Замещенные соединения тиофен- и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6н)-она

Замещенные соединения тиофен- и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6н)-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/661091, поданной 18 июня 2012 г., содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным соединениям тиофен и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6Н)-она и производным таких соединений; фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам их получения, а также их применению в различных способах, включая ингибирование ферментов PDE1; и лечению одного или более нарушений, в том числе неврологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, почечных нарушений и других состояний и заболеваний, связанных с PDE1 или передачей сигнала циклическими нуклеотидами.

Уровень техники

Циклические нуклеотиды 5'-3'циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и 5'-3' циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) являются молекулами-вторичными мессенджерами, передающими сигналы от рецепторов на поверхности клетки целевым молекулам внутри клетки. Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой группу ферментов (которые могут быть локализованы в различных клеточных компартментах), которые гидролизуют фосфодиэфирную связь циклических нуклеотидов и тем самым инактивируют их функции. Поэтому PDE могут играть важную роль в передаче сигнала путем модуляции локализации, интенсивности и продолжительности передачи сигнала циклическими нуклеотидами внутри клетки.

PDE включают по меньшей мере одиннадцать семейств: PDE1-PDE11, где каждое семейство сгруппировано в соответствии с отличительными молекулярными, кинетическими, регуляторными и ингибирующими свойствами. Представители семейства PDE дифференцированно экспрессируются в различных тканях и могут находится в различных субклеточных доменах. Это разнообразие позволяет PDE модулировать локальные внутриклеточные градиенты цАМФ и цГМФ в ответ на определенные внешние раздражители (Conti and Beavo, Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, 481-511).

Среди семейств PDE, PDE1 является уникальным вследствие необходимости полной активации кальцием (Ca²⁺) и кальмодулином (СаМ). Кальций проникает в клетку и образует комплекс с СаМ. Связывание комплексов Ca²⁺/СаМ с множественными доменами в области N-конца PDE1 может приводить к достижению полной активности фосфодиэстеразы. Таким образом, PDE1 является точкой конвергенции и интеграции для множества сигнальных путей, которые регулируют многочисленные последующие мишени и клеточные события (Sharma et al., Int. J. Mol. Med. 2006, 18, 95-105).

Семейство PDE1 содержит три гена (pde1a, pde1b, и pde1c) и каждый из них кодирует множество изоформ через альтернативный сплайсинг и дифференциальную транскрипцию. Полагают, что все ферменты PDE1 гидролизуют как цАМФ, так и цГМФ, хотя они могут различаться относительной степенью сродства к ним (Bender и Beavo, Pharmacol. Rev. 2006, 58, 488-520).

PDE1 экспрессируется во множестве тканей, что свидетельствует о его роли во многих физиологических процессах. Области экспрессии PDE включают, но не ограничиваются ими, сердце, легкие, вены и артерии, гладкую мускулатуру, скелетную мускулатуру, кожу, надпочечную железу, щитовидную железу, поджелудочную железу пищевод, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень, лейкоциты, семенники, яичники, мочевой пузырь, почки и нервную систему. В головном мозгу изоформы PDE1 экспрессируются в коре головного мозга, лобной доли, гиппокампе, мозжечке и миндалинах, областях, участвующих в формировании памяти и других когнитивных процессов. В частности, экспрессия PDE1b тесно коррелирует с областями мозга, демонстрирующими высокие значения дофаминергической иннервации. По-видимому, в сердечно-сосудистой системе PDE1 играет главную роль в организации микродоменов цАМФ и опосредовании гормональной специфичности в сердечных клетках (Maurice et al., Mol. Pharm. 2003, 64, 533-546). В самом деле, человеческий PDE1B экспрессируется на высоком уровне во многих сердечно-сосудистых областях, в том числе перикарде, предсердие (левом), верхушке сердца, волокнах Пуркинье и легочном клапане.

