Бензиламиновые производные

Бензиламиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бензиламиновым производным и к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к их применению.

Предпосылки изобретения

Бензиламиновые производные по настоящему изобретению являются ингибиторами плазменного калликреина и имеют различные терапевтические применения, в частности, в лечении ретинальной сосудистой проницаемости, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Плазменный калликреин представляет собой трипсин-подобную серинпротеазу, которая может высвобождать кинины из кининогенов (см. K.D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, pp. 483-493; J.W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, pp. 234-250, 2009; K.D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; и D.J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Он является основным членом внутреннего каскада коагуляции крови, хотя его роль в этом каскаде не касается высвобождения брадикинина или ферментативного расщепления. Плазменный прекалликреин кодируется одним геном и синтезируется в печени. Он секретируется гепатоцитами как неактивный плазменный прекалликреин, который циркулирует в плазме как гетеродимерный комплекс, связанный с высокомолекулярным кининогеном, который активируется с образованием активного плазменного калликреина. Кинины являются сильными медиаторами воспаления, которые действуют через связанные с G-белком рецепторы, и антагонисты кининов (такие как антагонисты брадикинина) были ранее исследованы как потенциальные терапевтические средства для лечения различных расстройств (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).

Считают, что плазменный калликреин играет роль в различных воспалительных расстройствах. Основным ингибитором плазменного калликреина является ингибитор серпин C1 эстеразы. Пациенты с генетическим дефицитом ингибитора C1 эстеразы страдают от наследственной ангиоэдемы (HAE), которая приводит к интермиттирующему опуханию лица, рук, горла, желудочно-кишечного тракта и половых органов. Волдыри, образующиеся в острых фазах, содержат высокие уровни плазменного калликреина, который расщепляет высокомолекулярный кининоген, высвобождая брадикинин, что приводит к повышенной сосудистой проницаемости. Было показано, что лечение ингибитором плазменного калликреина, представляющим собой большую белковую молекулу, эффективно лечит HAE, предотвращая высвобождение брадикинина, которое вызывает повышенную сосудистую проницаемость (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, pp. 1187-99).

Система плазменного калликреина-кинина аномально избыточна у пациентов с прогрессирующим диабетическим макулярным отеком. В опубликованной недавно работе раскрывается, что плазменный калликреин способствует развитию ретинальных сосудистых дисфункций у диабетических крыс (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, pp. 1590-98). Кроме того, введение ингибитора плазменного калликреина ASP-440 уменьшало интенсивность как ретинальной сосудистой проницаемости, так и нарушений ретинального кровотока у диабетических крыс. Поэтому ингибитор плазменного калликреина должен быть полезным в качестве лечения для уменьшения ретинальной сосудистой проницаемости, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Другие осложнения диабета, такие как кровоизлияние в мозг, нефропатия, кардиомиопатия и нейропатия, которые все связаны с плазменным калликреином, также можно рассматривать в качестве мишеней для ингибитора плазменного калликреина.

Синтетические и низкомолекулярные ингибиторы плазменного калликреина были описаны ранее, например, Garrett et al. ("Peptide aldehyde…." J. Peptide Res. 52, pp. 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, pp. 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, pp. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. (”Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors” WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pp. 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5187157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, pp. 1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, pp. 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, pp. 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Tripsin-like serine ptotease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, pp. 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. (“Plasma Kallikrein Inhibitors” WO2011/118672), and Kolte et al. (“Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor”, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Также Steinmetzer et al. (“Serine protease inhibitors” WO2012/004678) описывает циклизованные пептидные аналоги, которые являются ингибиторами человеческого плазмина и плазменного калликреина.

К настоящему времени никакой низкомолекулярный синтетический ингибитор плазменного калликреина не был одобрен для медицинского применения. Молекулы, описанные в известном уровне техники, имеют ограничения, такие как плохая селективность относительно соответствующих ферментов, таких как KLK1, тромбин и другие серинпротеазы, и плохая пероральная доступность. Крупные белковые молекулы-ингибиторы плазменного калликреина могут вызывать анафилактические реакции, как сообщалось для Ecallantide. Таким образом, остается необходимость в соединениях, которые селективно ингибируют плазменный калликреин, которые не вызывают анафилактическую реакцию, и которые являются перорально доступными. Кроме того, подавляющее большинство молекул, известных из уровня техники, отличаются тем, что содержат высокополярную и ионизируемую гуанидиновую или амидиновую функциональную группу. Хорошо известно, что такие функциональные группы могут быть ограничивающими для проникновения в кишечник и поэтому для пероральной доступности. Например, было сообщение Tamie J. Chilcote and Sukanto Sinha (“ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema”, ARVO 2012 May 6^th - May 9^th, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240), что ASP-440, бензамидин, имеет плохую пероральную доступность. Также сообщалось о том, что абсорбцию можно улучшить путем создания пролекарства, такого как ASP-634. Однако хорошо известно, что пролекарства могут иметь некоторые недостатки, например, плохую химическую стабильность и потенциальную токсичность из-за инертного носителя или из-за неожиданных метаболитов.

