Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба

Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/823034, поданной 14 мая 2013 года, раскрытие которой включено в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение в целом относится к биомаркерам и раку эндометрия.

Предшествующий уровень техники

Ряд ингибиторов киназ был разработан в качестве противоопухолевых средств. Например, группа соединений, имеющих ингибирующую активность против рецепторных тирозинкиназ, таких как рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), как известно, ингибирует ангиогенез и рассматривается как новый класс противоопухолевых средств. Ленватиниба мезилат (также известный как E7080) является пероральным ингибитором тирозинкиназ, направленным на VEGFR1-3, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1-4, реаранжированный во время трансфекции рецептор (RET), KIT и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). В фазе I клинических исследований ленватиниба мезилата ответ на лечение наблюдали в различных типах опухолей, например, при различных формах рака эндометрия.

К сожалению, большинство методов противоопухолевого лечения связано с нежелательными побочными эффектами, такими как сильная тошнота, рвота или тяжелая усталость. Кроме того, хотя методы противоопухолевого лечения были успешными, они не вызывают значимых клинических ответов у всех пациентов, которые их получали, приводя к нежелательным побочным эффектам, задержкам и расходам, связанным с неэффективным лечением. Таким образом, биомаркеры, которые можно использовать для прогнозирования ответа субъекта на противоопухолевое средство до его введения, являются крайне необходимыми.

В WO 2012/157672 раскрыто, что в подгруппе пациентов с меланомой, имеющих либо B-raf дикого типа и PTEN, или мутированные B-raf и PTEN, высокие уровни Ang2, IL6, CXCR4, COL4A3, MEIS1, FGF9, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 или VEGFR1 и низкие уровни SHC1, NRP2, ARHGAP22, SCG2 или PML являются прогностическими относительно чувствительности к соединениям ленватиниба.

В WO 2012/166899 раскрыто, что у субъектов, имеющих рак щитовидной железы или почки, низкие уровни Ang2, VEGFA, IFNG или растворимого KDR или высокие уровни IL-6, IL-13, PDGFAB, CSF3, CCL3, CCL4, FLT4 или FGF2 являются прогностическими относительно чувствительности к соединениям ленватиниба. Однако в WO 2012/166899 не раскрыто или не предложено, что Ang2 можно использовать как прогностический фактор относительно чувствительности к соединениям ленватиниба у пациентов с раком эндометрия.

Llovet и соавт. Clin. Cancer Res., 18(8):2290-2300 (2012) сообщают, что у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой в то время, как биомаркеры ангиогенеза Ang2 и VEGF являлись прогностическими относительно выживаемости, эти биомаркеры не являлись прогностическими относительно чувствительности к ингибитору ангиогенеза сорафенибу.

Таким образом, биомаркер ангиогенеза, такой как Ang2, не предполагается для использования в качестве биомаркера чувствительности к ингибиторам ангиогенеза при всех формах рака.

Краткое описание изобретения

Настоящая заявка основана, по меньшей мере частично, на идентификации биомаркеров, которые являются прогностическими относительно чувствительности субъекта с раком эндометрия к терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат). Уровень экспрессии определенных генов (например, белков и иРНК генов, перечисленных в Таблице 1) до лечения идентифицируют в качестве полезного прогностического фактора чувствительности (например, выживаемости и/или ответа опухоли) к терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат). Таким образом, биомаркеры и композиции, описанные в данном документе, являются полезными, например, для идентификации, стратификации и/или отбора пациента или подгруппы пациентов, имеющих рак эндометрия, которые могут иметь пользу от лечения с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью (например, ленватиниба мезилатом). Кроме того, способы, описанные в данном документе, пригодны, например, при выборе подходящих терапевтических средств (например, терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат) или альтернативной терапии рака эндометрия) для субъекта, страдающего от, предположительно имеющего или с риском развития рака эндометрия.

