Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл

Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к соли моноциклического производного пиридина и ее кристаллу с ингибирующим действием в отношении FGFR.

Уровень техники

[0002] FGF (фактор роста фибробластов) известен как фактор роста, контролирующий ряд физиологических функций, таких как рост клеток, миграция клеток, клеточная инфильтрация, выживаемость клеток, индукция дифференцировки, заживление ран и ангиогенез.

FGF контролирует различные физиологические функции посредством рецепторов FGF (FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4), то есть рецепторных тирозинкиназ. Каждый FGFR включает в себя три типа доменов - внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен. При связывании FGF с внеклеточным доменом FGFR образуется димер рецептора. После этого активируется внутриклеточная тирозинкиназа, а затем внутриклеточный сигнал передается главным образом посредством пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы)/ERK (регулируемой внеклеточным сигналом киназы) или пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы)/Akt.

[0003] При этом сообщалось, что различные виды рака, такие как рак молочной железы, рак мочевого пузыря, EMS (8p11 миелопролиферативный синдром), рак желудка, рак эндометрия и рак предстательной железы, обусловлены возникновением нарушения сигнального пути FGF/FGFR, сопровождаемого усилением продуцирования FGF, амплификацией гена FGFR, сверхэкспрессией FGFR, продуцированием гибридного белка FGFR, мутацией FGFR и т. п. (непатентный литературный источник 1). Более того, следующие заболевания были зарегистрированы как виды рака, сопровождаемые нарушением сигнального пути FGF/FGFR: немелкоклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, рак яичника, саркома, рак толстой кишки, меланома, глиобластома, астроцитома и рак головы и шеи (непатентные литературные источники 2 и 3), рак щитовидной железы (непатентный литературный источник 4), рак поджелудочной железы (непатентные литературные источники 5 и 6), рак печени (непатентный литературный источник 7), рак кожи (непатентный литературный источник 8), рак почки (непатентный литературный источник 9) и плоскоклеточная карцинома легкого и подобные заболевания (непатентные литературные источники 10, 11 и 12).

[0004] Кроме того, сигнальный путь FGF/FGFR является одним из главных сигнальных путей ангиогенеза в эндотелиальных клетках вместе с сигнальным путем VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)/KDR (рецептор, имеющий в составе домен, содержащий киназу), и, как сообщалось, вовлекается во взаимодействие раковых стромальных клеток (фибробластов) и раковых клеток (непатентный литературный источник 1).

Следовательно, предполагается, что ингибитор FGFR, нацеливающийся на сигнальный путь FGF/FGFR, функционирует как противоопухолевое лекарственное средство против видов рака, сопровождаемых нарушением сигнального пути FGF/FGFR, на основе его ингибирующего действия в отношении нарушения сигнального пути и его ингибирующего действия в отношении сигнального пути ангиогенеза. Недавно сообщалось про селективный ингибитор FGFR, рассматриваемый как нечувствительный к поражению противостоящим эффектом другого сигнального пути, например, селективный ингибитор FGFR против FGFR1, FGFR2 или FGFR3, который очевидно отличается по структуре от соединения в соответствии с настоящим изобретением. Однако при разработке в качестве противоопухолевого лекарственного средства для людей селективный ингибитор FGFR остается позади противоопухолевого лекарственного средства, одновременно нацеливающегося как на сигнальный путь FGF/FGFR, так и на сигнальный путь VEGF/KDR, и еще не был представлен на рынке (непатентные литературные источники 13 и 14; патентные литературные источники 1 и 2). В патентном литературном источнике 3 раскрыты пиримидиновые производные, но не раскрыто ингибирующее действие в отношении нарушения сигнального пути FGF/FGFR. В патентном литературном источнике 4 раскрыты пиридиновые производные или пиримидиновые производные, которые ингибируют ангиогенез, индуцируемый с помощью VEGF и FGF. Однако ни в одном из этих литературных источников не раскрыты соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Список использованной литературы

Патентная литература

[0005]

Патентный литературный источник 1: международная публикация № WO 2008/075068.

