Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты

Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты формулы (I)

,

или ее солей или сложных эфиров.

2-Амино-пиримидин-5-бороновая кислота является важным структурным элементом получения чистых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), используемых в лечении онкологических заболеваний, как описано в WO 2008/070740.

Бороновые кислоты широко используются в органической химии в качестве химических структурных блоков и промежуточных соединений преимущественно в сочетании Сузуки. Сочетание Сузуки представляет собой катализируемое палладием перекрестное сочетание между органобороновой кислотой и галогенидами (N. Miyaura, Tyanagi and A. Suzuki, Synth. Commun., 1981, 11, 513; Wikipedia). Арилтрифлаты также являются эффективными связующими участниками (Т. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Кроме того, из-за простоты получения, высокой стабильности и низкой токсичности таких бороновых кислот в настоящее время проявляют широкий интерес к применению таких бороновых кислот и их использованию в сочетании Сузуки.

Органические арилбороновые и гетероарилбороновые кислоты и их производные могут быть получены разными способами синтеза: в ходе перекрестного сочетания бис(пинаколато)диборона (B₂pin₂) с арилгалогенидами и винилгалогенидами (реакция борилирования Мияура), или в ходе превращения ариллитиевых или арилмагниевых соединений с триалкиловым эфиром бороновой кислоты с последующим кислотным гидролизом (Т. Leermann, F.R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett., 2011, 13, 4479-4481).

Вышеописанные синтетические подходы получения органических арилбороновых и гетероарилбороновых кислот имеют некоторые ограничения, главным образом связанные с присутствием некоторых функциональных групп, которые не совместимы с используемыми реакционными условиями. Таким образом, например, присутствие аминогруппы мешает образованию металлоорганических соединений. Это препятствие теоретически может быть преодолено при использовании большого избытка реагента(ов), что отрицательно влияет на стоимость процесса и обработку реакции.

Некоторые дополнительные стратегии синтеза применяли для получения аминоариловых и аминогетероариловых бороновых кислот и сложных эфиров, используя разные аминозащитные группы.

Китайская патентная заявка CN 102367260 A описывает возможность применения производных ди-трет-бутилдикарбоната (трет-ВОС производных) соединений бром-гетероарил-амина.

Китайская патентная заявка CN 102399235 описывает применение производных ди-трет-бутилдикарбоната (трет-ВОС производных) при получении пинаколинового эфира 2-амино-5-пиримидин-бороновой кислоты из 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты.

Кроме того, в литературе также описана возможность применения в качестве альтернативных подходов защиты аминогруппы в виде производного N,N-дибензила, функциональной группы, которая может быть удалена гидрированием (US 7196219B2), или нестабильного при увлажнении N,N-триметилсилильного производного (Tetrahedron Letters, 44(42), 7719-7722; 2003).

Увеличение масштаба этих синтетических подходов имеет некоторые существенные недостатки, поскольку используемые соединения являются очень токсичными, воспламеняющимися, нестабильными при увлажнении и трудными в обработке.

US 2008/0269523 описывает получение аминоариловых и аминогетероариловых бороновых кислот, в которых возможно замещенные аминоариловые или аминогетероариловые соединения защищены на месте азота в виде иминного производного в ходе конденсации с карбонильным соединением и последующей реакцией с подходящим соединением бора, при этом после восстановления прежних условий и удаления защитной группы получают соответствующую бороновую кислоту, ангидрид или сложный эфир бороновой кислоты. В частности, получение промежуточного иминного производного невозможно или только до некоторой степени возможно для некоторых аминоариловых или аминогетероариловых соединений из-за низкой реакционной способности аминогруппы, проблем с растворимостью молекул таких исходных веществ и низкой стабильности промежуточных иминных производных в реакционных условиях (например, присутствие воды). Это в особенности верно для соединений бром-гетероарил-амина, таких как 2-амино-5-бром-пиримидин, например, когда реакцию проводят в толуоле. Кроме того, выходы превращения иминного производного в конечные аминоариловые или аминогетероариловые бороновые кислоты очень низкие. В случаях увеличения масштаба общий выход реакции в частности является низким, а время реакции очень длинным. В некоторых случаях способы демонстрируют проблемы с воспроизводимостью.

