо, включающих один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N,O или S(O)_0-2), и которые возможно могут быть независимо замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил и их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические, такие как, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III

где:

R¹ представляет собой Н, гало, или низший алкил;

R² представляет собой низший алкил или низший гидроксиалкил;

R³ представляет собой Н или низший алкил;

А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиазолил или пиразинил) или фенил, возможно замещенный одним или более А'; и

каждый А' представляет собой независимо низший алкил, гало, низший алкилсульфонил, низший алкиламид, амидо, низший гидроксиалкил, низший алкокси, амино-низший алкил или дейтерий;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В частности, в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I

где:

R¹ представляет собой Н, гало, или низший алкил;

R² представляет собой низший алкил или низший гидроксиалкил;

R³ представляет собой Н или низший алкил;

А представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиазолил или пиразинил) или фенил, возможно замещенный одним или более А'; и

каждый А' представляет собой независимо низший алкил, гало, низший алкилсульфонил, амидо, низший гидроксиалкил, низший алкокси, амино-низший алкил или дейтерий;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R³ представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R³ представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R¹ представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R¹ представляет собой Н, a R³ представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R¹ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, II или III, где R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой моноциклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А'.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой моноциклический гетероарил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой дейтерий.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой моноциклический гетероарил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R² представляет собой низший алкил, а А' представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой низший алкилсульфонил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой моноциклический гетероарил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R² представляет собой низший алкил, а А' представляет собой низший алкилсульфонил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой фенил возможно замещенный одним или более А'.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой низший алкил или низший алкилсульфонил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А' представляет собой низший алкил или низший алкилсульфонил, А представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А'.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где А представляет собой бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более A', R¹ представляет собой Н, R³ представляет собой Н, a R² представляет собой низший алкил.

В предпочтительном воплощении, в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где R¹ представляет собой Н; R² представляет собой низший алкил или низший гидроксиалкил; R³ представляет собой Н; А представляет собой пиридинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиразинил или фенил, возможно замещенный одним или более А'; и

каждый А' представляет собой независимо низший алкил, гало, низший алкилсульфонил, низший гидроксиалкил, низший алкокси, амино-низший алкил или дейтерий;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

N-трет-бутил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(5-метилпиридин-2-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-изопропил-2-(5-метилпиридин-2-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(6-метилпиридин-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-метилпиримидин-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(5-метилпиразин-2-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(пиридин-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-фтор-4-метилфениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(р-толиламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-(диметилкарбамоил)фениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-метилизотиазол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2,4-диметилфениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(4-(метилсульфонил)фениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(метил(пиридин-3-ил)амино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-метилизоксазол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-(1-гидроксиэтил)фениламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-метоксипиримидин-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-2-(пиридин-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

2-(3-(1-аминоэтил)фениламино)-N-трет-бутил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(2-метил-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5H)-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

N-трет-бутил-2-(1-метил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-4(5Н)-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид;

3-метил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты трет-бутиламид;

2-(3-метансульфонил-фениламино)-3-метил-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты трет-бутиламид;

3-метил-2-(3-метил-изотиазол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты трет-бутиламид;

2-фениламино(D5)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоновой кислоты трет-бутиламид; and

N-трет-бутил-3-хлор-2-(3-метилизотиазол-5-иламино)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-7-карбоксамид.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительный или аутоиммунных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, также содержащий введение дополнительного терапевтического средства выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительных заболеваний, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения иммунных нарушений, включая волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет I типа, осложнения трансплантации органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, бронхиальную астму, атопический дерматит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительных заболеваний содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество противовоспалительного соединения в комбинации с соединением Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения иммунного заболевания, содержащий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество иммуносупрессора в комбинации с соединением Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В настоящем изобретении предложена вышеуказанная фармацевтическая композиция, также содержащее дополнительное терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета и средства для лечения иммунодефицитных состояний.

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении заболеваний, ассоциированных с Syk.

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении ревматоидного артрита.

Примеры индивидуальных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящихся в его объеме, представлены в следующей таблице. Эти примеры и способы приведены далее для более четкого понимания и осуществления настоящего изобретения квалифицированными специалистами. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а лишь в качестве его иллюстрирования и воплощения.

В основном, номенклатура, использованная в настоящем изобретении основана на AUTONOMTM v.4.0, компьютеризованной системе института Бельштейн, или Struct=Name, приложения CambridgeSoft^® для генерации названий химических соединений по ИЮПАК. Если наблюдается несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенная структура обладает более высоким весом. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, связью или пунктирной линией, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все их стереоизомеры.

В Таблице 1 изображены примеры соединений в соответствии с формулой I.

Синтез

Общие схемы

На Общей Схеме, данной ниже, R² может быть низшим алкилом или низшим гидроксиалкилом; А может быть моноциклическим или бициклическим гетероарилом или фенилом, возможно замещенным одним или более А'; и каждый А' может быть независимо низшим алкилом, гало, низшим алкилсульфонилом, амидо, низшим гидроксиалкилом, низшим алкокси, амино-низшим алкилом, или дейтерием.

Схема 1

Фармацевтические композиции и пути введения

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде различных лекарственных форм и носителей для перорального введения. Соединения для перорального введения могут быть в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения настоящего изобретения являются эффективными при введении другими способами введения, включая непрерывное (внутривенное вливание), местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать сред