Полиморфы 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида, способы их получения и фармацевтические применения

Полиморфы 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1h-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида, способы их получения и фармацевтические применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной непредварительной заявке, поданной согласно 37 CFR §1.53(b), испрашивается приоритет согласно 35 USC §119(e) в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/916,657, поданной 16 декабря 2013 года, содержание которой включено во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к полиморфным формам ингибитора PI3K, соединения GDC-0032, называемого (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид. Изобретение также относится к способам получения полиморфных форм GDC-0032 и способам использования фармацевтических композиций на основе полиморфных форм GDC-0032 для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или ассоциированных с ними патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Образованные PI3-киназами 3-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3) действуют в качестве вторичных мессенджеров, рекрутируя киназы с липид-связывающими доменами (включая гомологичные плекстрину (РН) области), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает перемещение Akt к плазматической мембране, приводя Akt в контакт с PDK1, который отвечает за активацию Akt. Фосфатаза с противоопухолевой активностью, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует в качестве отрицательного регулятора Akt активности. PI3-киназы Akt и PDK1 важны в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживаемость, апоптоз и подвижность, и являются существенными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).

Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, р110 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы вовлечены в сердечно-сосудистые и иммунно-воспалительные заболевания (Workman Р (2004) Biochem Soc Trans 32: 393-396; Patel et al. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press). Путь передачи сигнала посредством PI3-киназы/Akt/PTEN представляет собой притягательную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, т.к. ожидается, что данные агенты будут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность раковых клеток к цитотоксическим средствам. (Folkes et al. (2008) J. Med. Chem. 51: 5522-5532; Yaguchi et al. (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8): 545-556). The PI3K-PTEN-AKT signaling pathway is deregulated in a wide variety of cancers (Samuels Y, Wang Z, Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. (2004) Science; 304 (5670): 554; Carpten J, Faber AL, Horn C. "A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer" (2007) Nature; 448: 439-444).

GDC-0032, также известный как таселисиб, RG7604, или имеющий название по ИЮПАК: (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид, обладает сильной PI3K активностью (Ndubaku et al. (2013) Jour. Med. Chem. 56(11):4597-4610; WO 2013/182668; WO 2011/036280; US 8242104; US 8343955) и исследуется на пациентах с местно-распространенными или метастазирущими солидными опухолями (Juric et al. "GDC-0032, a beta isoform-sparing PI3K inhibitor: Results of a first-in-human phase la dose escalation study", 2013 (April 07) Abs LB-64 American Association for Cancer Research Annual Meeting).

Многочисленные кристаллические формы лекарственной субстанции с различными свойствами в твердом состоянии могут проявлять различия в биодоступности, сроке хранения и поведении в ходе переработки. Порошковая рентгеновская дифракция является эффективным инструментом для идентификации различных кристаллических фаз за счет их уникальных дифрактограмм.

Фармацевтическая промышленность часто сталкивается с явлением множественных полиморфных форм одного и того же кристаллического химического соединения. Полиморфизм часто характеризуется, как способность лекарственной субстанции существовать в двух или более кристаллических фазах, которые имеют различный порядок и/или конформации молекул в кристаллической решетке, давая кристаллы с разными физико-химическими свойствами. Ключевым фактором, определящим успех лекарственного продукта, является способность производить выбранную полиморфную форму с высокой степенью надежности.

Регуляторные органы во все мире требуют принятия разумных усилий для идентификации полиморфных форм лекарственных субстанций и проверки взаимопревращений полиморфов. Благодаря часто непредсказуемому поведению полиморфов и их соответствующим различиям в физико-химических свойствах, необходимо продемонстрировать, что постоянство свойств сохраняется для разных производственных серий одного и того же продукта. Надлежащее понимание полиморфного ландшафта и природы полиморфов лекарственных препаратов будет содействовать стабильности производства.

Знание кристаллической структуры на атомном уровне и межмолекулярных взаимодействий дает важную информацию для установления абсолютной конфигурации (энантиомеров), идентификации фаз, контроля качества и усовершенствования процессов контроля и оптимизации. Рентгеновская дифракция широко признана, как надежный инструмент для анализа кристаллической структуры фармацевтических веществ и идентификации кристаллических форм.