Существует только несколько сообщений об ингибиторах плазменного калликреина, которые не обладают такой характерной особенностью, как гуанидиновые или амидиновые функциональные группы. Например, было сообщение BioCryst Pharmaceuticals Inc. об открытии BCX4161, который представляет собой бензиламиновое производное (http://files.shareholder.com/downloads/BCRX/0x0x403076/97a18d6e-1621-4fc6-8f5f-d0828bddab4f/Dr._Yarlagadda_S._Babu_Ph.D._Drug_Discovery.pdf). Данные, касающиеся его пероральной активности у крыс, представлены в их Second Quarter 2012 Financial Results & Corporate Update. Сообщается о пероральной эффективности в крысиной модели только при относительно высокой дозе 100 мг/кг. Другим примером является Brandl et al. (“N-((6-амино-пиридин-3-ил)метил)гетероарил-карбоксамид как ингибиторы плазменного калликреина” WO2012/017020), который описывает соединения, отличающиеся тем, что содержат амино-пиридиновую функциональную группу. Пероральная эффективность в крысиной модели продемонстрирована при относительно высоких дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг, но о фармакокинетическим профиле не сообщается. Таким образом, еще неизвестно, будут или нет такие соединения обеспечивать достаточную пероральную доступность или эффективность для их продвижения для клинического использования.

Поэтому остается необходимость в разработке новых ингибиторов плазменного калликреина, которые будут полезны для лечения широкого ряда расстройств, в частности, для уменьшения ретинальной сосудистой проницаемости, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком. Предпочтительные соединения должны обладать хорошим фармакокинетическим профилем и, в частности, должны быть подходящими в качестве лекарственных средств для пероральной доставки.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к ряду бензиламиновых производных, которые являются ингибиторами плазменного калликреина. Эти соединения демонстрируют хорошую селективность в отношении плазменного калликреина и являются потенциально полезными в лечении ухудшения остроты зрения, диабетической ретинопатии, макулярного отека, наследственной ангиоэдемы, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, нейропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, рака, респираторного дистресс-синдрома взрослых, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при хирургической операции с искусственным кровообращением и кровотечении, вызванным пост-оперативным вмешательством. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям таких ингибиторов, к использованию композиций в качестве терапевтических средств и к способам лечения с использованием этих композиций.

В одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I

где

V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин;

R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃;

R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃;

W, X, Y и Z независимо выбраны из C, N, O и S так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл;

где

R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, галогена, арила, гетероарила и CF₃;

P представляет собой -C(R10)(R11)NH₂;

R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила, или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо;

R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила, или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо или циклический эфир;

A выбран из N-связанного морфолина, арила, гетероарила,

алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 10 атомов углерода (C₁-C₁₀), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 10 атомов углерода (C₃-C₁₀); алкил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₆)алкокси, OH, CN, CF₃, -COOR12, -CONR12R13, H(CH₂)_1-3CON(R12)( CH₂)_1-3-, фтора и -NR12R13;

циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; при этом циклоалкил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси и NR12R13;

циклический эфир представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, где один из кольцевых атомов углерода замещен атомом кислорода;

алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C₃-C₆); алкокси, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из арила, OH, CN, CF₃, -COOR12, -CONR12R13, фтор и NR12R13;

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила, -COOR12, -CONR12R13, -(CH₂)_1-3-NR14R15, CF₃ и NR12R13;

арил^b представляет собой фенил, бифенил или нафтил, который, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13

гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

гетероарил^b представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O; при этом гетероарил^b, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

R12 и R13 независимо выбраны из H и алкила; или R12 и R13 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями

R14 и R15 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями, и необязательно может быть оксо-замещенным;

где

когда R5, R6 и R7 отсутствуют или представляют собой H, тогда:

или

R10 и R11 вместе образуют циклоалкильное кольцо или циклический эфир;

или

A представляет собой арил, и арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила,-COOR12, -CONR12R13, и -(CH₂)₃-NR14R15; где,

арил^b представляет собой фенил, бифенил или нафтил, при этом арил^b замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13; и

гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, арила, морфолинила, пиперидинила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и -NR12R13;

или

A представляет собой гетероарил, и гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из арила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, и -CONR12R13; где

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил, при этом арил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила, -COOR12, -CONR12R13, -COR12R13, -(CH₂)_1-3-NR14R15, CF₃ и -NR12R13; и

гетероарил^b представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил^b замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает пролекарство соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает N-оксид соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Должно быть понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных, например, гидратированных, а также в несольватированных формах. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы.