В одном аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ прогнозирования ответа субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от субъекта, и определение того, что концентрация белка Ang2 в биологическом образце является низкой по сравнению с контролем. Субъекта, имеющего низкую концентрацию белка Ang2 в биологическом образце, идентифицируют как склонного отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее раскрытие обеспечивает способ прогнозирования ответа субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от субъекта, и определение того, что концентрация белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце является низкой по сравнению с контролем. Субъекта, имеющего низкую концентрацию белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце, идентифицируют как склонного отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ прогнозирования ответа субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от субъекта, и определение того, что концентрация белка Ang2 в биологическом образце является высокой по сравнению с контролем. Субъекта, имеющего высокую концентрацию белка Ang2 в биологическом образце, идентифицируют как не склонного отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее раскрытие обеспечивает способ прогнозирования ответа субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от субъекта, и определение того, что концентрация белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце является высокой по сравнению с контролем. Субъекта, имеющего высокую концентрацию белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце, идентифицируют как не склонного отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ отбора субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, для терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Данный способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от человека, и определение того, что концентрация белка Ang2 в биологическом образце является низкой по сравнению с контролем. Способ дополнительно включает в себя отбор человека, имеющего низкую концентрацию белка Ang2 в биологическом образце, для терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее раскрытие обеспечивает способ отбора субъекта, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, для терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. Данный способ включает количественный анализ биологического образца, полученного от человека, и определение того, что концентрация белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце является низкой по сравнению с контролем. Способ дополнительно включает в себя отбор человека, имеющего низкую концентрацию белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце, для терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

В четвертом аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ лечения рака эндометрия. Способ включает предоставление биологического образца, полученного от субъекта, который имеет рак эндометрия; измерение в биологическом образце уровня экспрессии белка Ang2, который является низким по сравнению с контролем; и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, способ включает предоставление биологического образца, полученного от субъекта, который имеет рак эндометрия; измерение в биологическом образце уровня экспрессии белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA, который является низким по сравнению с контролем; и введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

В пятом аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ лечения рака эндометрия. Способ включает введение субъекту, который имеет рак эндометрия, терапевтически эффективного количества ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли, где субъект был идентифицирован как имеющий уровень экспрессии белка Ang2, который является низким по сравнению с контролем. В определенных вариантах осуществления субъект был идентифицирован как имеющий низкую концентрацию белка Ang2 в биологическом образце, полученном от человека.

Кроме того, способ включает введение субъекту, который имеет рак эндометрия, терапевтически эффективного количества ленватиниба или его фармацевтически приемлемой соли, где субъект был идентифицирован как имеющий уровень экспрессии белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA, который является низким по сравнению с контролем. В определенных вариантах осуществления субъект был идентифицирован как имеющий низкую концентрацию белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце, полученном от человека.

Следующие варианты осуществления предусмотрены для всех указанных выше аспектов.

В одном варианте осуществления ленватиниб или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой ленватиниба мезилат.

В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой распространенный рак эндометрия. В другом варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рецидивирующий рак эндометрия. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рак эндометрия III стадии. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рак эндометрия IV стадии. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой неоперабельную форму рака эндометрия стадии III или стадии IV.

В некоторых вариантах осуществления биологический образец выбран из группы, состоящей из образца крови, образца сыворотки, образца плазмы, образца жидкости матки, образца мочи, архивного образца опухоли эндометрия и образца биопсии эндометрия.

