Тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное

Тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновому производному, обладающему антагонистическим действием по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы II, или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники изобретения

Известно, что глутаминовая кислота является одним из главных возбуждающих нейротрансмиттеров, работающих для регулирования расширенных функций памяти, обучения и т.п., в центральной нервной системе млекопитающего. Рецепторы глутамата приблизительно классифицируют на два типа, как то: ионотропные рецепторы глутамата (рецепторы iGlu) и метаботропные рецепторы глутамата (рецепторы mGlu), соединенные с G-белком (см. непатентный документ 1).

Рецепторы iGlu классифицируются, на основании типов их агонистов, на три типа, как то: рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпроионовой кислоты (АМРА) и каинатные рецепторы. С другой стороны, рецепторы mGlu делятся на 8 подтипов (mGluR1-8) и классифицируются на основании системы передачи сигнала, с которой они конъюгированы, и фармакологических характеристик на группу I (mGluR1, mGluR5), группу II (mGluR2, mGluR3) и группу III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8). mGluR группы II и группы III экспрессируются как ауторецептор или гетерорецептор, главным образом, в нервном окончании, чтобы подавить аденилатциклазу с помощью Gi-белка и регулировать активность специфического канала K⁺ или Са²⁺ (см. непатентный документ 2).

Антагонисты mGluR группы II, среди этих рецепторов глутамата, демонстрируют активность по улучшению когнитивной функции на животных моделях, а также демонстрируют антидепрессивное действие и седативное действие, и, поэтому, предполагается, что антагонисты mGluR группы II являются эффективными в качестве нового усилителя когнитивной функции или антидепрессанта (см. непатентные документы 3, 4 и 5).

Список использованной литературы

Непатентная литература

[Непатентная литература 1] Science, 258, 597-603, 1992

[Непатентная литература 2] Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)

[Непатентная литература 3] Neuropharmacol., 46(7), 907-917 (2004)

[Непатентная литература 4] Pharmacol. Therapeutics, 104(3), 233-244 (2004)

[Непатентная литература 5] Neuropharmacol., 66, 40-52 (2013)

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является обеспечение тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепинового производного или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих антагонистической активностью по отношению к метаботропным рецепторам глутамата группы II, и содержащей их фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к пунктам [1]-[29], представленным ниже.

[1] Соединение, представленное следующей формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты:

,

где R представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, где

если R представляет собой атом водорода,

то R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, этильную группу, трифторметоксигруппу, метоксигруппу, замещенную фенильной группой, метоксигруппу, замещенную С_3-8циклоалкильной группой, этоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_3-8циклоалкилоксигруппу,

R₂ представляет собой атом фтора, атом хлора, метальную группу, необязательно замещенную 2-3 атомами фтора, метоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или этоксигруппу, исиблзагельно замещенную 1-3 атомами фтора,

R₃ представляет собой атом водорода или метальную группу, и

R₄ представляет собой атом фтора или метальную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или

если R представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора,

то R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и С_3-8циклоалкильной группы, С_3-8циклоалкилоксигруппу или 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

R₂ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, С_3-8циклоалкильной группы и 4-6-членной гетероциклоалкильной группы,

R₃ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, и

R₄ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или С_1-6алкоксигруппу.

[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [1], где

R представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора,

R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и С_3-8циклоалкильной группы, С_3-8циклоалкилоксигруппу или 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

R₂ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, С_3-8циклоалкильной группы и 4-6-членной гетероциклоалкильной группы,

R₃ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, и

R₄ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или С_1-6алкоксигруппу.

[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [2], где R представляет собой метильную группу, этильную группу, фторметильную группу или дифторметильную группу.

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [3],

где R₁ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, этильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, циклопропилоксигруппу или (оксетан-3-ил)оксигруппу.

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [4],

где R₂ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом фтора, атом хлора, метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, гидроксиметильную группу, этильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метоксигруппу.

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [5], где R₃ представляет собой атом водорода или метильную группу.

[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [6], где R₄ представляет собой метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, гидроксиметильную группу или метоксигруппу.