В целом, сигнальные пути циклических нуклеотидов, включая пути, в которых задействован PDE1, вовлечены в многочисленные патологические процессы (Keravis and Lugnier, Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 1288-1305). Например, изменения в указанных путях встречались при различных нарушениях головного мозга, в том числе депрессии, шизофрении и когнитивных нарушениях. Ингибирование активности PDE1 в нервной системе может, например, привести к повышению уровней цАМФ или cGMP и, как следствие, вызвать экспрессию генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротрофических факторов и нейропротекторных молекул. Принимая во внимание данные свойства, ингибиторы PDE1 являются перспективными терапевтическими кандидатами для лечения многих заболеваний ЦНС и связанных с ними когнитивных нарушений. Кроме того, ферменты PDE1 и циклические нуклеотиды являются ключевыми медиаторами патологических процессов, лежащих в основе многих сосудистых нарушений, в том числе гипертензии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (Miller et al., Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 1023-1039 и Miller et al, Circ Res. 2009, 105, 956-964). Кроме того, PDE1 участвует в развитии и прогрессировании заболевания почек, где цАМФ и цГМФ регулируют различные сигнальные пути, в том числе те, которые модулируют митогенез, воспаление и синтез внеклеточного матрикса (Wang et al., Kidney Int. 2010, 77. 129-140; Cheng et al., Soc. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 38-51 и Dousa, Kidney Int. 1999, 55, 29-62).

Следовательно, существует потребность в разработке лекарственных средств для ЦНС и других нарушений, а также нарушений, которые возникают вследствие, по меньшей мере частично, аберрации или дисрегуляции внутриклеточного сигнального пути, регулируемого PDE1.

Сообщалось о различных низкомолекулярных ингибиторах ферментов PDE1, например, имидазопиразолопиримидинонах (Intra-Cellular Therapeutics, публикация международной заявки WO 2012171016, 13 декабря 2012 г.), пирролопиримидинонах (Intra-Cellular Therapeutics, публикация международной заявки WO 2011153138, 8 декабря 2011 г.; публикация международной заявки WO 2011153136, 8 декабря 2011 публикация международной заявки WO 2011153135, 8 декабря 2011 г.; публикация международной заявки WO 2011153129, 8 декабря 2011 г.), имидазопуриноне (Intra-Сellular Therapeutics, публикация международной заявки WO 2010132127, 18 ноября 2010 г.), пиразолопиримидиндионе (Intra-Cellular Therapeutics, публикация международной заявки WO 2010098839, 2 сентября 2010 г.), пиразолопиримидиноне (Intra-Cellular Therapeutics, публикация международной заявки WO 2010065153, 10 июня 2010 г.; WO 2010065149, 10 июня 2010 г.; публикация международной заявки WO 2009075784, 18 июня 2009 г).

Тем не менее, сохраняется потребность в активных ингибиторах PDE1 с требуемыми фармацевтическими свойствами. Следовательно, требуется разработка улучшенных ингибиторов PDE1, имеющих более высокую активность, более высокую специфичность и лучший профиль побочных эффектов. В настоящем изобретении указанные и другие задачи данной области техники решаются с помощью замещенных соединений тиофен и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6h)-она в качестве активных и хорошо переносимых ингибиторов PDE1.

Краткое описание изобретения

В изобретении предложен химический объект формулы (I):

где

R¹, R³, R⁴, X, Y и М имеют любое значение, описанное в настоящем документе.

В одном аспекте химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I). В конкретном аспекте химический объект представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Химические объекты и соединения формулы (I) подходят для применения в широком диапазоне способов. Меченые изотопами соединения и пролекарства могут быть использованы в исследованиях кинетики метаболизма и реакций, способах обнаружения и обработки изображений, а также радиоактивной обработке. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования PDE1 и, в частности, PDE1b; для лечения нарушения, опосредованного PDE1 и, в частности, PDE1b; для повышения нейрональной пластичности; для лечения неврологических нарушений, в том числе нейродегенеративных нарушений, когнитивных нарушений и когнитивных дефицитов, связанных с нарушениями ЦНС; для обеспечения нейропротекции; а также лечения периферических нарушений, включая ожирение, диабет, кардиометаболические нарушения и связанных с ними сопутствующих заболеваний. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве улучшающих агентов для повышения эффективности когнитивного и двигательного обучения, для облегчения восстановления нервной системы и нейрореабилитации, а также для увеличения эффективности протоколов обучения животных, отличных от человека. Кроме того, изобретение направлено на общие и конкретные варианты реализации, определенные соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, приложенной к настоящему описанию, которые включена в настоящее описание посредством ссылки.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения, химического объекта или композиции согласно настоящему изобретению в способе лечения нарушений, при которых встречается аберрантный или дисрегулированный сигнальный путь, опосредованный PDE1 и, в частности, PDE1b. Такие связанные с PDE1 сигнальные пути, предпочтительно в нервной системе, включают, но не ограничиваются ими, пути, задействующие оксид азота, натрийуретические пептиды, допамин, норадреналин, нейротензин, холецистокинин, вазоактивный кишечный пептид, серотонин, глутамат, ГАМК, ацетилхолин, аденозин, каннабиноиды, натрийуретические пептиды и эндорфины. В конкретном аспекте соединения и композиции подходят для лечения нарушений, характеризующихся изменениями сигнального пути дофамина.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлена гистограмма, демонстрирующая эффект миРНК-опосредованного нокдауна PDE1b в гиппокампальной ткани мыши на однодневную память в анализе контекстуального условно-рефлекторного замирания.

