Амиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Амиды в качестве модуляторов натриевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/759,062, поданной 31 января 2013 года, все содержание которой включено в настоящую заявку посредством отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[001] Изобретение относится к соединениям, применяемым в качестве ингибиторов натриевых каналов. В изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, включающие соединения изобретения, и способы применения композиций при лечении различных нарушений, включающих боль.

Уровень техники

[002] Боль - защитный механизм, который позволяет здоровым животным избегать повреждения ткани и предотвращать дальнейшее повреждение травмированной ткани. Тем не менее, существует много состояний, когда боль сохраняется без необходимости, или когда пациентам необходимо подавление боли. Нейропатическая боль является формой хронической боли, вызванной повреждением чувствительных нервов (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Нейропатическая боль может быть разделена на две категории: боль, вызванная генерализованным метаболическим повреждением нерва, и боль, вызванная дискретным повреждением нерва. Метаболические нейропатии включают постгерпетическую нейропатию, диабетическую нейропатию и лекарственную нейропатию. Проявления дискретных повреждений нерва включают послеампутационную боль, послеоперационную боль в результате повреждения нерва и боль при повреждении, вызванном защемлением нерва, такую как нейропатическая боль в позвоночнике.

[003] Потенциал-зависимые натриевые каналы (Na_V) играют важную роль в передаче болевых сигналов. Na_V являются ключевыми биологическими медиаторами передачи электрических сигналов, поскольку они являются основными медиаторами быстрого повышения потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейронах, скелетных миоцитах, кардиомиоцитах). Подтверждение роли этих каналов в нормальной физиологии, патологические состояния, возникающие в результате мутаций в генах натриевых каналов, доклинические исследования в моделях на животных и клиническая фармакология известных средств, модулирующих натриевые каналы, указывают на центральную роль Na_V в ощущении боли (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na_V1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). Na_V являются основными медиаторами быстрого повышения потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейронах, скелетных миоцитах, кардиомиоцитах) и, таким образом, крайне важны для инициирования сигнализации в этих клетках (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Учитывая ту роль, которую Na_V играют при инициировании и распространении нервных импульсов, антагонисты, которые понижают токи Na_V, могут блокировать или уменьшать передачу нервных импульсов, при этом каналы Na_V долгое время считались вероятными мишенями для снижения боли при состояниях, когда наблюдается повышенная возбудимость (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Несколько клинически применимых анальгетиков идентифицировали в качестве ингибиторов Na_V каналов. Местные анестетики, такие как лидокаин, блокируют боль, ингибируя Na_V каналы, и другие соединения, такие как карбамазепин, ламотриджин и трициклические антидепрессанты, которые оказались эффективными в снижении боли, как предположили, также действуют посредством ингибирования натриевых каналов (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na⁺ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).

[004] Каналы Na_V образуют подсемейство в суперсемействе потенциал-зависимых ионных каналов и включают 9 изоформ, обозначенных Nav1.1 – Nav1.9. Тканевая локализация этих девяти изоформ сильно различается. Nav1.4 - основной натриевый канал скелетной мышцы, а Nav1.5 - основной натриевый канал кардиомиоцитов. Na_V 1.7, 1.8 и 1.9, прежде всего, локализованы в периферической нервной системе, тогда как Na_V 1.1, 1.2, 1.3 и 1.6 являются нейронными каналами, присутствующими в центральной и периферической нервных системах. Функциональное поведение этих девяти изоформ сходное, но отличается в особенностях их потенциал-зависимых и кинетических характеристик (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).