Наличие монокристалла лекарственного вещества предпочтительно, так как позволяет быстро и точно устанавливать структуру. Однако не всегда можно получить кристалл подходящего размера для сбора данных. В таких случаях кристаллическая структура может быть определена при помощи данных рентгеновской порошковой дифракции, полученных путем проведения измерений при обычных условиях и/или при разной температуре или влажности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к полиморфным формам PI3K ингибитора I (таселисиб, GDC-0032, RG7604, CAS Reg. No. 1282512-48-4, Genentech, Inc.) называемого (2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазе-пин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид, имеющего следующую структуру:

и его стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции на основе полиморфной формы таселисиба.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих при помощи полиморфной формы таселисиба.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллического полиморфа таселисиба.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 представлено ORTEP изображение А Формы GDC-0032, монометанолят сольват. Эллипсоиды анизотропного замещения атомов показаны с уровнем вероятности 50%.

На Фигуре 2 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) для А формы GDC-0032, моно-метанолят.

На Фигуре 3 представлено ORTEP изображение А формы GDC-0032, не сольватированной. Эллипсоиды анизотропного замещения атомов показаны с уровнем вероятности 50%.

На Фигуре 4 показана схема упаковки GDC-0032 вдоль кристаллографической оси а.

На Фигуре 5 показана схема упаковки GDC-0032 вдоль кристаллографической оси b.

На Фигуре 6 показана схема упаковки GDC-0032 вдоль кристаллографической оси с.

На Фигуре 7 показаны водородные связи GDC-0032 вдоль кристаллографической оси с.

На Фигуре 8 показано очевидное π-стэкинг взаимодействие в GDC-0032.

На Фигуре 9 показана рассчитанная порошковая дифрактограмма GDC-0032.

На Фигуре 10 приведена XRPD дифрактограмма для В формы GDC-0032.

На Фигуре 11 показаны термические данные для В формы GDC-0032.

На Фигуре 12 показаны данные FT-IR (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) для В формы GDC-0032.

На Фигуре 13 приведена XRPD дифрактограмма для С формы GDC-0032, изоамиловый спирт.

На Фигуре 14 приведена XRPD дифрактограмма для D формы GDC-0032, моногидрат.

На Фигуре 15 показано наложение XRPD дифрактограмм для Е формы GDC-0032 (сверху) и В формы (снизу).

На Фигуре 16 показано наложение XRPD дифрактограмм для F формы GDC-0032 (сверху) и В Формы (снизу).

На Фигуре 17 показано наложение XRPD дифрактограмм для G формы GDC-0032 (в середине), К формы (сверху) и В формы (снизу).

На Фигуре 18 показано наложение XRPD дифрактограмм для I формы GDC-0032 (сверху), G формы (в середине) и В формы (снизу).

На Фигуре 19 показано наложение XRPD дифрактограмм для J1 формы GDC-0032 (сверху) и В формы (снизу).

На Фигуре 20 показано наложение XRPD дифрактограмм для J2 формы GDC-0032 (сверху) и В формы (снизу).

На Фигуре 21 показано наложение XRPD дифрактограмм для K формы GDC-0032 (сверху) и В формы (снизу).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не определено иначе, технические и научные термины, используемые здесь, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в данной области техники, которому принадлежит это изобретение, и соответствуют следующим:

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Слова «содержать», «содержащий», «включать», «включающий» и «включает», используемые в настоящем описании и в формуле изобретения, предназначены для определения наличия определенных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не мешают наличию или добавлению одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.