На Фиг. 2 представлена гистограмма, демонстрирующая эффект миРНК-опосредованного нокдауна PDE1b в гиппокампальной ткани мыши на однодневную память в анализе следового условного рефлекторного замирания (со следовым раздражителем).

На Фиг. 3 представлена гистограмма, демонстрирующая эффект на рост нейритов (А) ролипрам-опосредованного ингибирования PDE4 и (В) миРНК-опосредованного ингибирования Pde4d или Pde1b. Столбцы представляют собой среднее ±СКО длины и разветвленности нейрита по меньшей мере 100 клеток NS1; n=8 лунок/столбец.

Подробное описание изобретения

Изобретение может быть более полно понято со ссылкой на нижеследующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, могут быть использованы при реализации или тестировании настоящего изобретения, в настоящем документе описаны подходящие способы и материалы. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

В целях краткости изложения, все публикации, в том числе заявки на патент, патенты и другие источники, указанные в настоящем документе, включены во всей их полноте посредством ссылки. Тем не менее, цитирование любой такой публикации не должно истолковываться как допущение, что он является прототипом настоящему изобретению.

Сокращения

Описание содержит многочисленные сокращения, значения которых приведены в следующей таблице:

Термины и определения

Подзаголовки, такие как «Общие», «Химия», «Композиции» и «Составы» и т.д., в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки, предназначены исключительно для удобства и не предназначены для ограничения.

Общие

В настоящем описании термин «примерно» или «приблизительно» означает приемлемый диапазон для конкретного значения, определяемый специалистом в данной области техники, и может зависеть отчасти от того, как значение измеряется или определяется, например, от ограничений измерительной системы или методики. Например, «приблизительно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% или меньше по обе стороны от заданного значения. Альтернативно, по отношению к биологическим системам или процессам термин «примерно» может означать диапазон порядка величины, в диапазоне 5 раз или 2 раз по обе стороны от значения. Численные величины, приведенные в настоящем документе, являются приблизительными, если не указано иное, что означает, что использование терминов «примерно» или «приблизительно» подразумевается, даже когда прямо они прямо не указаны.

Для обеспечения более краткого и точного описания, некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не охарактеризованы термином «примерно». Следует понимать, что независимо от того использован ли термин «примерно» явным образом или нет, каждое количественное значение, приведенное в настоящем описании, предназначено для описания фактического заданного значения, и это также относится к приближению такого заданного значения, которые могут быть определены на основе общих знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, возникающие вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения такой заданной величины. Каждый раз, когда выход приведен в процентах, такой выход относится к массе объекта, для которого выход приведен относительно максимального количества того же объекта, который может быть получен в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

Следует понимать, что в настоящем описании термины единственного числа охватывают формы как единственного, так и множественного числа, если не явно указано иное. Таким образом, термины единственного числа (и их грамматические варианты в соответствующих случаях) относятся к одному или более.