[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [2], где

R представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-2 атомами фтора,

R₁ представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, этильную группу, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_3-6циклоалкилоксигруппу,

R₂ представляет собой цианогруппу, атом хлора, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора,

R₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, и

R₄ представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора.

[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [2], где

R представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-2 атомами фтора,

R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_3-6циклоалкилоксигруппу,

R₂ представляет собой цианогруппу, атом галогена, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора,

R₃ представляет собой метильную группу, и

R₄ представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, при условии, что

если R₁ представляет собой незамещенную метоксигруппу, R₂ не является атомом фтора.

[10] Соединение, выбранное из следующих соединений или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты:

(R)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-6-метил-3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-циклопропокси-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(4-циклопропокси-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-(фторметил)-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][l,4]оксазепин,

(S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-6-(фторметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин и

(S)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин.

[11] (R)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[12] (R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[13] (R)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[14] (R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[15] (R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представ ленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[16] (S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[17] (S)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

[18] Фармацевтическая композиция, содержащая соединения или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты по любому из [1]-[17], и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

[19] Фармацевтическая композиция по [18] для лечения заболевания или симптома, при которых эффективно антагонистическое действие по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы II.

[20] Фармацевтическая композиция по [19], где заболеванием или симптомом является болезнь Альцгеймера.

[21] Способ лечения заболевания или симптома, при которых эффективно антагонистическое действие по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы II, предусматривающий введение соединения или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты по любому из [1]-[17] субъекту, нуждающемуся в этом.

[22] Способ лечения по [21], где заболеванием или симптомом является болезнь Альцгеймера.

[23] Соединение или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по любому из [1]-[17] для применения в лечении заболевания или симптома, при которых эффективно антагонистическое действие по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы П.

[24] Соединение или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [23], где заболеванием или симптомом является болезнь Альцгеймера.

[25] Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты по любому из [1]-[17] в изготовлении фармацевтической композиции для лечения заболевания или симптома, при которых эффективно антагонистическое действие по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы II

[26] Применение по [25], где заболеванием или симптомом является болезнь Альцгеймера.

[27] Соединение или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по любому из [1]-[17] для применения в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции.

[28] Соединение или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [27], где фармацевтической композицией является фармацевтическая композиция для лечения заболевания или симптома, при которых эффективно антагонистической действие по отношению к метаботропному рецептору глутамата группы II.

[29] Соединение или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты по [27], где заболеванием или симптомом является болезнь Альцгеймера.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, представленное формулой (I) (далее также называемое тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновым производным) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты демонстрируют антагонистическое действие по отношению к метаботропным рецепторам глутамата группы II. Поэтому, тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты обладают потенциалом применения в качестве терапевтического средства против заболеваний или симптомов, при которых эффективно антагонистическое действие по отношению к метаботропным рецепторам глутамата группы II, таких как болезнь Альцгеймера.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее будут объясняться значения символов, терминов и т.п., используемых в настоящем описании, и будет подробно описано настоящее изобретение.

В настоящем документе структурная формула соединения для удобства может представлять конкретный изомер, но соединение в соответствии с настоящим изобретением включает в себя изомеры, такие как все геометрические изомеры, структурно образованные из соединения, оптические изомеры на основе асимметричного углерода, стереоизомеры и таутомеры, а также смеси этих изомеров. Соединение не ограничивается приведенной для удобства формулой и может представлять собой любой из изомеров и смесей. Следовательно, соединение в соответствии с настоящим изобретением может содержать асимметричный атом углерода в своей молекуле и существовать в виде оптически активного вещества и рацемической формы. Однако настоящее изобретение не ограничивается этим, а включает в себя все случаи. Кроме того, любой из изомеров, рацемических соединений и смесей изомеров может демонстрировать более сильную активность, чем другие изомеры. Более того, могут существовать полиморфизмы кристаллов, которые также не ограничивают настоящее изобретение, и соединение может быть любым из монокристаллов или их смесей и может быть гидратом или сольватом, а также ангидридом, все из которых охватываются объемом формулы изобретения в настоящем документе.