Используемый здесь термин «около», когда он применяется в отношении положений пиков рентгеновской порошковой дифрактограммы, означает присущую пикам вариабельность, зависящую, например, от калибровки используемого оборудования, способа получения полиморфа, возраста кристаллического материала и т.п., в зависимости от используемой аппаратуры. В данном случае погрешность измерения прибора составляет около +-0.2 градуса 2-тета(θ). Специалисту в данной области техники, который может извлечь пользу из данного описания, понятно использование слова «около» в данном контексте. Термин «около» в отношении других определенных параметров, например, содержания воды, C_max, t_max, AUC, скорости растворения, температуры и времени, указывает на присущую вариабельность, например, при измерении или достижении параметра. Специалисту в данной области техники, который может извлечь пользу из данного описания, будет понятна варабельность параметра, подразумевающая использование слова «около».

«Полиморф» в контексте настоящего изобретения означает существование различных кристаллических форм одного соединения в определенных гидратных состояниях, то есть свойство некоторых соединений и комплексов. Таким образом, полиморфы представляют собой различные твердые формы, имеющие одну и ту же молекулярную формулу, но при этом каждый полиморф может иметь отличающиеся физические свойства. Поэтому одно соединение может существовать в различных полиморфных формах, каждая из которых имеет различные и отличные от других физические свойства, такие как профиль растворимости, температура плавления, гигроскопичность, форма частиц, плотность, текучесть, прессуемость и/или пики рентгеновской дифрактограммы. Растворимость каждого полиморфа может варьировать, таким образом, идентификация существования фармацевтиеских полиморфов важна для получения лекарственных средств с предсказуемым профилем растворимости. Желательно изучить все твердые формы лекарственного средства, включая все полиморфные формы, и определить стабильность, параметры растворения и текучести каждой полиморфной формы. Полиморфные формы можно различить в лаборатории, при помощи рентгеновской дифракционной спектроскопии и других методов, таких как инфракрасная спектроскопия. Общий обзор полиморфов и фармацевтических применений полиморфов представлен в работах G.М. Wall, Pharm Manuf. 3:33 (1986); J.K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58:911 (1969); "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", Harry G. Brittain, Ed. (2011) CRC Press (2009); and J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), которые включены в настоящее описание в виде ссылки.

Аббревиатура "XRPD" означает порошковую дифракцию рентгеновских лучей, аналитический метод, с помощью которого измеряют и определяют углы связей и расстояния в кристаллических веществах, используя дифрацию рентгеновского излучения. Анализ данных XRPD основан на общем виде полученной порошковой рентгенограммы (рентгенограмм) в отношении к известному отклику системы дифракции рентгеновских лучей, применяемой для сбора данных. Для характеристики типа порядка твердого тела в образце порошка могут быть использованы положение, форма, ширина и относительная интенсивность распределения дифракционных пиков, которые могут присутствовать на порошковой дифрактограмме. Положение, форма и интенсивность любого широкого диффузного рассеяния (гало) в верхней части аппаратного фона могут быть использованы для характеристики уровня и типа беспорядка твердого тела. Совместная интерпретация порядка и беспорядка твердого тела, наблюдаемая в образце порошка, позволяет на качественном уровне определить макро-структуру образца.

Термины «лечить» и «лечение» относятся к терапевтическому лечению и профилактике или предупредительным мерам, благодаря которым у объекта предупреждается или снижается (ослабевает) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как рост, развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются следующими: облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное состояние заболевания (т.е. отсутствие ухудшения), отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), определяемые или не определяемые. «Лечение» также может означать пролонгированное выживание в сравнении с предполагаемым выживанием в случае отсутствия лечения. К тем, кто нуждается в лечении, относятся те, кто уже находится в определенном состоянии или имеет заболевание, а также те, у кого есть склонность к развитию определенного состояния или заболевания, или те, у которых определенное состояние или заболевание предупреждают.

Словосочетание «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое (i) лечит определенное заболевание, состояние иди рассторойство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предупреждает или позволяет отсрочить появление одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может сокращать число раковых клеток, уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или облечать до некоторой степени один или более симптомов, ассоциированных с раком. До определенной степени лекарственное средство может препятствовать росту и/или уничтожать существующие раковые клетки, может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Эффективность раковой терапии может быть измерена, например, оценкой времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определением скорости ответа (RR).

Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но неограничиваются следующими: карцинома, лимфома, бластома, саркома, лейкемия или лимфоидные опухоли. Более частные примеры таких раковых заболеваний включают: плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легких, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак кишечника или желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почек, рак простаты, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, гепатокарциному, карциному анального канала, карциному мужского полового члена, а также рак головы и рак шеи. Используемый здесь термин рак желудочно-кишечного тракта включает рак желудка, который может развиваться в любой части желудка и может распространяться через желудок и к другим органам, особенно пищеводу, легким, лимфоузлам и печени.

Термин «гематопоэтическая опухоль» означает рак или гиперпролиферативное заболевание, возникшее при вовлечении в гемопоэз таких клеток, как лейкоциты, лимфоциты, натуральные клетки-киллеры, плазматические клетки, и миелоидные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты. Гематопоэтические опухоли включают неходжкинскую лимфому, большую диффузную гематопоэтическую лимфому фолликулярную симфому, мантийноклеточную лимфому, хронический лимфолейкоз, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз и миелоидный лейкоз. Лимфоцитарный лейкоз (или лимфобластический) включает острую лимфобластическую лейкемию (ALL) и хроническую лимфобластическую лейкемию (CLL). Миелогенный лейкоз (также «миелоидный» или «не-лимфоцитарный») включает острый миелоидный лейкоз (или миелобластоз) (AML) и хронический миелогенный лейкоз (CML).

«Химиотерапевтический агент» представляет собой биологическое (макромолекулярное) или химическое (малую молекулу) соединение, полезное в лечении рака, вне зависимости от механизма действия. Химиотерапевтические агенты включают, но не ограничиваются следующими: 5-FU (5-фторурацил), доцетаксел, эрибулин, гемцитабин, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксел, тамоксифен, фулвестрант, дексаметазон, пертузумаб, трастузумаб эмтанзин, трастузумаб и летрозол.

Термин «мелкопитающее» включает, но не ограничиваются следующими: люди, мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи и овцы.

Термин «листовка-вкладыш» используется для обозначения инструкции по применению, обычно вкладываемой в коммерческую упаковку терапевтического продукта, которая содержит информацию о показаниях, применении, дозировках, приеме, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся использования таких терапевтических продуктов.

Словосочетание «фармацевтически приемлемая соль» как используют в настоящем изобретении, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения настоящего изобретения. Примеры солей включают следующие соли: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконатн, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат ("мезилат"), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоатную (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемая соль может содержать включения другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть органической или неорганической группой, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Примеры, в которых несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметь несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

Если соединение по изобретению является основанием, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глукуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновой кислотой или подобными.

Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или подобными. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются следующими: органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, поученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Нужная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным из уровня техники. Например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глукуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновой кислотой или подобными. Кислоты, которые обычно рассматриватся, как подходящие для получения фармацевтически полезных или приемлемых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в работах P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на соответствующем сайте). Эти публикации включены сюда в виде ссылки.

Словосочетание "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должна быть химически и/или токсилогически совместимой с другими ингредиентами, содержащимися в формуляции, и/или с млекопитающим, которого нужно лечить.

"Сольват" относится к ассоциату или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются следующими: вода, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя является водой.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркальных изображений молекулы, тогда как термин "ахиральная" относится к молекулам, зеркальные изображения которых можно наложить друг на друга.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковую химическую структуру, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более хиральными центрами, молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, например, разными температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционноспособностью. Смеси диастереомеров можно разделить аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, представляющим собой зеркальные отражения друг друга, не совмещаемые в пространстве.

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящем изобретении, обычно соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений настоящего изобретения, включая диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, но неограничиваясь ими, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставки d и l или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (-) или l обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может образовываться при отсутствии стереоселективности или стереоспецифичности химической реакции или способа. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, не обладающих оптической активностью.

Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые взаимопревращаются благодаря низкоэнергетическому барьеру. Например, у протонных таутомеров (также известных как прототропные таутомеры) взаимопревращение происходит посредством миграции протона, такой как при кето-енольной и имин-енаминовой изомеризации. Таутомеры валентности включают взаимопревращения при реорганизации некоторых из связывающих электронов.