Когда группа элементов связана союзом «и», это не следует понимать как требование того, что каждый из указанных элементов будет присутствовать в группировке, а следует понимать как «и/или», если явно указано иное. Кроме того, если группа элементов связана союзом «или», это не следует понимать как требование взаимной исключительности среди этой группы, а следует понимать как «и/или», если явно указано иное. Кроме того, хотя элементы, части или компоненты изобретения могут быть описаны или заявлены в единственном числе, в их объем включены форму множественного числа, если ограничение единственным числом не указано явно.

Термины «содержащий» и «включающий» используются настоящем документе в их открытом, неограничивающем смысле. Другие термины и фразы, используемые в настоящем документе, а также их варианты, если не указано иное, следует толковать как открытые, а не ограничивающие. В качестве примеров вышесказанного: термин «пример» используется для описания примерных вариантов предмета дискуссии, и не исчерпывает или ограничивает их список; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «нормальный», «нормативный», «известный», а также термины с аналогичным значением, не следует толковать как ограничивающие описанный предмет до данного периода времени или до предмета, доступного в данное временя, но следует толковать как охватывающие обычные, традиционные, нормальные или нормативные методики, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Также, когда настоящий документ ссылается на технологии, которые были бы очевидны и известны специалисту в данной области техники, такие технологии включают технологии, очевидные или известные специалисту в данной области техники в настоящее время или в любое время в будущем.

Присутствие расширяющих слов и фраз, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваются ими» или других подобных фраз в некоторых случаях не следует понимать, как то, что в случае отсутствия таких расширяющих и фраз, предполагается или имеется в виду более узкий случай. Как станет очевидно для специалиста в данной области техники после прочтения настоящего документа, проиллюстрированные варианты реализации и их различные альтернативы могут быть осуществлены, не придерживаясь проиллюстрированных примеров.

Химия

Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который также может быть структурно изображен символом ), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBU), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с учетом знаний в данной области техники, а также сведений, представленных в настоящем документе, будут считаться эквивалентными любому из перечисленных выше примеров. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкокси, тиоалкокси, амино и аминоалкил.

Термин «алкенил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и в том числе Е и Z изомеры указанного алкенильного фрагмента. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, бутенил, 1,4-бутадиенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.

Термин «алкинил» относится к необязательно замещенным ненасыщенным алифатическим фрагментам, содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает линейные и разветвленные алкинильные группы. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, бутинил и т.п.

Термин «галогеналкил» относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи с атомами водорода, необязательно замещенными галогенами. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ и другие группы, которые с учетом знаний в данной области техники, а также сведений, представленных в настоящем документе, будут считаться эквивалентными любому из перечисленных выше примеров.

Термин «алкокси» включает линейную или разветвленную алкильную группу с атомом кислорода, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» аналогичны алкокси, в которой концевой атом кислорода алкоксигруппы заменен, соответственно, NH (или NR), S и SO₂.

Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппами с атомами водорода, необязательно замещенными галогенами. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -ОСН₂СН₂Сl, -OCH₂CF₂CF₃ и другие группы, которые с учетом знаний в данной области техники, а также сведений, представленных в настоящем документе, будут считаться эквивалентными любому из перечисленных выше примеров.

Термин «амино» относится к группе -NH₂.

Термин «алкиламино» относится к группе -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода (однако, R и R' не могут одновременно представлять собой водород), алкильных и арильных групп; или R и R', взятые вместе, могут образовывать циклическую кольцевую систему. Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -Nфенил(СН₃), -NHфенил, -N(CH₂CH₃)(CH₃) и т.п.

Термин «циано» относится к группе -CN.

Термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному, или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевая структура, в которой все кольцевые атомы представляют собой атомы углерода), содержащему от 3 до 12 кольцевых атомов в каждом кольце. (Атомы углерода в арильных группах имеют гибридизацию sp2.) Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:

Термин «арилокси» относится к группе, имеющей формулу, -O-R, где R представляет собой арильную группу.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый моноциклический, мостиковый полициклический, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, содержащий от 3 до 12 атомов в кольце на карбоцикл. Когда термин циклоалкил сопровождается конкретной характеристикой, такой как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый моноциклический, спироциклический и спирополициклический, то указанный термин циклоалкил относится только к карбоциклу, охарактеризованному таким образом. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие единицы в виде правильно связанных фрагментов:

«Гетероциклоалкил» относится к моноциклической или конденсированной, мостиковой или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 12 атомов в кольце на кольцевую структуру, выбранных из атомов углерода и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может содержать до двух оксогрупп на углероде или сере кольца. Иллюстративные примеры в виде правильно связанных фрагментов включают:

Термин «гетероарил» относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, содержащая кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие единицы в виде правильно связанных фрагментов:

Специалистам в данной области техники будет понятно, что список представителей циклоалкильных, гетероциклоалкильных и гетероарильных групп, перечисленных или показанных выше, не является исчерпывающим, и что могут быть выбраны дополнительные представители в рамках объема указанных определений терминов.

Термин «галоген» обозначает хлор, фтор, бром или йод. Термин «гало» обозначает хлор, фтор, бром или йод.

Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, относится к, например, O (кислород), S (сера) или N (азот).

Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. В случае, когда термин «замещенный» используется для описания структурной системы, если не указано иное, полагают, что замещение происходит в любом положении системы, разрешенном по валентности. Термин «незамещенный» означает, что охарактеризованная группа не содержит заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что охарактеризованная группа не замещена или замещена одним или более дополнительными заместителями, индивидуально и независимо выбранными из группы, включающей: циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -CN, -ОН, -NO₂, -SO₂NH₂, -CONH₂, -СО₂Н, -СОН, амино -(С_1-6 алкил)амино, ди-(С_1-6 алкил)амино, -N3, цианат, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат, арилокси и арилтио. В тех случаях, когда явно не указано, что охарактеризованный фрагмент или группа необязательно замещены или замещены заданным заместителем, следует понимать, что такой фрагмент или группа является незамещенной.

Формулы

Любая формула, приведенная в настоящем описании, характеризует соединения, имеющие структуры, представленные структурной формулой, а также некоторые варианты или формы. В частности, соединения любой формулы, приведенной в настоящем описании, могут содержать асимметричные центры и, как следствие, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также их смеси входят в объем формулы изобретения. Таким образом, любая формула, приведенная в настоящем описании, характеризует рацемат, одну или более энантиомерных форм, одну или более диастереомерных форм, одну или более атропизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или атропоизомеров.

Символы и используются для обозначения одного и того пространственного расположения в химических структурах, показанных в настоящем описании. Аналогично, символы и используются для обозначения одного и того пространственного расположения в химических структурам, показанных в настоящем описании.

Соединения

В настоящем документе «соединение» относится к любому из: (b) непосредственно заявленной форме такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой рассматривается названное соединение. Например, в настоящем документе ссылка на соединение, такое как R-COOH, охватывает ссылку на любой из, например, R-СООН, (тв.), R-COOH (раст.) и R-COO (раст.). В этом примере R-COOH (тв) относится к твердому соединению, каким оно может быть, например, в виде таблетки или какой-либо другой твердой фармацевтической композиции или препарате; R-COOH (pacт.) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO (раст.) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, если такая диссоциированная форма получена из R-COOH, его соли или из любого другого объекта, который приводит к образованию R-COO в результате диссоциации в среде.

В настоящем документе термин «химический объект» обобщенно относится к соединению, а также производным соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.

В одном аспекте химический объект выбран из группы, состоящей из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений формулы (I). В конкретном аспекте химический объект представляет собой соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль.

В другом примере, выражение, «воздействие на объект соединением формулы R-СООН» означает воздействие на указанный объект формой или формами соединения R-COOH, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое воздействие. В еще одном примере, выражение «взаимодействие объекта с соединением формулы R-СООН» означает взаимодействие (а) такого объекта в химически соответствующей форме или формах объекта, который существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое взаимодействие, с (b) химически соответствующей формой или формами соединения R-СООН, которое существует или которые существуют в среде в среде, в которой такое взаимодействие происходит. В связи с этим, если такой объект находится, например, в водной среде, следует понимать, что соединение R-СООН находится в такой же среде и, следовательно, объект подвергается воздействию веществ, таких как R-COOH (вод.) и/или R-COO (вод.), где индекс «(вод.)» означает «водный» в соответствии с его традиционным значением в области химии, и биохимии. В указанных примерах номенклатуры была выбрана функциональная группа карбоновой кислоты; однако этот выбор является не ограничивающим, а только иллюстративным. Следует понимать, что аналогичные примеры могут быть представлены для других функциональных групп, в том числе, но не ограничиваясь ими, гидроксила, основных азотосодержащих частей, например, в аминах, а также любых других групп, которые взаимодействует или преобразуются известным образом в среде, содержащей соединение. Такие взаимодействия и преобразования включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. Для указанных взаимодействий и преобразований в среде в настоящем документе не представлено никаких дополнительных примеров, поскольку они известны любому специалисту в данной области техники.