Патентный литературный источник 2: международная публикация № WO 2006/000420.

Патентный литературный источник 3: международная публикация № WO 2002/032872.

Патентный литературный источник 4: международная публикация № WO 2004/020434.

Непатентная литература

[0006]

Непатентный литературный источник 1: Nicholas et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer. 2010; 10: 116-129.

Непатентный литературный источник 2: Jorgen WESCHE et al., Fibroblast growth factors and their receptors in cancer, Biochem J. 2011: 437; 199-213.

Непатентный литературный источник 3: Gennaro Daniele et al., FGF Receptor Inhibitors: Role in Cancer Therapy, Curr Oncol Rep. 2012; 14:111-119.

Непатентный литературный источник 4: Rosanne St. Bernard et al., Fibroblast Growth Factor Receptors as Molecular Targets in Thyroid Carcinoma, Endocrinology. 2005; 146: 1145-1153.

Непатентный литературный источник 5: Toshiyuki Ishiwata et al., Enhanced Expression of Fibroblast Growth Factor Receptor 2 IIIc Promotes Human Pancreatic Cancer Cell Proliferation, Am J Pathol. 2012; 180: 1928-1941.

Непатентный литературный источник 6: G Chen et al., Inhibition of endogenous SPARC enhances pancreatic cancer cell growth: modulation by FGFR1-III isoform expression, Br J Cancer. 2010; 102: 188-195.

Непатентный литературный источник 7: Dorothy M. French et al., Targeting FGFR4 Inhibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models, PLoS One. 2012; 7: e36713.

Непатентный литературный источник 8: Armelle Logie et al., Activating mutations of the tyrosine kinase receptor FGFR3 are associated with benign skin tumors in mice and humans, Hum Mol Genet 2005; 14: 1153-1160.

Непатентный литературный источник 9: Tsimafeyeu I et al., Overexpression of fibroblast growth factor receptors FGFR1 and FGFR2 in renal cell carcinoma, Scand J Urol Nephrol 2011; 45: 190-195.

Непатентный литературный источник 10: Jonathan Weiss et al., Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer, Sci Transl Med. 2010; 2: issue 62 62-93.

Непатентный литературный источник 11: Hidefumi Sasaki et al., Increased FGFR1 copy number in lung squamous cell carcinomas, Mol Med Report. 2012; 5: 725-728.

Непатентный литературный источник 12: The Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature 2012; 489: 519-525.

Непатентный литературный источник 13: Paul R Gavine et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. 2012; 72: 2045-2056.

Непатентный литературный источник 14: Vito Guagnano et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, J Med Chem. 2011; 54: 7066-7083.

Сущность изобретения

Техническая задача

[0007] Соединение, представленное следующей формулой (I), 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, далее в данном документе называемое соединением (I), обладает ингибирующими действиями в отношении FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Как правило, физические свойства соединения, его соли и их кристаллов, применяемых в качестве фармацевтического препарата, сильно влияют на биодоступность лекарственного средства, чистоту активного фармацевтического ингредиента, назначение препарата и т. п. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение соли соединения (I) или ее кристалла, которые можно применять в качестве основных материалов для фармацевтических препаратов.

[0008] Авторы настоящего изобретения провели серьезные испытания соединения (I) с учетом вышеуказанных обстоятельств и в результате получили соли соединения (I) или их кристаллы, довершая тем самым настоящее изобретение.

Решение задачи

[0009] В частности, настоящее изобретение предусматривает следующее [1]-[17].

[1] Соль, состоящая из 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I):

и янтарной кислоты или малеиновой кислоты.

[2] Соль согласно вышеприведенному [1], которая представляет собой сукцинатную соль.

[3] Соль согласно вышеприведенному [1], которая представляет собой малеатную соль.

[4] Соль согласно вышеприведенному [2], которая представляет собой 1,5-сукцинатную соль 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида.