Предметом настоящего изобретения является улучшенный способ получения 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты, который преодолевает проблему низкой реакционной способности аминогруппы, проблемы растворимости молекул исходных веществ, проблемы стабильности промежуточного иминного производного, и низкие выходы превращения иминного производного в конечные аминоариловые или аминогетероариловые бороновые кислоты при использовании безопасных, нетоксичных и удобных в обращении реагентов.

Изобретение может быть описано более подробно следующим образом.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно котором

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил,

к раствору соединения формулы (III)

,

и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой С_1-6 алкил;

в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

,

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров.

На стадии а) 2-амино-5-галоген-пиримидин формулы (III) защищают в ходе конденсации с высоко реакционноспособным кетальным (ацетальным) соединением формулы (II). При введении защитной группы и образовании имино-соединения формулы (IV) аминная функциональная группа не может быть депротонирована на последующей стадии металлирования.

В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения выше 110°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 110°С - 180°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 120°С - 130°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 125°С - 129°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 126 - 128°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 127°С.

В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии а) представляет собой н-бутилацетат. При использовании н-бутилацетата в качестве растворителя неожиданно было обнаружено, что разрушение молекул исходных веществ значительно снижается и реакцией лучше управлять.

В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии b) представляет собой ТГФ.

В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии а) представляет собой н-бутилацетат, и полярный апротонный органический растворитель на стадии b) представляет собой ТГФ.

В одном воплощении изобретения R¹ и R² представляют собой метил.

В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br или I.

В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br.

В одном воплощении изобретения R³, R⁴ и R⁵ представляют собой изопропил.

В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую полимерную смолу.

В одном воплощении изобретения твердая полимерная смола представляет собой твердую макропористую полимерную смолу.

В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная смола представляет собой твердую макропористую полимерную ионообменную смолу.

В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную ионообменную смолу.

В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную ионообменную смолу с группами сульфоновой кислоты.

В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную смолу с группами сульфоновой кислоты.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола с группами сульфоновой кислоты основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола с группами сульфоновой кислоты основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой Amberlyst™.

В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола представляет собой Amberlyst™.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ находится в форме Н⁺.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15WET или Amberlyst™ 15DRY.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15WET.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15DRY.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15 DRY (форма Н⁺).

Неожиданно было обнаружено, что при использовании такого иммобилизованного кислотного катализатора разрушение исходных веществ значительно снижается.

В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор промывают один раз или несколько раз н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ промывают один раз или несколько раз н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ 15 DRY промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения Amberlyst™ 15 WET промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.

В одном воплощении изобретения соединение формулы (II) растворяют в н-бутилацетате. Добавление реагента можно выполнить, используя насосную систему дозирования. В одном воплощении смесь соединения формулы (II) и н-бутилацетата перемешивают в течение по меньшей мере 1 часа перед применением, получая однородный раствор.

В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят при температуре от 110°С до 120°С. В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят управляемым способом при температуре 114 - 120°С.

В одном воплощении изобретения дистиллят (главным образом метанол) удаляют из вышеприведенной реакционной смеси, чтобы увеличить выход.

Диалкил-кетальное производное формулы (II) можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, такими как например способ, описанный у Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition, или может быть приобретено у поставщиков.

Неожиданно было обнаружено, что при используемых реакционных условиях промежуточные иминные производные формулы (IV) являются очень стабильными.

В одном воплощении изобретения соединение формулы (IV) можно выделить, используя методики очистки, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники, такие как осаждение и кристаллизация.