В другом примере в настоящем документе «цвиттер-ионное» соединение охватывает соединение, которое образуют цвиттер-ион, даже если цвиттер-ионная форма явно не названа. Такие термины, как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и синонимы цвиттер-ионного соединения(ий) являются стандартными одобренными IUPAC названиями, которые хорошо известны и являются частью стандартного перечня научных названий. В связи с этим, названию цвиттер-ион присвоено идентификационного название СНЕВI:27369 в словаре молекулярных химических объектов биологического интереса (Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI)). Как в целом хорошо известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение является нейтральным соединением, которое имеет формальные единичные заряды противоположного знака. Иногда эти соединения называют термином «внутримолекулярные соли». В других источниках указанные соединений относят к «биполярным ионам», хотя последний термин в других источниках рассматривается как неправильный. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H₂NCH₂COOH и существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральной среде) в виде цвиттер-иона +H₃NCH₂COO-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутримолекулярные соли и биполярные ионы входят в объем настоящего изобретения в известных и общепринятых значениях указанных терминов, как в любом случае будет понятно специалистам в данной области техники. Поскольку нет необходимости назвать каждый вариант реализации, понятный для специалиста в данной области техники, в настоящем описании не приведены структуры цвиттер-ионных соединений, связанных с соединениями настоящего изобретения. Однако они являются частью настоящего изобретения. В настоящем документе не представлено никаких дополнительных примеров для указных соединений, поскольку взаимодействия и преобразования в среде, позволяющие получить различные формы заданного соединения, известны любому специалисту в данной области техники.

Изотопы могут присутствовать в описанных соединениях. Каждый химический элемент, присутствующий в соединении либо конкретно, либо в общем, описанном в настоящем документе, может включать любой изотоп указанного элемента. Любая формула, приведенная в настоящем документе, также охватывает меченые изотопами формы соединений. Меченые изотопами соединения имеют структуры, изображенные в формулах, приведенных в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Сl и ¹²⁵I.

При обращении к любой формуле, приведенной в настоящем описании, выбор конкретного фрагмента из списка возможных представителей для уточняемой переменной не означает, что тот же выбор представителя для переменной справедлив в другом месте. Другими словами, когда переменная встречается более одного раза, выбор представителя из конкретного списка не зависит от выбора представителя для той же переменной в других местах в формуле, если не указано иное.

В качестве первого примера терминологии заместителей, если заместитель представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель представляет собой один из S₃ и S₄, тогда указанные присвоенные значения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения с альтернативами представляет собой S₁ и представляет собой S₃; представляет собой S₁ и представляет собой S₄; представляет собой S₂ и представляет собой S₃; представляет собой S₂ и представляет собой S₄; и эквивалентам каждой из таких альтернатив. Более краткая терминология “ представляет собой один из S₁ и S₂ и “ представляет собой один из S₃ и S₄, соответственно используется в настоящем документе с целью придания краткости, а не с целью ограничения. Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, который описан в общих терминах, иллюстрирует различные присвоенные значения заместителей, описанные в настоящем документе. Указанное выше условное обозначение, приведенное для заместителей, распространяется в подходящих случаях на заместители, такие как R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, D, М, X и Y и любой другой символ общего заместителя, используемый в настоящем документе.

Кроме того, когда более одного значения присвоено любому элементу или заместителю, варианты реализации настоящего изобретения включают различные группировки, которые могут быть составлены из перечисленных присвоенных значений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, указанное перечисление относится к вариантам реализации настоящего изобретения, в которых S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет собой любой эквивалент каждой из таких альтернатив. Более краткая терминология “S_при