В некоторых вариантах осуществления контроль представляет собой предварительно установленное пороговое значение. В одном варианте осуществления предварительно установленное пороговое значение представляет собой концентрацию белка Ang2, которую определили на основании анализа характеристических кривых обнаружения (ROC), прогнозируя ответ опухоли с более высокой положительной прогностической ценностью по сравнению с отсутствием порога, и где концентрация белка Ang2, равная или ниже предварительно установленного порогового значения, является низкой концентрацией Ang2, и значение выше, чем предварительно установленное пороговое значение, является высокой концентрацией Ang2. Ответ опухоли представляет собой частоту объективных ответов (ORR), частоту клинической эффективности (CBR) или % максимального уменьшения размеров опухоли. В другом варианте осуществления предварительно установленное пороговое значение представляет собой концентрацию белка Ang2, которая определена на основе имитационных моделей прогнозирования выживаемости, где концентрация белка Ang2, равная или ниже предварительно установленного порогового значения, является низкой концентрацией Ang2, и значение выше, чем предварительно установленное пороговое значение, является высокой концентрацией Ang2. В этом контексте выживаемость представляет собой выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) или общую выживаемость (OS). В специфическом варианте осуществления предварительно установленное пороговое значение представляет собой концентрацию белка Ang2, которая находится в пределах от 1866,5 до 6024,5 (например, 2082,5 пг/мл), и где концентрация белка Ang2, равная или ниже предварительно установленного порогового значения, является низкой концентрацией Ang2, и значение выше, чем предварительно установленное пороговое значение, является высокой концентрацией Ang2.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя передачу результатов тестирования субъекта поставщику медицинских услуг. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя корректирование медицинской карты субъекта с указанием того, что субъект склонен или не склонен ответить на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В конкретных вариантах осуществления запись создают на машиночитаемом носителе. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя предписание терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль, субъекту, если профиль экспрессии биомаркеров прогнозирует то, что субъект будет отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя предписание терапии, не включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль, субъекту, если профиль экспрессии биомаркеров прогнозирует то, что субъект не будет отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя введение субъекту терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль, если профиль экспрессии биомаркеров прогнозирует то, что субъект будет отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя введение субъекту терапии, которая не включает ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль, если профиль экспрессии биомаркеров прогнозирует то, что субъект не будет отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления концентрацию белка измеряют иммунологическим способом. В некоторых вариантах осуществления иммунологический способ выбран из группы, состоящей из иммуноферментного анализа, радиоиммунологического анализа, хемилюминесцентного иммунологического анализа, электрохемилюминесцентного иммунологического анализа, латексного турбидиметрического иммунологического анализа, латексного фотометрического иммунологического анализа, иммунохроматографического анализа и вестерн-блоттинга. В другом варианте осуществления концентрацию белка измеряют с помощью масс-спектрометрии.

В шестом аспекте данное изобретение обеспечивает ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении рака эндометрия у человека, где человека идентифицируют с помощью способов, описанных выше, как субъекта, который склонен отвечать на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль ленватиниба представляет собой ленватиниба мезилат. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой распространенный рак эндометрия. В другом варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рецидивирующий рак эндометрия. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рак эндометрия III стадии. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой рак эндометрия IV стадии. В одном варианте осуществления рак эндометрия представляет собой неоперабельную форму рака эндометрия стадии III или стадии IV.

В седьмом аспекте настоящее раскрытие обеспечивает средство обнаружения белка Ang2 для применения в прогнозировании ответа человека, имеющего, предположительно имеющего или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления средство обнаружения белка Ang2 представляет собой антитело против Ang2.

Кроме того, настоящее раскрытие обеспечивает средство обнаружения белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA для применения в прогнозировании ответа человека, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления средство обнаружения белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA представляет собой антитело против HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA.

В восьмом аспекте настоящее раскрытие отличается набором, включающим средство обнаружения белка Ang2, для применения в прогнозировании ответа человека, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления средство обнаружения белка Ang2 представляет собой антитело против Ang2. В определенных вариантах осуществления антитело против Ang2 представляет собой моноклональное антитело. В других вариантах осуществления антитело против Ang2 представляет собой поликлональное антитело. В определенных вариантах осуществления антитело конъюгируют с обнаруживаемым средством. В одном варианте осуществления обнаруживаемое средство представляет собой пероксидазу хрена, биотин, флуоресцентныей фрагмент, радиоактивный фрагмент, гистидиновую метку или пептидную метку. В одном варианте осуществления поддающееся обнаружению меченое антитело наносят на микропланшет. В определенных вариантах осуществления микропланшет представляет собой 96-луночный микропланшет. В определенных вариантах осуществления набор факультативно включает один или несколько стандартов концентрации, один или несколько буферов (например, промывочные буферы), один или несколько разбавителей (например, аналитические и/или калибровочные разбавители) и один или несколько реагентов, которые облегчают обнаружение того, связывается ли специфически средство обнаружения белка Ang2 с Ang2 в биологическом образце, полученном от субъекта (например, цветные реагенты, стоп-реагенты).