Настоящее изобретение предусматривает меченное изотопом соединение формулы (I). Меченное изотопом соединение эквивалентно соединению формулы (I) за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом(ами) с атомной массой или массовым числом, отличным от таковых, что обычно встречаются в природе. Примеры изотопа, который может быть встроен в соединение в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, хлора, фосфора, серы и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, ¹²³I и ¹²⁵I.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением, содержащее какой-либо из вышеупомянутых изотопов и/или другой изотоп, а также его фармацевтически приемлемое производное (такое как соль), попадает в объем формулы изобретения в настоящем документе. Меченное изотопом соединение в соответствии с настоящим изобретением, например, то, в которое включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и/или ¹⁴С, может быть применимым в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы ³Н и ¹⁴С считаются применимыми, поскольку эти изотопы можно легко получать и выявлять. Изотопы ¹¹С и ¹⁸F считаются применимыми для PET (позитрон-эмиссионной томографии); изотоп ¹²⁵I считается применимыми для SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии); и все эти изотопы применимы для картирования головного мозга. Замена на более тяжелый изотоп, такой как ²Н, обеспечивает, за счет его более высокой метаболической стабильности, некоторые виды преимуществ в лечении, например, продление периода полувыведения in vivo или снижение необходимой дозы, и, поэтому, считается применимой при конкретных обстоятельствах. Меченное изотопом соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением можно получать аналогичным образом, с использованием легкодоступного меченного изотопом реагента вместо не меченного изотопом реагента и путем выполнения процедур, раскрытых в схемах и/или примерах, описанных ниже.

В настоящем документе "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п., и предпочтительно является атомом фтора или атомом хлора.

"C_1-6алкильная группа" означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и конкретные примеры включают в себя метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-этилпропильную группу, 1-метил-2-этилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2-метилпентильную группу и 3-метилпентильную группу, а более предпочтительные примеры включают в себя метильную группу, этильную группу и н-пропильную группу.

"C_1-6алкоксигруппа" означает оксигруппу, связанную с "С_1-6алкильной группой", и конкретные примеры включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропилоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, 2-метил-1-пропилоксигруппу, 2-метил-2-пропилоксигруппу, 1-бутилоксигруппу, 2-бутилоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу, а предпочтительные примеры включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу и 1-пропилоксигруппу.

"С_3-8циклоалкильная группа" означает циклическую алкильную группу с 3-8 атомами углерода, и конкретные примеры включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

"C_1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 атомами фтора" означает незамещенную "С_1-6алкильную группу" или "С_1-6алкильную группу", в которой 1-3 атома водорода замещены атомом фтора. Конкретные примеры С_1-6алкильной группы, замещенной 1-3 атомами фтора, включают в себя фторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 3-фторпропильную группу, дифторметильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, трифторметильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу.

"С_1-6алкоксигруппа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и С_3-8циклоалкильной группы" означает незамещенную "C_1-6алкоксигруппу" или "С_1-6алкоксигруппу", в которой 1-3 атома водорода замещены атомом фтора или С_3-8циклоалкильной группой. Конкретные примеры С_1-6алкоксигруппы, замещенной одним или несколькими атомами фтора, включают в себя фторметоксигруппу, 1-фторэтоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 3-фторпропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, 1,1-дифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и 2,2,2-трифторэтоксигруппу. Конкретные примеры С_1-6алкоксигруппы, замещенной С_3-8циклоалкильной группой, включают в себя циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклобутилэтоксигруппу, циклопентилэтоксигруппу и циклогексилэтоксигруппу.

"С_3-8циклоалкилоксигруппа" означает оксигруппу, связанную с "С_3-8циклоалкильной группой", и конкретные примеры включают в себя циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклогептилоксигруппу и циклооктилоксигруппу.

"4-6-Членная гетероциклоалкильная группа" означает 4-6-членную кольцевую группу, содержащую один или несколько гетероатомов азота, кислорода, серы и т.п., и конкретные примеры включают в себя 3-азетидинильную группу, 1-метил-3-азетидинильную группу, 3-пирролидинильную группу, 1-метил-3-пирролидинильную группу, 1-метил-3-пиперидинильную группу, 1-метил-4-пиперидинильную группу, 3-оксетанильную группу, 3-тетрагидрофурильную группу, 3-тетрагидропиранильную группу, 4-тетрагидропиранильную группу, 3-тетрагидротиенильную группу и 4-тетрагидротиопиранильную группу.