[5] Соль согласно вышеприведенному [2], которая представляет собой 0,5-сукцинатную соль 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида.

[6] Соль согласно вышеприведенному [1], которая представляет собой малеатную соль 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида.

[7] Кристалл соли, состоящей из 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I):

и янтарной кислоты или малеиновой кислоты.

[8] Кристалл соли, состоящей из 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I):

и янтарной кислоты.

[9] Кристалл соли, состоящей из 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I):

и малеиновой кислоты.

[10] Кристалл 1,5-сукцинатной соли 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 22,4° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции.

[11] Кристалл согласно вышеприведенному [10], характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 22,4°, 25,3° и 23,3° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции.

[12] Кристалл (α) 0,5-сукцинатной соли 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 19,8° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции.

[13] Кристалл мелеатной соли 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 20,1° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции.

[14] Кристалл сукцинатной соли 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, характеризующийся пиками при химических сдвигах (±0,5 ppm) 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm в спектре твердотельного ¹³C-ЯМР.

[15] Кристалл согласно вышеприведенному [14], характеризующийся пиками при химических сдвигах (±0,5 ppm) 27,1 ppm, 34,8 ppm, 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm в спектре твердотельного ¹³C-ЯМР.

[16] Кристалл 1,5-сукцинатной соли 5-({2-[({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил}карбонил)амино]пиридин-4-ил}окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, характеризующийся порошковой дифрактограммой, показанной на фигуре 1.

[17] Фармацевтическая композиция, содержащая соль или кристалл согласно вышеприведенным [1] - [16] в качестве активного ингредиента.

Предпочтительные эффекты изобретения

[0010] Соли соединения (I) и их кристаллы, предусмотренные настоящим изобретением, обладают свойствами, показанными в примерах, гигроскопичностью, как показано в нижеописанных испытательных примерах, и потенциалом к применению в качестве лекарственного вещества в фармацевтических препаратах.

Краткое описание графических материалов

[0011] Фигура 1 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла 1,5-сукцинатной соли соединения (I), полученного в примере 1. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 2 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), полученного в примере 2. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 3 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла малеатной соли соединения (I), полученного в примере 3. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 4 представляет собой спектр твердотельного ¹³C-ЯМР кристалла 1,5-сукцинатной соли соединения (I), полученного в примере 1.

Фигура 5 представляет собой диаграмму гигроскопичности кристалла 1,5-сукцинатной соли соединения (I), полученного в примере 1. По оси абсцисс показана относительная влажность, а по оси ординат показано изменение веса.

Фигура 6 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла соединения (I) в свободной форме (свободная форма A), полученного в примерах получения 1-15. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 7 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла соединения (I) в свободной форме (свободная форма B), полученного в сравнительном примере 1. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 8 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла соединения (I) в свободной форме (гидрат свободной формы), полученного в сравнительном примере 2. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 9 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла мезилатной соли соединения (I), полученного в сравнительном примере 3. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 10 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла тозилатной соли соединения (I), полученного в сравнительном примере 4. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 11 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла бензоатной соли соединения (I), полученного в сравнительном примере 5. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 12 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла фумаратной соли соединения (I), полученного в сравнительном примере 6. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 13 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), полученного в примере 4. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 14 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), полученного в примере 5. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Фигура 15 представляет собой порошковую дифрактограмму кристалла 1,5-сукцинатной соли соединения (I), полученного в примере 6. По оси абсцисс показан угол дифракции (2θ), а по оси ординат показана интенсивность пика.

Описание вариантов осуществления

[0012] Соль соединения (I) по настоящему изобретению, ее кристалл и способы их получения будут описаны более подробно ниже.

[0013] В настоящем описании "соль" относится к химической структурной единице, состоящей из соединения (I) в качестве основного компонента и конкретного числа эквивалентов кислоты по отношению к соединению (I).