Кроме того, настоящее раскрытие отличается набором, включающим средство обнаружения белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA для применения в прогнозировании ответа человека, имеющего, предположительно имеющего, или с риском развития рака эндометрия, на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах осуществления средство обнаружения белка HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA представляет собой антитело против HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA. В определенных вариантах осуществления антитело представляет собой моноклональное антитело. В других вариантах осуществления антитело представляет собой поликлональное антитело. В определенных вариантах осуществления антитело конъюгируют с детектируемым средством. В одном варианте осуществления детектируемое средство представляет собой пероксидазу хрена, биотин, флуоресцентныей фрагмент, радиоактивный фрагмент, гистидиновую метку или пептидную метку. В одном варианте осуществления поддающееся обнаружению меченое антитело наносят на микропланшет. В определенных вариантах осуществления микропланшет представляет собой 96-луночный микропланшет. В определенных вариантах осуществления набор факультативно включает один или несколько стандартов концентрации, один или несколько буферов (например, промывочные буферы), один или несколько разбавителей (например, аналитические и/или калибровочные разбавители) и один или несколько реагентов, которые облегчают обнаружение того, связывается ли специфически средство обнаружения белка с HGF, IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1б, PGF, sIL-2Rб, Tie-2, TNF-б или VEGFA в биологическом образце, полученном от субъекта (например, цветные реагенты, стоп-реагенты).

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом с обычной квалификацией в данной области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут быть использованы в практике или тестировании настоящего изобретения, примерные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены с помощью ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта настоящая заявка, включая определения, будет руководством. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой графическое изображение изменения уровней биомаркеров в крови после лечения с E7080.

Фиг. 2 представляет собой серию графиков, показывающих корреляцию исходных цитокиновых, хемокиновых и ангиогенных факторов (CAF) с ответом опухоли.

Фиг. 3 представляет собой серию графиков, показывающих, что отсутствует значимая корреляция веса, возраста и гистологии с выживаемостью без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемостью (OS).

На Фиг. 4 показаны результаты многофакторного анализа, который не выявил потенциальных факторов комбинации с Ang-2 для улучшения прогнозов клинического результата.

Фиг. 5 включает в себя два графика, показывающих среднюю PFS и среднюю OS подгрупп пациентов с раком эндометрия, сгруппированных по исходным уровням Ang-2.

Фиг. 6 включает в себя два графика, показывающих увеличение популяций пациентов с лучшей частотой объективных ответов (ORR) на основе исходного уровня Ang-2.

Описание вариантов осуществления

Это раскрытие обеспечивает способы и композиции для прогнозирования ответа субъекта (такого как больной человек) с раком эндометрия на терапию, включающую ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат). Настоящее раскрытие обеспечивает прогностические биомаркеры (например, уровни экспрессии белка или РНК) для выявления тех субъектов, которые имеют, предположительно имеют, или с риском развития рака эндометрия (например, распространенного или рецидивирующего рака эндометрия), для которых введение терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат), вероятно, будет эффективным или неэффективным. Биомаркеры, композиции и способы, описанные в данном документе, являются полезными при выборе подходящих терапевтических средств (например, терапии с ленватинибом или его фармацевтически приемлемой солью (например, ленватиниба мезилатом) или альтернативной терапии) для субъектов, страдающих от, предположительно имеющих, или с риском развития рака эндометрия. Кроме того, данная заявка обеспечивает способы отбора пациентов, имеющих, предположительно имеющих, или с риском развития рака эндометрия, которые могут получить пользу от терапии, включающей ленватиниб или его фармацевтически приемлемую соль (например, ленватиниба мезилат), а также способы лечения.

Определения

Термин «уменьшенный/сниженный уровень экспрессии» означает уровень экспрессии (количество), который ниже, чем уровень экспрессии в контроле.

Термин «повышенный уровень экспрессии» означает уровень экспрессии (количество), который выше, чем уровень экспрессии в контроле.

Термин «уровень экспрессии гена» означает уровень экспрессии (количество) белка, кодируемого геном, или РНК, транскрибированной с гена.

Термин «низкая концентрация» означает концентрацию анализируемого вещества, которая ниже, чем концентрация этого вещества в контроле.

Термин «высокая концентрация» означает концентрацию анализируемого вещества, которая выше, чем концентрация этого вещества в контроле.

