2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием

2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]-тиазолил]аммония, обладающий антигельминтным и инсектицидным действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония, а именно к 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония (1) формулы

,

обладающему антигельминтным и инсектицидным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской практике в качестве антигельминтного средства и инсектицида.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-бензо[d]тиазолиламмония (2) [Синтез и антикоагулянтная активность производных α-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2012. - Т. 46, №12. - С. 80-83] формулы

.

Данные по инсектицидной и антигельминтной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.

Эталонами сравнения выбраны:

1) антигельминтный препарат пирантел [(E)-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин в виде эмбоната] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Издательство Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 932];

2) инсектицидный препарат имидаклоприд [4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]имидазолидин-2-иленамин] (4), который используется в медицинской практике и в сельском хозяйстве для борьбы с вредными и синантропными насекомыми [Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - 2012. - С. 61-66].

Задачей изобретения является поиск в ряду 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетариламмония веществ с выраженным антигельминтным и инсектицидным действием, а также низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноата 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония (1), обладающего антигельминтной и инсектицидной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (5) с 6-этоксибензо[d]тиазол-2-амином при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде спирта этилового при температуре 20-25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1. К суспензии 2,27 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлофенил)-2-бутеновой кислоты (5) в 50 мл спирта этилового прибавляли раствор 1,94 г (0,01 моль) 6-этоксибензо[d]тиазол-2-амина в 20 мл спирта этилового, выдерживали при температуре 20-25°С 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 3,83 г (91%). Т_пл. с разл. 143-145°С. Найдено, %: С 54.13; Н 4.01; N 6.72. C₁₉H₁₇ClN₂O₅S. Вычислено, %: С 54.22; Н 4.07; N 6.66.

ИК-спектр (ФСМ-1201, вазелиновое масло, v, см^-1): 3232 ш (N⁺Н₃, ОН), 1665 (С¹=0), 1610 ш, 1590 (С⁴=O, C=N, С=С). Спектр ЯМР ¹Н (BS-567A (100 МГц), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.22 т (3Н, СН₃), 4.03 к (2Н, СН₂), 6.95 с (1Н, СН), 7.01-8.01 м (10Н, С₆Н₄, С₆Н₃, NH₃).

Заявляемое соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, хлороформе, умеренно растворимое в ацетонитриле, этилацетате.

Острую токсичность заявляемого соединения 1 при пероральном введении изучали на белых мышах обоего пола массой 18-20 г с определением ЛД₅₀ экспресс-методом по Прозоровскому [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. -С. 497-502]. Вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе из расчета 0,1 мл/10 г, однократно, после чего животные находились под непрерывным наблюдением 24 часа. Общая продолжительность наблюдения составила 2 недели. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 13-24].

Антигельминтная активность соединения 1 изучалась на земляных (дождевых) червях (Lumbricus terrestris). Для этого в 0,5% водный раствор исследуемого соединения, находившегося в чашке Петри, помещали 6 земляных червей и фиксировали время наступления паралича мускулатуры и смерти [Ajaiyeoba Е.О. In vitro Anthelmintic Properties of Buchholzia coriaceae and Gynandropsis gynandra Extracts / E.O. Ajaiyeoba, P.A. Onocha, O.T. Olarenwaju // Pharmaceutical Biology. - 2001. - Vol. 39, №3. - P. 217-220]. В качестве препарата сравнения использовали 0,5% водный раствор пирантела.

Инсектицидная активность соединения 1 изучалась на личинках комаров (Chironomidae) по методике М.П. Николаева [Ковганко Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30, №6. - С. 563-581]. Для этого в 0,1% водный раствор исследуемого соединения помещали личинки комаров и фиксировали время наступления смерти. В качестве препарата сравнения использовали имидаклоприд в виде аналогичного раствора.

Результаты исследований обработаны статистически с помощью программы MS Excel 2003 и приведены в табл. 1.

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 4500 мг/кг (3360-5630 мг/кг). Согласно классификации опасности химической продукции по ГОСТу 53856-2010, соединение 1 относится к 5 классу токсичных веществ [Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С. Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10]. Оно в 40 раз менее токсично, чем имидаклоприд, и сопоставимо по токсичности с пирантелом.

Как видно из таблицы 1, соединение 1 проявляет выраженное антигельминтное действие. Так, через 12 мин после введения оно вызывает паралич мускулатуры земляных червей, а через 19 мин вызывает их гибель, что превышает показатели пирантела в 1,6 и 3,9 раз, соответственно. С учетом значений острой токсичности, соединение 1 имеет определенные преимущества перед препаратом сравнения в плане его эффективности и безопасности при создании возможных лекарственных препаратов.

Данные по инсектицидному действию (см. табл. 1) показывают, что соединение 1 в 1,5 раза более активно, чем имидаклоприд, при этом оно существенно менее токсично, чем препарат сравнения, что делает его практическое применение более безопасным и эффективным.

Таким образом, 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония оказывает высокую антигельминтную и инсектицидную активность, а также обладает значительно меньшей токсичностью в сравнении с эталонными препаратами, что делает возможным его использование в медицине для создания новых антигельминтных и инсектицидных средств.

Литература

1. Синтез и антикоагулянтная активность производных α-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2012. - Т. 46, №12. - С. 80-83.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Издательство Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - С. 932.

3. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Министерство сельского хозяйства Российской Федерации (Минсельхоз России). - 2012. - С. 61-66.

4. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С. 497-502.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. кол.: А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев [и др.]. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 13-24.

6. Ajaiyeoba Е.О. In vitro Anthelmintic Properties of Buchholzia coriaceae and Gynandropsis gynandra Extracts / E.O. Ajaiyeoba, P.A. Onocha, O.T. Olarenwaju // Pharmaceutical Biology. - 2001. - Vol. 39, №3. - P. 217-220.

7. Ковганко, Н.В. Агонисты экдистероидов группы 1,2-диацил-1-алкилгидразинов / Н.В. Ковганко, С.К. Ананич // Биоорганическая химия. - 2004. - Т. 30, №6. - С. 563-581.

8. Юрасова А.А. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции / А.А. Юрасова, А.С.Макарова, Д.О. Скобелев // Токсикологич. вестник. - 2011. - №1. - С. 2-10.

2-Гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат 2-[(6-этокси)бензо[d]тиазолил]аммония формулы

,

обладающий антигельминтным и инсектицидным действием.