Используя вышеприведенный способ возможно получить иминные производные формулы (IV) в очень чистой форме, которая важна для выполнения следующих реакций.

Стадия b) относится к превращению защищенного производного 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (IV) в защищенное соединение формулы (VI) через металлирование и реакцию с подходящим эфиром борной кислоты, например, триизопропилборатом.

В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) получают в безводном ТГФ. В одном воплощении изобретения 20-25% всей смеси помещают в емкость, при этом 75-80% раствора исходного вещества добавляют, как описано ниже.

В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость попеременно.

В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость одновременно.

В одном воплощении изобретения одновременное дозирование выполняют таким образом, что реакция начинается с 20-25% смеси соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) в емкости, и избыток такой смеси поддерживают как можно дольше.

В одном воплощении изобретения попеременное дозирование выполняют таким образом, что реакция начинается с 20% смеси соединения формулы (IV) и соединения формулы (V), затем 20% агента для металлирования и продолжается при попеременном дозировании на каждой стадии 20% такой смеси и агента для металлирования в емкость, соответственно.

Неожиданно было обнаружено, что при использовании вышеупомянутых управляемых реакций дозирования можно значительно уменьшить или избежать осаждения молекул исходных веществ и побочных реакций.

В одном воплощении дозирование проводят при температуре ниже -90°С. В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре от -95°С до -90°С. В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре -90°С.

В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) представляет собой триизопропилборат.

В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) выбран из первичных или вторичных алкиллитиевых соединений, таких как бутиллитий, гексиллитий или циклогексиллитий.

В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) представляет собой н-бутиллитий (н-BuLi).

В одном воплощении изобретения стадию 1 с) проводят без выделения соединения формулы (VI). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, удаляют в ходе гидролиза.

В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водные кислоты. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную серную или соляную кислоту. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную соляную кислоту.

В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при рН от 1 до 2. В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при рН от 1,2 до 1,5.

В одном воплощении изобретения 2-амино-пиримидин-5-бороновую кислоту выделяют в виде соли. В одном воплощении изобретения соль представляет собой гидросульфат или гидрохлорид. В одном воплощении изобретения соединение выделяют в виде внутренней соли.

В одном воплощении МТБЭ используют на одной или более стадий а), b) или с) в рабочей фазе.

Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил,

к раствору соединения формулы (III)

,

и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

,

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров.

Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил,

к раствору соединения формулы (III)

,

и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

,

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров, где такую полимерную смолу промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.

Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой С_1-6 алкил,

к раствору соединения формулы (III)

Гал

,

и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

,

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость попеременно.

Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III).

,

и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость одновременно.

Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) добавляют соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой С_1-6 алкил,

к раствору соединения формулы (III)

,

и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;

с образованием соединения формулы (IV)

,

и

b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования

,

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С

до соединения формулы (VI)

,

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров, где такую полимерную смолу промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением, и где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют попеременно, или где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют одновременно.

В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре ниже -90°С.

Для общих методик стадий b) и с) можно использовать способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники, которые можно использовать в применяемых реакционных условиях, не влияя на другие части молекулы (US 2008/0269523, US 7196219 B2, Brown, Н.С; Cole, Т.Е. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.).

При необходимости реакции можно проводить в атмосфере сухого инертного газа, такого как азот или аргон.

При желании производное соединение бороновой кислоты формулы (I) можно превратить непосредственно в реакционной смеси в соответствующий сложный эфир формулы (I) в ходе этерификации со спиртом. Обычно эфир бороновой кислоты формулы (I) получают в ходе реакции бороновой кислоты формулы (I) со спиртом, выбранным из группы, состоящей из пинакола, 1,2-этандиола и 1,4-бутандиола, при рН в диапазоне от 7,0 до 8,5. Обычно спирт представляет собой пинакол.