[005] Непосредственно после своего открытия, каналы Na_V1.8 были идентифицированы как вероятные мишени для анальгезии (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). После этого было показано, что Na_V1.8 является наиболее значительным носителем натриевого тока, который поддерживает разряды потенциала действия в малых нейронах спинномозгового узла (DRG) (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_V1.8 необходим при спонтанном разряде в поврежденных нейронах, которые вызывают нейропатическую боль (Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective Na_V1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, Na_V1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(_V)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (Na_V1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Малые нейроны DRG, в которых экспрессируется Na_V1.8, включают ноцицепторы, важные для передачи болевых сигналов. Na_V1.8 - основной канал, который опосредует потенциалы действия большой амплитуды в малых нейронах спинномозговых узлов (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na⁺ current, TTX-resistant Na⁺ current, and Ca²⁺ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). Na_V1.8 необходим для быстрого создания повторных потенциалов действия в ноцицепторах и для спонтанной активности поврежденных нейронов (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between Na_V1.7 and Na_V1.8 sodium channels: a computer simulation study. J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(_V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotoxin-resistant Na⁺ channel Na_V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). В деполяризованных или поврежденных DRG нейронах, Na_V1.8, по-видимому, является основным драйвером гипервозбудимости (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). В некоторых моделях боли на животных уровни экспрессии мРНК Na_V1.8, как было показано, увеличиваются в DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, Na_V1.8 and Na_V1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels Na_V1.8 and Na_V1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett. 512(2): p. 61-6).

[006] Основным недостатком известных ингибиторов Na_V является их недостаточное терапевтическое окно, причем это вероятно является последствием их недостаточной изоформной селективности. Поскольку Na_V1.8, прежде всего, ограничен нейронами, которые ощущают боль, маловероятно, что селективные блокаторы Na_V1.8 будут вызывать нежелательные явления, характерные для неселективных блокаторов Na_V. Таким образом, сохраняется потребность в разработке дополнительных антагонистов Na_V каналов, предпочтительно таких, которые являются более селективными в отношении Nav1.8, более мощными и вызывают меньше побочных действий.

Сущность изобретения

[007] Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и композиции могут применяться в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. Указанные соединения имеют общую формулу I или формулу I′:

или их фармацевтически приемлемая соль.

[008] Указанные соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут применяться для лечения или уменьшения тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включающих, без ограничения перечисленными, хроническую боль, боль в животе, нейропатическую боль, скелетно-мышечную боль, острую боль, воспалительную боль, боль при раке, идиопатическую боль, рассеянный склероз, синдром Шарко-Мари-Тута, недержание или сердечную аритмию.

Подробное описание изобретения

[009] В одном аспекте изобретения предложены соединения формулы I или формулы I′:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N

R¹ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R² является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁴ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

p является целым числом от 0 до 4 включительно; и

если исключены следующие соединения:

3-метил-4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота;

4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота и

5-хлор-2-метокси-4-[(2-феноксибензоил)амино]-бензойная кислота.

[0010] В другом аспекте изобретения предложены соединения формулы I или формулы I′:

или их фармацевтически приемлемая соль,

где, независимо для каждого случая:

Y является C или N

R¹ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R² является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R³ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁴ является H, галогеном, CN или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R⁵ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^5′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁶ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R^6′ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

R⁷ является H, галогеном, CN или –X-R^X;

X является связью или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-;

R^X отсутствует, является H или C₃-C₈ циклоалифатической группой, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанной C₃-C₈ циклоалифатической группы могут быть заменены -O-, и указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила;

R⁸ является галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где до двух несмежных звеньев CH₂ указанного C₁-C₆ алкила могут быть заменены -O-; и

p является целым числом от 0 до 4 включительно.

[0011] В рамках настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей Менделеева, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March’s Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, все содержание которых настоящим включено посредством отсылки.

[0012] Как описано в настоящей заявке, соединения изобретения необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими, которые в целом показаны выше, или как представлено примерами конкретных классов, подклассов и типов согласно изобретению. Как описано в настоящей заявке, переменные R¹ – R⁸ в формуле I или формуле I′ охватывают определенные группы, такие как, например, алкил и циклоалкил. Как будет известно среднему специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренные согласно настоящему изобретению, являются такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. Термин "устойчивый", при использовании в настоящем описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку и применение в одной или более целях, раскрытых в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение является таким соединением, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже, в отсутствие влажности или других химически активных условий, в течение по меньшей мере одной недели.

[0013] Фраза "необязательно замещенный" может использоваться попеременно с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", с предшествующим ему термином "необязательно" или без такового, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Определенные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и соответствующих примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и в том случае, если более одного положения в той или иной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель в каждом положении может быть одним и тем же или различным. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть присоединен к другому кольцу, такому как циклоалкил, с образованием спиро-бициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Как будет известно среднему специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, являются такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений.