[0014] Примеры "соли", как используется в данном документе, включают соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислых аминокислот, и, в частности, предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

[0015] Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т. п, а предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, стеариновая кислота и бензойная кислота, и соли органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота (мезиловая кислота), этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота (тозиловая кислота); в частности, предпочтительными являются янтарная кислота и малеиновая кислота, а особенно предпочтительной - янтарная кислота.

[0016] Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т. п.

[0017] Соли согласно настоящему изобретению могут быть безводными, гидратами или сольватами. Как используется в данном документе, гидрат или сольват относятся к твердому веществу, образуемому соединением (I) или его солью совместно с молекулами воды или молекулами растворителя, при этом твердое вещество может быть кристаллическим. Примеры растворителей в сольватах включают кетоновые растворители, такие как ацетон, 2-бутанон и циклогексанон; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат и этилацетат; эфирные растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и трет-бутилметиловый эфир; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 1-пропанол и изопропанол; и полярные растворители, такие как N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Число молекул воды или молекул растворителя по отношению к соединению (I) или его соли конкретно не ограничено, и их примеры включают одну молекулу или две молекулы.

[0018] Как используется в данном документе, "кристалл" относится к кристаллу соединения (I) или его соли. Следовательно, кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), например, означает кристалл соли, образованной между соединением (I) и янтарной кислотой, с 1,5 молекулами янтарной кислоты на 1 молекулу соединения (I).

[0019] Примеры кристаллов, предпочтительных для настоящего изобретения, включают

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 22,4° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 22,4° и 25,3° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 22,4°, 25,3° и 23,3° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 22,4°, 25,3°, 23,3°, 13,2° и 22,0° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 22,4°, 25,3°, 23,3°, 13,2°, 22,0°, 19,3°, 15,7°, 22,7°, 20,6° и 16,0° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 19,8° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 19,8° и 15,7° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 19,8°, 15,7° и 13,9° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 19,8°, 15,7°, 13,9°, 21,4° и 25,0° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (α), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 19,8°, 15,7°, 13,9°, 21,4°, 25,0°, 20,6°, 18,2°, 26,8°, 18,8° и 22,4° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 16,6° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 16,6° и 19,7° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 16,6°, 19,7° и 15,7° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 16,6°, 19,7°, 15,7°, 9,3° и 14,3° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 0,5-сукцинатной соли соединения (I) (β), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 16,6°, 19,7°, 15,7°, 9,3°, 14,3°, 21,8°, 20,6°, 18,7°, 18,1° и 26,5° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл малеатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 20,1° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл малеатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 20,1° и 17,0° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл малеатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 20,1°, 17,0° и 16,2° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл малеатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 20,1°, 17,0°, 16,2°, 22,8° и 21,9° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл малеатной соли соединения (I), характеризующийся дифракционными пиками при углах дифракции (2θ±0,2°) 20,1°, 17,0°, 16,2°, 22,8°, 21,9°, 25,8°, 9,0°, 15,2°, 24,3° и 19,6° согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции;

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся наличием пиков при химических сдвигах (±0,5 ppm) 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm в спектре твердотельного ¹³C-ЯМР; или

кристалл 1,5-сукцинатной соли соединения (I), характеризующийся наличием пиков при химических сдвигах (±0,5 ppm) 27,1 ppm, 34,8 ppm, 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm в спектре твердотельного ¹³C-ЯМР.

[0020] Пики согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции, описанные выше, являются характерными для соответствующих кристаллов и характерными дифракционными пиками для кристаллов 1,5-сукцинатных солей соединения (I), (α) и (β) 0,5-сукцинатных солей соединения (I), малеатных солей соединения (I).

[0021] Как правило, погрешности измерения углов дифракции (2θ) в диапазоне±0,2° могут возникать при измерении с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции, и, таким образом, вышеописанные значения углов дифракции необходимо рассматривать как включающие значения в диапазоне примерно±0,2°. Таким образом, в настоящее изобретение включены не только кристаллы определенных солей с пиками при точно таких же углах дифракции согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции, но также кристаллы с пиками в пределах диапазона погрешности измерения углов дифракции, составляющего примерно±0,2°.