Термин «ленватиниб» относится к 4-(3-хлор-4- (циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду. Это соединение раскрыто в Примере 368 (см. колонку 270) патента США № 7253286. Патент США № 7253286 включен с помощью ссылки во всей своей полноте в данный документ. Термин «соединение ленватиниба» относится к «ленватинибу или его фармацевтически приемлемой соли». Примером фармацевтически приемлемой соли ленватиниба является ленватиниба мезилат. Ленватиниба мезилат также упоминается как E7080.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» не ограничен специфически в отношении типа соли. Примеры таких солей включают, но без ограничения, аддукт соли неорганической кислоты, такой как соль соляной кислоты, соль серной кислоты, соль угольной кислоты, бикарбонатная соль, соль бромистоводородной кислоты и соль йодистоводородной кислоты; аддукт соли органической кислоты, такой как соль уксусной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты и соль трифторуксусной кислоты; аддукт соли органической сульфокислоты, такой как соль метансульфоновой кислоты, соль гидроксиметансульфоновой кислоты, соль гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты и тауриновая соль; аддукт соли амина, такой как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана и соль фенэтилбензиламина; и аддукт соли аминокислоты, такой как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, соль аспарагиновой кислоты и соль глутаминовой кислоты. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль метансульфоновой кислоты («мезилат»). Формула соли метансульфоновой кислоты (т.е. мезилата) 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида раскрыта в патенте США № 7612208, который включен с помощью ссылки в данный документ во всей своей полноте.

«Полипептид» и «белок» используются взаимозаменяемо в данном документе и означают любую цепь аминокислот, соединенных пептидной связью, независимо от длины или пост-трансляционной модификации. Как правило, полипептид, описанный в данном документе, является «выделенным», если он составляет по меньшей мере 60% по весу от общего белка в препарате, например, 60% от общего белка в образце. В некоторых вариантах осуществления полипептид, описанный в данном документе, составляет по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 99% по весу от общего белка в препарате.

Термин «отвечает/чувствительный к терапии» означает, что субъект, которому ввели терапию, показывает положительный ответ на предоставленную терапию. Неограничивающими примерами такого положительного ответа являются: уменьшение размера опухоли, уменьшение метастазирования опухоли или увеличенный период выживаемости после лечения.

Термин «субъект» означает млекопитающее, включая, но без ограничения, человека, шимпанзе, орангутана, гориллу, бабуина, мартышку, мышь, крысу, свинью, лошадь, собаку и корову.

Рак эндометрия

Рак эндометрия относится к нескольким типам злокачественных опухолей, которые возникают из эндометрия, или выстилки, матки. Большинство форм рака эндометрия представляют собой карциномы (обычно аденокарциномы). Другими словами, они происходят из одного слоя эпителиальных клеток, которые выстилают эндометрий и образуют железы эндометрия. Карциномы эндометрия иногда классифицируют на две группы: тип I включает формы рака, найденные у пред- и перименопаузальных женщин и, как правило, являющиеся минимально инвазивными; тип II включает в себя формы рака, которые возникают у более пожилых, постменопаузальных женщин и имеют менее благоприятный прогноз, чем тип I. В отличие от карцином эндометрия редко встречающиеся саркомы стромы эндометрия представляют собой формы рака, возникающие в нежелезистой соединительной ткани эндометрия.

Для того, чтобы выбрать план лечения для пациентов, врачи должны определить, как рак эндометрия распространился у пациента, или, другими словами, «стадию» рака эндометрия. Рак эндометрия разделяют на стадии на основе изучения ткани, удаленной во время операции (хирургическое стадирование). Система стадирования рассматривает, как далеко распространился данный рак. Рак эндометрия может распространяться локально в шейку матки и другие части матки. Он также может распространяться регионально в близлежащие лимфатические узлы. Кроме того, этот рак может метастазировать в отдаленные лимфатические узлы, в верхнюю часть брюшной полости, сальник или другие органы, такие как легкие, печень, кости и мозг.

Две системы, используемые для разделения рака эндометрия на стадии, это система FIGO (Международная федерация гинекологии и акушерства) и система стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Эти системы в основном одинаковы; различие между системой AJCC и системой FIGO заключается в том, что система FIGO не включает в себя стадию 0. Обе системы стадирования классифицируют рак эндометрия на основании трех факторов: объем опухоли (T), распространился ли рак на лимфатические узлы (N) и распространился ли в отдаленные участки (M). Информацию об опухоли, лимфатических узлах и любом распространении рака затем объединяют для определения стадии заболевания, процесс, названный классификацией стадии. Стадии описывают с помощью цифры 0 и римских цифр от I до IV. Некоторые стадии разделяют на подстадии, указанные буквами и цифрами.