[0014] Фраза "до", при использовании в настоящем описании, относится к нулю или любому целому числу, которое меньше или равно числу после такой фразы. Например, "до 4" означает любое из 0, 1, 2, 3 и 4.

[0015] Термин "алифатический", "алифатическая группа" или "алкил", при использовании в настоящем описании, означает нормальную (то есть, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не определено иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, без ограничения перечисленными, нормальные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.

[0016] Термины "циклоалифатический" или "циклоалкил" означают моноциклическое углеводородное кольцо или полициклическую углеводородную кольцевую систему, которая является полностью насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности, но которая при этом не является ароматической и имеет одно положение присоединения к остальной части молекулы. Термин "полициклическая кольцевая система", при использовании в настоящем описании, включает бициклические и трициклические 4-12-членные структуры, которые образуют по меньшей мере два кольца, где указанные два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома), включая конденсированные, мостиковые или спироциклические кольцевые системы.

[0017] Термин "галоген", при использовании в настоящем описании, означает F, Cl, Br или I.

[0018] Если не определено иное, термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклический", при использовании в настоящем описании, означают неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более атомов в одном или более кольцах является независимо выбранным гетероатомом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или более ненасыщенных связей. В некоторых вариантах осуществления, "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический", "гетероциклоалкил" или "гетероциклическая" группа включают от трех до четырнадцати колец, в которых один или более атомов в кольце является гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 атомов в кольце.

[0019] Термин "гетероатом" означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[002] Термин "ненасыщенный", при использовании в настоящем описании, означает, что группа содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматической.

[0021] Термин "алкокси" или "тиоалкил", при использовании в настоящем описании, относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода (алкокси) или серы ("тиоалкил").

[0022] Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "аралкил", "аралкокси", или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов углерода в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Термин "арил" может быть использован попеременно с термином "арильное кольцо".

[0023] Термин "гетероарил", используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, как в "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце. Термин "гетероарил" может быть использован попеременно с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".

[0024] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, как подразумевается, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z) и (E) изомеры двойной связи и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, отдельные стереомерные изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений включены в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений изобретения включены в объем изобретения. Таким образом, в объем изобретения включены таутомеры соединений формулы I или формулы I′. Структуры также включают цвиттер-ионные формы соединений или соли формулы I и формулы I′, в соответствующих случаях.

[0025] Дополнительно, если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, как подразумевается, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных или изотопно-меченных атомов. В изотопно-меченных соединениях один или более атомов могут быть заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, обычно существующие в природе. Примеры изотопов, представленных в соединениях формулы I и формулы I′, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения перечисленными, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵C и ¹⁸F. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы I или формулы I′, в дополнение к их применению в качестве терапевтических средств, также могут применяться в анализах тканевого распределения лекарственных средств и/или субстратов, в качестве аналитических средств или зондов в других биологических анализах. В одном аспекте настоящего изобретения, изотопы трития (например, ³H) и углерода-14 (например, ¹⁴C) могут применяться с учетом легкости их обнаружения. В другом аспекте настоящего изобретения замена одного или более атомов водорода более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, (например, ²H) может предоставить некоторые терапевтические преимущества.

[0026] В формулах и на изображениях, линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, как в:

означает, что группа R, то есть группа R⁸, может быть связана с любым атомом углерода такого кольца, если позволяет валентность.

[0027] В рамках определения такого термина, как, например, X, R^X, R¹, R², R³, R⁴ или R⁸, если звено CH₂ или, попеременно, метиленовое звено может быть заменено -O-, подразумевается, что оно включает любое звено CH₂, в том числе CH₂ в концевой метильной группе. Например, CH₂CH₂CH₂OH включено в рамки определения C₁-C₆ алкила, где до двух несмежных звеньев CH₂ могут быть заменены -O-, поскольку звено CH₂ концевой метильной группы было заменено -O-.

[0028] В одном варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где Y является C. В другом варианте осуществления Y является N.