ПОЛИМОРФЫ GDC-0032

Настоящее изобретение включает полиморфы GDC-0032 и процессы, способы и реагенты для получения полиморфов GDC-0032, представленных Формулой I (Roche RG7604, CAS Reg. No. 1282512-48-4):

называемого 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид (US 8242104; WO 2011/036280, которые непосредственно включены в качестве ссылки). Как используется здесь, GDC-0032 включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Триклинные параметры ячейки и рассчитанный объем для В формы GDC-0032 являются следующими а=9.7944(14), b=10.4767(11), , α=96.145(10), β=95.749(11), β=115.072(9)°, . Вес ассиметрической единицы в кристаллической структуре В формы GDC-0032, рассчитанный по формуле 460.541 amu⋅(единица формы)^-1 с Z=2, приводит к рассчитанной плотности 1.33 г/см³. Пространственная группа была определена как Р-1 (№2). Данные кристалла и полученные параметры кристаллографических данных представлены в Таблице 8 Примера 13.

Качество полученной структуры среднее, что показывает значение R (R-value) 0.060 (6%). Как правило, наиболее надежно определенные структуры имеют значения R в диапазоне от 0.02 до 0.05 (Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2^nd ed.; Oxford University press: New York, (1985), p. 87).

На фигуре 3 приведено изображение ORTEP для GDC-0032., Присутствует конфомационная разупорядоченность при С6 с атомом углерода частично занимающим два различных положения (31.3% для С6а и 68.7% % для C6b). Молекула, наблюдаемая в ассиметрической ячейке одиночной кристаллической структуры, соответствует молекулярной структуре Формулы I. Ассиметрическая ячейка, показанная на Фиг. 3, содержит одну молекулу GDC-0032.

На Фигурах 4, 5 и 6, показаны схемы упаковки вдоль кристаллографических осей a, b и с, соответственно. Пустоты, доступные для растворителя, отсутствуют. Водородные связи представлены на Фигуре 7. Водородные связи формируют димер голова-хвост с амидным N108, действующим как донор водорода, и триазиновым N25, действующим, как акцептор (схема нумерации соответствует Фигуре 3). Расстояние донор-акцептор составляет 2.965 (5) , и угол связи донор-водород-акцептор составляет 153 (3)°. Также присутствует очевидное межмолекулярное π-взаимодействие (пи-стэкинг) в GDC-0032 димере между бензольным кольцом одной молекулы и имидазольным кольцом второй молекулы (Фигура 8).

Фигура 9 показывает рассчитанную порошковую дифрактограмму (XRPD) В формы GDC-0032, полученную на основе данных монокристалла. Экспериментальная XRPD дифрактограмма В формы GDC-0032 показана на Фигуре 10. Рассчитанная порошковая рентгенограмма, полученная на основе данных монокристалла, и экспериментальная регтгенограмма были получены при 150°C и приблизительно 295°C, соответственно. Из-за разницы температур может иметь место анизотропное увеличение или уменьшение параметров единичной ячейки а, b, с и углов α, β, γ, вызывающее смещение пиков в двух дифрактограммах относительно друг друга. Все пики, присутствующие на экспериментальной дифрактограмме, представлены и на рассчитанной дифрактограмме, показывая, что основной материал вероятно имеет одну фазу, и что это та же фаза, что и в монокристалле.

Позиционные параметры полиморфной формы В и их рассчитанные стандартные отклонения (Таблица 1), анизотропные температурные коэффициенты (Таблица 2), длины связей (Таблица 3), углы связей (Таблица 4), водородные связи и углы (Таблица 5) и торсионные углы (Таблица 6) показаны ниже.

Формула анизотропного температурного коэффициента:

ехр[-2πh²a^*2U(1,1)+k²b^*2U(2,2)+I²c^*2U(3,3)+2hka^*b^*U(1,2)+2hla^*c^*U(1,3)

+2klb^*c^*U(2,3)],

где a^*, b^* и с^* параметры обратной кристаллической решетки.