[0022] Таким образом, как используется в данном документе, "характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ±0,2°) 22,4°", например, означает "характеризующийся дифракционным пиком при угле дифракции (2θ) от 22,2° до 22,6°". То же применимо и к другим углам дифракции.

[0023] Как правило, интенсивности пиков и ширина на половине высоты при углах дифракции (2θ) согласно измерению с помощью порошковой рентгеновcкой дифракции различаются при каждом измерении из-за отличий в условиях измерения и разброса размера и формы каждой частицы порошка кристалла и не всегда стабильны, даже если формы кристаллов одинаковые. Таким образом, в случае сравнения порошковой дифрактограммы, когда углы дифракции (2θ) являются одинаковыми, а интенсивности пиков и ширина на половине высоты отличаются, эти отличия не подразумевают, что они получены из-за различий в форме кристалла. Таким образом, кристалл соли, характеризующийся порошковой дифрактограммой, которая имеет вышеуказанные отличия относительно характерных дифракционных пиков определенного кристалла соли согласно настоящему изобретению, означает, что кристалл имеет такую же форму кристалла, что и соль согласно настоящему изобретению. Как используется в данном документе, "характеризующийся порошковой дифрактограммой согласно фиг. 1." означает, что это охватывает не только случай точно такой же дифрактограммы, как показанная на фиг. 1, но также случай с такими же характерными углами дифракции, но отличающимися интенсивностями пиков и шириной на половине высоты. Таким образом, каждый кристалл, характеризующийся такой порошковой дифрактограммой, означает, что кристалл идентичен кристаллу согласно настоящему изобретению.

[0024] Как используется в данном документе, "характеризующийся пиками при химических сдвигах (±0,5 ppm) 27,1 ppm, 34,8 ppm, 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm" означает "характеризующийся пиками, каждый из которых фактически эквивалентен пикам при химических сдвигах (±0,05 ppm) 27,1 ppm, 34,8 ppm, 108,5 ppm, 155,1 ppm и 179,9 ppm, при проведении твердотельной ¹³C-ЯМР спектрометрии при обычных условиях измерения или фактически таких же условиях, как в данном описании".

[0025] При определении того, "характеризуются ли пиками, фактически эквивалентными" или нет, вышеописанные значения химических сдвигов следует рассматривать как включающие значения в диапазоне приблизительно±0,5 ppm, поскольку, как правило, погрешности измерения химических сдвигов (ppm) в диапазоне±0,5 ppm могут возникать в спектре твердотельного ¹³C-ЯМР. Таким образом, в настоящее изобретение включены не только кристаллы с точно такими же химическими сдвигами в твердотельном ¹³C-ЯМР спектре, но также кристаллы с химическими сдвигами в пределах диапазона погрешности приблизительно±0,5 ppm. Таким образом, "характеризующийся пиком при химическом сдвиге (±0,5 ppm) 27,1 ppm", как используется в данном документе, например, означает "характеризующийся пиком при химическом сдвиге от 26,6 ppm до 27,6 ppm". То же применимо и к другим химическим сдвигам в спектрах твердотельного ¹³C ЯМР.

[0026] Способ получения солей соединения (I) или их кристаллов или т. п., который является одним вариантом осуществления согласно настоящему изобретению, будет показан ниже.

[0027]

Получение соединения (I)

Соединение (I) можно синтезировать, как конкретно описано ниже в примере получения 1.