[0029] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R¹ является H. В другом варианте осуществления R¹ является галогеном. В другом варианте осуществления R¹ является CN. В другом варианте осуществления R¹ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R¹ является CF₃. В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R² является H. В другом варианте осуществления R² является галогеном. В другом варианте осуществления R² является Cl. В другом варианте осуществления R² является F. В другом варианте осуществления R² является CN. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R² является CF₃. В другом варианте осуществления R² является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является OCF₃. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CN, CF₃ или OCF₃. В другом варианте осуществления R² является H, галогеном или C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, и где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R² является F, Cl, CF₃ или OCF₃.

[0030] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R³ является H. В другом варианте осуществления R³ является галогеном. В другом варианте осуществления R³ является Cl. В другом варианте осуществления R³ является F. В другом варианте осуществления R³ является CN. В другом варианте осуществления R³ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом. В другом варианте осуществления R³ является CF₃. В другом варианте осуществления R³ является CF₂CF₃. В другом варианте осуществления R³ является т-бутилом, Cl, CF₃ или CF₂CF₃.

[0031] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁴ является H. В другом варианте осуществления R⁴ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁴ является CN. В другом варианте осуществления R⁴ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁴ является CF₃.

[0032] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁵ является H. В другом варианте осуществления R⁵ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁵ является Cl. В другом варианте осуществления R⁵ является F. В другом варианте осуществления R⁵ является CN. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R⁵ является OCH₃. В другом варианте осуществления R⁵ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R⁵ является OCF₃. В другом варианте осуществления R⁵ является OCHF₂.

[0033] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R^5′ является H. В другом варианте осуществления R^5′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^5′ является Cl. В другом варианте осуществления R^5′ является F. В другом варианте осуществления R^5′ является CN. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃ или OCH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R^5′ является OCH₃. В другом варианте осуществления R^5′ является CH₂OH. В другом варианте осуществления R^5′ является OCF₃. В другом варианте осуществления R^5′ является OCHF₂.

[0034] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁶ является H. В другом варианте осуществления R⁶ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁶ является Cl. В другом варианте осуществления R⁶ является F. В другом варианте осуществления R⁶ является CN. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁶ является CH₃. В другом варианте осуществления R⁶ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁶ является OCH₃.

[0035] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R^6′ является H. В другом варианте осуществления R^6′ является галогеном. В другом варианте осуществления R^6′ является Cl. В другом варианте осуществления R^6′ является F. В другом варианте осуществления R^6′ является CN. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R^6′ является CH₃. В другом варианте осуществления R^6′ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R^6′ является OCH₃.

[0036] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁷ является H. В другом варианте осуществления R⁷ является галогеном. В другом варианте осуществления R⁷ является Cl. В другом варианте осуществления R⁷ является F. В другом варианте осуществления R⁷ является CN. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами. В другом варианте осуществления R⁷ является CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃ или изопропилом. В другом варианте осуществления R⁷ является CF₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где два несмежных звена CH₂ указанного C₁-C₆ алкила замещены -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где R^X отсутствует, а X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-. В другом варианте осуществления R⁷ является OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OC(CH₃)₃, OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ или CH₂CH₂OCH₃. В другом варианте осуществления R⁷ является OCF₃, OCH₂CF₃, OCH₂CH₂CH₂CF₃ или OCHF₂.

[0037] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′, где R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является связью, а R^X является циклопропилом.

[0038] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где R⁷ является -X-R^X, где X является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено -O-, и R^X является C₃-C₈ циклоалифатической группой, при этом указанная C₃-C₈ циклоалифатическая группа замещена 0-3 заместителями, выбранными из галогена и C₁-C₄ алкила. В другом варианте осуществления R⁷ является -X-R^X, где X является OCH₂, а R^X является циклопропилом.

[0039] В другом варианте осуществления изобретения представлено соединение формулы I или формулы I′ и сопутствующие определения, где p равно нулю. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является галогеном. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является Cl. В другом варианте осуществления p является целым числом от 1 до 4, а R⁸ является C₁-C₆ алкилом, где указанный C₁-C₆ алкил замещен 0-6 галогенами, где одно звено CH₂ указанного C₁-C₆ алкила заменено