"4-6-Членная гетероциклоалкилоксигруппа" означает оксигруппу, связанную с "4-6-членной гетероциклоалкильной группой", и конкретные примеры включают в себя 3-азетидинилоксигруппу, 1-метил-3-азетидинилоксигруппу, 3-пирролидинилоксигруппу, 1-метил-3-пирролидинилоксигруппу, 1-метил-3-пиперидинилоксигруппу, 1-метил-4-пиперидинилоксигруппу, 3-оксетанилоксигруппу, 3-тетрагидрофурилоксигруппу, 3-тетрагидропиранилоксигруппу, 4-тетрагидропиранилоксигруппу, 3-тетрагидротиенилоксигруппу и 4-тетрагидротиопиранилоксигруппу.

Тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может иметь форму фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Конкретные примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают в себя соли неорганических кислот (такие как сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бикарбонат, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид), органические карбоксилаты (такие как ацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат и цитрат), органические сульфонаты (такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и камфорсульфонат), а также соли аминокислот (такие как аспартат и глутамат).

Вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением предусматривает соединение, представленное следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты:

,

где R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют те же значения, что и в [1] выше.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в которых, если R представляет собой атом водорода в формуле (I), то R₁ представляет собой атом хлора, атом брома, трифторметильную группу, этильную группу, трифторметоксигруппу, метильную группу замещенную фенильной группой, метоксигруппу, замещенную С_3-8циклоалкильной группой, этоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_3-8циклоалкилоксигруппу; R₂ представляет собой атом фтора, атом хлора, метильную группу, необязательно замещенную 2-3 атомами фтора, метоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или этоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора; R₃ представляет собой атом водорода или метильную группу; a R₄ представляет собой атом фтора или метильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, в которых, если R представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора в формуле (I), то R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и C_3-8циклоалкильной группы, С_3-8циклоалкилоксигруппу или 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу; R₂ представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора, С_3-8циклоалкильной группы и 4-6-членной гетероциклоалкильной группы; R₃ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу; a R₄ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома фтора и гидроксильной группы, или C_1-6алкоксигруппу.

В формуле (I) R предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, фторметильную группу или дифторметильную группу; R₁ предпочтительно представляет собой атом водорода, атома фтора, атом хлора, метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, этильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, циклопропилоксигруппу или (оксетан-3-ил)оксигруппу; R₂ предпочтительно представляет собой атом водорода, цианогруппу, атом фтора, атом хлора, метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, гидроксиметильную группу, этильную группу, метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2-пропилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метоксигруппу; R₃ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу; a R₄ предпочтительно представляет собой метильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, гидроксиметильную группу или метоксигруппу.

В формуле (I) предпочтительная комбинация R, R₁, R₂, R₃ и R₄ является следующей: R представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-2 атомами фтора; R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, C_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_3-6циклоалкилоксигруппу; R₂ представляет собой цианогруппу, атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, или С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора; R₃ представляет собой метильную группу; R₄ представляет собой метильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами фтора, при условии, что если R₁ представляет собой незамещенную метоксигруппу, то R₂ не является атомом фтора.

В частности, тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно выбраны из следующих соединений:

(R)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-6-метил-3-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-циклопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(4-циклопропокси-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(4-циклопропокси-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(R)-3-(3-(фторметил)-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин,

(S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-6-(фторметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин или

(S)-6-(фторметил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин.

Более предпочтительными примерами тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепиновых производных или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты являются (R)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,

(R)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-3-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,

(R)-3-(3-метокси-4-(трифторметокси)фенил)-6-метил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,

(R)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,

(R)-3-(3-хлор-4-(дифторметокси)фенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-метил-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин, представленный следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,

(S)-3-(4-(дифторметокси)-3-метилфенил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-6-(фторметил)-5,6,8,9-тетрагидроимидазо[1,5-d][1,4]оксазепин