Цифры в скобках - стандартные погрешности в цифрах самого младшего разряда.

Цифры в скобках - стандартные погрешности в цифрах самого младшего разряда.

Числа в скобках - стандартные погрешности в цифрах самого младшего разряда.

Цифры в скобках - стандартные погрешности в цифрах самого младшего разряда.

Скрининг физических форм приводит к характеризации различных кристаллических фаз, полиморфов, гидратов и сольватов GDC-0032. Растворимость GDC-0032 определяли в 23 растворителях/смесях растворителей при двух разных температурах (Пример 2). Несколько полиморфных форм GDC-0032 были охарактеризованы, включая, но не ограничиваясь следующими:

Форма А, метанолят

Форма А наблюдалась в экспериментах с присутствием метанола. Изначально она была охарактеризована посредством анализа твердого вещества в экспериментах, сделанных вручную. Как было определено при помощи PLM (микроскопия в поляризованном свете) и XRPD (Фигура 2), Форма А представляет собой кристаллическое вещество. Суспендирование Формы А в воде давало предполагаемый смешанный гидрат-метанолят. Термогравиметрический анализ (TGA) Формы А показал потерю веса около 6,5% при 125°C, что соответствует потере одного моля метанола (теоретическая потеря массы для моно-метанолята: 6,5%). DSC (дифферинциальная сканирующая калориметрия) показала, что эндотерма при 105-125°C (макс) соответствует потере веса в TGA, за которой следует эндотерма 257°C, которая атрибутируется как плавление и подтверждается высокотемпературной микроскопией. Термическая десольватация метанолята в азоте или вакууме приводит к образованию Формы В, хотя и с уменьшенными размерами частиц. Суспендирование Формы А в присутствии воды при 50°C дает Форму D, моно-гидрат. Суспендирование в воде при комнатной температуре дает после высушивания смесь Формы А и Формы D. Неясно, является ли влажный материал смесью форм или смешанным гидрат-метанолят сольватом. Кроме того, частично десольватированная Форма А содержит 0.6 моль метанола. Определение структуры монокристалла, кристаллизованного из метанола, подтвердило, что Форма А - это моно-метанолят. На Фигуре 1 представлено изображение ORTEP Формы A GDC-0032, монометанолят сольват.

Форма В, без растворителя

Форма В - это несольватированная форма, полученная из нескольких растворителей путем десольватации растворителей. Форма В также была идентифицирована, как Форма II. Согласно XRPD дифрактограмме (Фигура 10) и PLM (микроскопия в поляризованном свете), Форма В является кристаллической. Фигура 11 демонстрирует, что термогравиметрический анализ (TGA) Формы В показывает отсутствие потери веса или незначительную потерю до 200°C. Небольшая потеря массы, обычно менее 0.5%, наблюдаемая между 200 и 270°C, вероятно, связана с включением кристаллизующегося растворителя в кристаллы. DSC-анализ показал, что единичный эндотермический процесс, происходивший при 257°C, связан с плавлением. DVS данные для Формы В показали низкую кинетическую гигроскопичность с менее чем 0.3% прироста массы при 95% относительной влажности (RH). Небольшой гистерезис наблюдался в цикле десорбции. Материал был все еще Формой В после DVS эксперимента. Суспендирование Формы В в воде, как с Твином 80, так и без него, не приводило к превращению в гидрат. Форма В осталась неизменной после ускоренных тестов стабильности при 40°C и 75% RH. Фигура 12 показывает FT-IR спектр Формы В. Определение структуры монокристалла подтвердило, что Форма В не является сольватированной или гидратированной.

Форма В полиморфа была выбрана для разработки на основании критериев, включающих: склонность к образованию полиморфа, а не псевдо-полиморфа, кристалличность, термоаналитические данные, например, точка плавления, гигроскопичность, физическая стабильность, химическая стабильность в твердом состоянии, растворимость, механическое напряжение (прочность), свойства порошка, возможность крупномасштабного производства (технологичность) и аспекты формуляции.

Форма С, моно-изоамил алкоголят со