Бороновую кислоту (I) и соответствующий сложный эфир можно выделить традиционными методиками очистки, такими как осаждение и кристаллизация. В одном воплощении изобретения выделяют в ходе кристаллизации в аполярном растворителе. Примерами подходящих аполярных растворителей являются насыщенные или ненасыщенные углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан, толуол, предпочтительно гептан.

Неожиданно было обнаружено, что реакция 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (III) с образованием соответствующего защищенного соединения формулы (IV) проходит наилучшим образом, если используют диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II).

Неожиданно было обнаружено, что при использовании иммобилизованных кислотных катализаторов, например, макропористых полимерных смол, удается избежать побочных реакций и разрушения исходных веществ.

Использование н-бутилацетата значительно увеличивает безопасность способа, в частности для способа в увеличенном масштабе.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что выход реакции соединения формулы (IV) с эфиром борной кислоты формулы (V) с образованием 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты увеличивается с 17% до 81% при проведении способа, как описано выше.

Согласно вышеописанному новому способу могут быть получены следующие преимущества по сравнению с известными способами:

a) Введение защитной группы через диалкил-кеталь (ацеталь) не требует дорогих металлоорганических оснований, и защищенная аминогруппа является инертной к металлированию при необходимых реакционных условиях.

b) Растворители, которые используют, растворяют все соединения в высокой степени и легко удаляемы.

c) Простой, рентабельный и эффективный способ был разработан для превращения амино-бром-пиримидинов в соответствующие бороновые кислоты.

d) Способ является легко управляемым, надежным и изменяемым в масштабе.

e) Промежуточные соединения способа можно получить с высокой чистотой и можно легко анализировать.

f) Соединение бороновой кислоты (I) можно получить с высокой чистотой и высокими выходами.

g) Полимерный катализатор можно легко удалить.

Заявленный способ обладает тем преимуществом, что скорость реакции выше, способ легко управляемый, и количество побочных продуктов низкое.

Следовательно, улучшенный способ изобретения применим в промышленном производстве АФИ.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

,

или его солей или сложных эфиров,

отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым

а) подвергают взаимодействию соединение формулы (II)

,

где каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил,

в присутствии кислоты с соединением формулы (III)

,

где Гал представляет собой F, Cl, Br или I;

до соединения формулы (IV)

и

b) подвергают взаимодействию соединение формулы (IV) с реагентом для металлирования и соединением формулы (V)

где каждый R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой C_1-6 алкил;

в смеси по меньшей мере двух органических растворителей

до соединения формулы (VI)

и

с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)

б

или его солей или сложных эфиров.

На стадии а) 2-амино-5-галоген-пиримидин формулы (III) защищают в ходе конденсации с высоко реакционноспособным кетальным (ацетальным) соединением формулы (II). При введении защитной группы и образовании имино-соединения формулы (IV) аминная функциональная группа не может быть депротонирована на последующей стадии металлирования.

В одном воплощении изобретения R¹ и R² представляют собой метил.

В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br или I. В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br.

В одном воплощении изобретения R³, R⁴ и R⁵ представляют собой изопропил.

Диалкил-кетальное производное формулы (II) можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, такими как например способ, описанный у Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition.

В одном воплощении изобретения соединение формулы (II) получают непосредственно в реакционной смеси в ходе взаимодействия соответствующего соединения бензофенона формулы (IIа) с триалкилортоформиатом в присутствии кислоты:

.

Диалкил-кетальное производное формулы (II) по настоящему изобретению можно выделить или можно использовать непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

В одном воплощении изобретения указанное диалкил-кетальное производное формулы (II) не выделяют, а после удаления возможно непрореагировавшего исходного вещества и растворителя в ходе перегонки, указанное диалкил-кетальное производное конденсируют непосредственно с соединением формулы (III).

В одном воплощении изобретения триалкилортоформиат представляет собой триметилортоформиат.

Кислоту, используемую в вышеприведенных реакциях, выбирают из серной кислоты, хлористоводородной кислоты и сульфоновой кислоты, такой как п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат, или соли железа п-толуол-сульфоновой кислоты.