[0028]

Способы получения солей соединения (I)

Соли соединения (I) согласно настоящему изобретению можно получить с помощью традиционных способов получения солей. В частности, их можно получить, например, путем суспендирования или растворения соединения (I) в растворителе, при нагревании в случае необходимости, затем добавления в полученную суспензию или раствор кислоты и перемешивания или отстаивания полученной суспензии или раствора в течение времени от нескольких минут до нескольких дней при комнатной температуре или при охлаждении на ледяной бане. Соли соединения (I) можно получать в виде кристаллов или аморфных веществ согласно способам получения. Аморфное вещество можно получить путем добавления в способы получения операций сублимационной сушки и т. п., в случае необходимости. Примеры растворителей, подлежащих применению в этих способах, включают спиртовые растворители, такие как этанол, 1-пропанол и изопропанол; ацетонитрил; кетоновые растворители, такие как ацетон и 2-бутанон; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат; растворители на основе насыщенных углеводородов, такие как гексан и гептан; эфирные растворители, такие как трет-бутилметиловый эфир, или воду. Каждый из этих растворителей можно применять как самостоятельно, так и в смеси из двух или более из них.

[0029]

Способы получения кристаллов соединения (I) или его солей

Кристалл соединения (I) или его соли можно получить с помощью вышеуказанных способов получения соединения (I) или его соли, путем растворения при нагревании соединения (I) или его соли в растворителе и кристаллизации этого посредством охлаждения при перемешивании.

[0030] Соединение (I) или его соль, подлежащие применению при кристаллизации, могут быть в любом виде; это может быть сольват, гидрат, ангидрид, аморфное вещество, кристаллическое вещество (включая вещества, состоящие из множества кристаллических полиморфов) или их комбинация.

[0031] Примеры растворителей, подлежащих применению при кристаллизации, включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол и 1-пропанол; ацетонитрил; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат; растворители на основе насыщенных углеводородов, такие как гексан и гептан; кетоновые растворители, такие как ацетон и 2-бутанон; эфирные растворители, такие как трет-бутилметиловый эфир, или воду. Кроме того, каждый из этих растворителей можно применять как самостоятельно, так и в смеси из двух или более из них.

[0032] Количество растворителя, подлежащее применению, можно выбрать подходящим образом при условии, что нижний предел представляет собой количество, при котором соединение (I) или его соль растворяются при нагревании или при котором суспензию можно перемешивать, и что верхний предел представляет собой количество, при котором выход кристалла значительно не уменьшается.

[0033] В ходе кристаллизации можно добавлять затравочный кристалл (например, кристалл требуемого соединения (I) или его соли) или его можно не добавлять. Температура, при которой добавляют затравочный кристалл, конкретно не ограничена, но предпочтительно составляет от 0 до 80°C.

[0034] Хотя температуру, используемую при растворении нагреванием соединения (I) или его соли, то есть при которой растворяются соединение (I) или его соль, можно подходящим образом выбрать в зависимости от растворителя, но она предпочтительно находится в диапазоне от 50°C до температуры, при которой применяемый для перекристаллизации растворитель начинает дефлегмировать, и более предпочтительно от 55 до 80°C.

[0035] Посредством охлаждения в ходе кристаллизации можно получить вещества, содержащие различные формы кристаллов (полиморфизм) в случае быстрого охлаждения. Таким образом, охлаждение необходимо осуществлять при контролировании соответствующим образом скорости охлаждения с учетом ее влияния на качество, размер зерен и другие характеристики кристалла. Например, предпочтительным является осуществление охлаждения при скорости охлаждения от 5 до 40°С/час. Более предпочтительным является осуществление охлаждения при скорости охлаждения, например, от 5 до 25°C/час.

[0036] Кроме того, конечную температуру кристаллизации можно выбрать подходящим образом для получения выхода, качества и подобной характеристики кристалла, но она предпочтительно составляет от -25 до 30°C.

[0037] Целевой кристалл можно получать путем выделения образованного кристалла посредством традиционной процедуры фильтрации, промывания при необходимости отфильтрованного кристалла растворителем и затем его сушки. В качестве растворителя, подлежащего применению для промывки кристалла, можно применять тот же растворитель, что и при кристаллизации. Предпочтительно, он представляет собой, например, этанол, ацетон, 2-бутанон, этилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, гексан и т. п. Каждый из этих растворителей можно применять как самостоятельно, так и в смеси из двух или более из них.