Стадия 0: Tis, N0, M0 - Эта стадия также известна как карцинома in situ. Раковые клетки обнаружены только в поверхностном слое клеток эндометрия без прорастания в слои клеток ниже. Рак не распространился на близлежащие лимфатические узлы или отдаленные участки. Это представляет собой предраковое поражение. Данная стадия не включена в систему стадирования FIGO.

Стадия I: T1, N0, M0 - Рак прорастает только в тело матки. Он также может прорастать в железы шейки матки, но не прорастает в опорную соединительную ткань шейки матки. Рак не распространился на лимфатические узлы или отдаленные участки.

Стадия IА: T1a, N0, M0 - При этой ранней форме стадии I рак находится в эндометрии и может прорасти менее чем наполовину через расположенный ниже мышечный слой матки (миометрий). Он не распространился на лимфатические узлы или отдаленные участки.

Стадия IВ: T1b, N0, M0 - Рак пророс из эндометрия в миометрий, прорастая более чем наполовину через миометрий. Рак не распространился за пределы тела матки.

Стадия II: T2, N0, M0 - Рак распространился из тела матки и прорастает в опорную соединительную ткань шейки матки (цервикальная строма). Рак не распространился на внешнюю поверхность матки. Рак не распространился на лимфатические узлы или отдаленные участки.

Стадия III: T3, N0, M0 - Рак либо распространился на внешнюю поверхность матки, или в близлежащие ткани в тазовой области.

Стадия IIIА: T3a, N0, M0 - Рак распространился на внешнюю поверхность матки (так называемую серозную) и/или в маточные трубы или яичники (придатки). Рак не распространился на лимфатические узлы или отдаленные участки.

Стадия IIIВ: T3b, N0, M0 - Рак распространился во влагалище или в ткани вокруг матки (параметрий). Рак не распространился на лимфатические узлы или отдаленные участки.

Стадия IIIC1: T1 до T3, N1, M0 - Рак прорастает в тело матки. Он может распространяться в некоторые близлежащие ткани, но не прорастает во внутреннюю часть мочевого пузыря или прямой кишки. Рак распространился на тазовые лимфатические узлы, но не на лимфатические узлы вокруг аорты или отдаленные участки.

Стадия IIIC2: T1 до T3, N2, M0 - Рак прорастает в тело матки. Он может распространяться в некоторые близлежащие ткани, но не прорастает во внутреннюю часть мочевого пузыря или прямой кишки. Рак распространился на лимфатические узлы вокруг аорты (периаортальные лимфатические узлы), но не на отдаленные участки.

Стадия IV: Рак распространился на внутреннюю поверхность мочевого пузыря или прямой кишки, на лимфатические узлы в паху и/или отдаленные органы, такие как кости, сальник или легкие.

Стадия IVА: T4, любой N, M0 - Рак распространился на внутреннюю выстилку прямой кишки или мочевого пузыря (так называемую слизистую). Он может распространиться или не распространиться на близлежащие лимфатические узлы, но не распространился на отдаленные участки.

Стадия IVB: любой T, любой N, M1 - Рак распространился на отдаленные лимфатические узлы, верхний отдел брюшной полости, сальник или органы вдали от матки, такие как кости, сальник или легкие. Рак может быть любого размера и может распространиться или не распространиться на лимфатические узлы.

Способы прогнозирования чувствительности к терапии, включающей соединение ленватиниба

Был идентифицирован ряд генов, уровни экспрессии которых (например, уровни экспрессии иРНК или белка) пригодны для прогнозирования чувствительности субъекта, имеющего рак эндометрия, к терапии, включающей соединение ленватиниба (например, ленватиниба мезилат). Эти гены, как они определены с помощью ID гена, соответствующий указатель URL, ID белка и инвентарных номеров UniProtKB, перечислены в Таблице 1.

Таблица 1: Перечень биомаркеров

Официальный символ гена	Гена ID	URL	Альтернативный символ	UniProtKB Инвентарный номер
Ang2	285	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/285	Ang-2/ANG-2/ANG2 (90)/ANG290/ ANGPT2	O15123
HGF	3082	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3082	HGF (86)	P14210
IL-8	3576	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3576	IL-8 (40)	P10145
IP-10	3627	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3627	CXCL10	P02778
MCP-1	6347	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6347	CCL2	P13500
MIP-1a	6348	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6348	CCL3/MIP1a/MIP-1б	P10147
PGF	5228	www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5228	PGF (91)