В одном воплощении изобретения кислота представляет собой п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат.

В одном воплощении изобретения превращение бензофенона формулы (IIa) в диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II) выполняют в присутствии п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрата в этаноле или метаноле.

В одном воплощении изобретения превращение бензофенона формулы (IIa) в диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II) проводят, используя триметилортоформиат и п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат в метаноле.

В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением защищенного соединения формулы (IV) выполняют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, гексана, циклогексана, гептана, толуола, 1,4-диоксана или их смесей.

В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с образованием защищенного соединения формулы (IV) проводят в 1,4-диоксане. Неожиданно было обнаружено, что использование 1,4-диоксана устраняет проблему растворимости соединения формулы (III). В одном воплощении изобретения кислота представляет собой п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат.

Неожиданно было обнаружено, что при используемых реакционных условиях промежуточные иминные производные формулы (IV) очень стабильны.

В одном воплощении изобретения соединение формулы (IV) можно выделить, используя методики очистки, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники, такие как осаждение и кристаллизация.

Стадия b) относится к превращению защищенного производного 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (IV) в защищенное соединение формулы (VI) в ходе металлирования и реакции с подходящим эфиром борной кислоты, например, триизопропилборатом.

В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) добавляют к смеси перед реагентом для металлирования.

В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) представляет собой триизопропилборат.

В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) выбран из первичных или вторичных алкиллитиевых соединений, таких как бутиллитий, гексиллитий или циклогексиллитий, или металлического лития в присутствии катализатора.

В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) представляет собой н-бутиллитий (н-BuLi).

В одном воплощении изобретения металлирование и реакцию с эфиром борной кислоты проводят в температурном диапазоне от -50°С до -90°С. В одном воплощении изобретения температура находится в диапазоне от -70°С до -90°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -75°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -85°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -90°С.

В одном воплощении изобретения органические растворители, используемые в смесях по меньшей мере двух органических растворителей, представляют собой апротонные органические растворители. Органические растворители, которые можно использовать в смесях по меньшей мере двух органических растворителей, выбраны из группы, состоящей из ТГФ, метилтетрагидрофурана, толуола, 1,4-диоксана, 1,3-диоксана, 1,2-диоксана, гексана, циклогексана и гептанов.

В одном воплощении изобретения используют смесь двух органических растворителей.

В одном воплощении изобретения один из используемых органических растворителей представляет собой ТГФ, и другой представляет собой толуол.

В одном воплощении изобретения соотношение количеств ТГФ и толуола по массе находится в диапазоне 0,3-0,6. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,4-0,5. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,44-0,48. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,46.

В одном воплощении изобретения стадию 1с) проводят без выделения соединения формулы (VI). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, удаляют в ходе гидролиза. Обе группы можно подвергнуть гидролизу одновременно и/или последовательно. В одном воплощении изобретения обе группы подвергают гидролизу одновременно. В одном воплощении изобретения обе группы подвергают гидролизу последовательно, и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, подвергают гидролизу первыми.

В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют при использовании водных кислот. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную серную или соляную кислоту. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную соляную кислоту.

В одном воплощении изобретения гидролиз проводят в температурном диапазоне от -50°С до +30°С. В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при температуре -30°С.

В одном воплощении изобретения 2-амино-пиримидин-5-бороновую кислоту выделяют в виде соли. В одном воплощении изобретения соль представляет собой гидросульфат или гидрохлорид. В одном воплощении изобретения соединение выделяют в виде внутренней соли.

В одном воплощении МТБЭ используют на одной или более стадий а), b) или с) в рабочей фазе.

Для общих методик стадий b) и с) можно использовать способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники, которые можно использовать в применяемых реакционных условиях, не влияя на другие части молекулы (US 2008/0269523, US 7196219 B2, Brown, Н.С; Cole, Т.Е. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.).