[0038] Кристалл, выделенный посредством процедуры фильтрации, можно высушить соответствующим образом, путем выдерживания его в воздухе или в потоке азота или путем нагревания.

[0039] Что касается времени сушки, время, необходимое для снижения количества остаточного растворителя ниже предварительно определенного количества, можно выбрать подходящим образом в зависимости от промышленного масштаба, сушильного устройства, температуры сушки и т. п. Кроме того, сушку можно осуществлять в потоке воздуха или при пониженном давлении. Степень понижения давления можно определить соответствующим образом в зависимости от производственного масштаба, сушильного устройства, температуры сушки и т. п. При необходимости полученный кристалл можно оставить на воздухе после сушки.

[0040] Соли соединения (I) и их кристаллы можно составлять с помощью традиционного способа, и примеры лекарственных форм включают составы для перорального применения (например, таблетки, гранулы, порошки, капсулы и сиропы), инъекционные растворы (для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения и внутрибрюшинного введения) и препараты для наружного применения (например, составы, впитывающиеся через кожу (например, мази и пластыри), глазные препараты, назальные препараты и суппозитории).

[0041] Для получения твердых составов для перорального применения к солям соединения (I) и их кристаллам при необходимости можно добавлять среду, связывающее вещество, разрыхлитель, смазывающее средство, краситель и т. п, при этом согласно традиционному способу можно получить таблетку, гранулу, порошкообразное средство или капсулу. Кроме того, такие таблетку, гранулу, порошкообразное средство, капсулу или подобное при необходимости можно подвергать нанесению покрытия.

Примеры среды включают лактозу, кристаллическую целлюлозу и т. п., примеры связывающего вещества включают гидроксипропилцеллюлозу и т. п., примеры разрыхлителя включают кальция/натрия кроскармеллозу и т. п., примеры смазывающего средства включают стеарат магния и т. п., примеры красителя включают оксид титана и т. п., и примеры средства для нанесения покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозу и т. п., но эти компоненты не ограничиваются вышеупомянутыми примерами.

Твердый состав, такой как таблетка, капсула, гранула или порошок, обычно может содержать любое количество солей соединения (I) и их кристаллов, при условии, что он проявляет эффективность настолько, чтобы считать его применимым в качестве лекарственного препарата.

[0042] Для получения инъекционного раствора (для внутривенного введения, для внутримышечного введения, для подкожного введения, для внутрибрюшинного введения или для других путей введения) к солям соединения (I) и их кристаллам при необходимости добавляют регулятор pH, буферное средство, суспендирующее средство, солюбилизирующее средство, антиоксидант, консервант (антисептик), изотоническое средство и т. п., при этом с помощью традиционного способа можно получить инъекционный препарат. Препараты можно подвергать лиофилизации с получением лиофилизированных препаратов по типу растворяемых непосредственно перед приемом.

В качестве регулятора pH и буферного средства можно применять, например, органическую кислоту или неорганическую кислоту и/или их соль или т. п. В качестве суспендирующего средства можно применять, например, гидроксипропилцеллюлозу или т. п. В качестве солюбилизирующего средства можно применять, например, полисорбат 80 или т. п. В качестве антиоксиданта можно применять, например, α-токоферол или т. п. В качестве консерванта можно применять, например, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат или т. п. В качестве изотонического средства можно применять, например, глюкозу или т. п.

Состав для инъекций обычно может содержать любое количество солей соединения (I) и их кристаллов, при условии, что он проявляет эффективность настолько, чтобы считать его применимым в качестве лекарственного препарата.

[0043] Для получения состава для наружного применения основной исходный материал добавляют к солям соединения (I) и их кристаллам и, при необходимости, добавляют, например, консервант, стабилизатор, регулятор pH, антиоксидант, краситель и т. п., как описанные выше, при этом с помощью традиционных способов можно получить, например, препар