В одном аспекте изобретение включает подмножество соединений формулы (I):

где A, W, X, Y, Z, V, P, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше,

при условии, что по меньшей мере один из R5, R6 и R7 должен присутствовать и быть независимо выбранным из алкила, галогена, арила, гетероарила и CF₃;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В одном аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

R1 представляет собой H, F, Cl, CF₃, OCH₃ или CH₃;

R2 представляет собой H или F, когда V представляет собой C; или R2 отсутствует, когда V представляет собой N; и

R3 представляет собой H или CH₃;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

W представляет собой C;

X представляет собой N;

Y представляет собой C;

Z представляет собой C;

R5 представляет собой H;

R6 и R7 представляют собой CH₃;

R8 и R9 представляют собой H; и

R10 и R11 оба представляют собой H или вместе образуют циклопропановое кольцо;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

W представляет собой C;

X представляет собой N;

Y представляет собой C;

Z представляет собой C;

R5 представляет собой H;

R6 и R7 представляют собой CH₃;

R8 и R9 оба представляют собой H;

R10 и R11 оба представляют собой H или вместе образуют циклопропановое кольцо; и

A выбран из:

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

R1 представляет собой H, F, Cl, CF₃, OCH₃ или CH₃;

R2 представляет собой H или F, когда V представляет собой C; или R2 отсутствует, когда V представляет собой N; и

R3 представляет собой H или CH₃;

W представляет собой C;

X представляет собой N;

Y представляет собой C;

Z представляет собой C;

R5 представляет собой H;

R6 и R7 представляют собой CH₃;

R8 и R9 оба представляют собой H;

R10 и R11 оба представляют собой H или вместе образуют циклопропановое кольцо; и

A выбран из:

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

V представляет собой C;

R1 представляет собой H или CH₃;

R2 представляет собой H или F;

R3 представляет собой H или CH₃;

W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл;

R5, R6 и R7 независимо отсутствуют, или независимо выбраны из H и алкила;

R8 и R9 оба представляют собой H;

R10 и R11 вместе образуют циклопропановое кольцо; и

A выбран из:

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где:

V представляет собой C;

R1 представляет собой H или CH₃;

R2 представляет собой H;

R3 представляет собой H или CH₃;

W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл;

R5, R6 и R7 независимо отсутствуют, или независимо выбраны из H, алкила, галогена, арила, гетероарила и CF₃;

R8 и R9 оба представляют собой H;

R10 и R11 оба представляют собой H или вместе образуют циклопропановое кольцо; и

A выбран из:

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В другом аспекте, изобретение включает подмножество соединений формулы (I), где A выбран из:

В одном аспекте, изобретение включает соединения формулы (II):

где

U и V независимо выбраны из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее U и V, представляет собой фенил, пиридин или пиразин;

R1 отсутствует, когда U представляет собой N;

R2 отсутствует, когда V представляет собой N;

или, когда они присутствуют, R1 и R2 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃;

R3 выбран из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃;

W, X, Y и Z независимо выбраны из C, N, O и S так, что пятичленное кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой ароматический гетероцикл;

R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, галогена, арила, гетероарила и CF₃;

или, необязательно, когда Y и/или Z представляет собой C, R5 и R6 вместе могут образовывать ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома, выбранных из N, O или S, конденсированное с пятичленным гетероциклическим ароматическим кольцом, содержащим W, X, Y и Z; при этом образованный ароматический конденсированный бицикл, необязательно, может быть моно-, ди- или три-замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

P и Q независимо представляют собой H или -C(R10)(R11)NH₂;

R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила, или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо;

R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила, или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо или циклический эфир;

L представляет собой линкер, выбранный из ковалентной связи, -(CH₂)_1-10-, -O-(CH₂)_2-10-, -(CH₂)_1-10-O-(CH₂)_1-10-, -(CH₂)_1-10-NH-(CH₂)_1-10-, -CONH-(CH₂)_1-10-, -CO- и -SO₂-;

A выбран из N-связанного морфолина, арила и гетероарила;

алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 10 атомов углерода (C₁-C₁₀), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 10 атомов углерода (C₃-C₁₀); алкил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C₁-C₆)алкокси, OH, CN, CF₃, -COOR12, -CONR12R13, H(CH₂)_1-3CON(R12)(CH₂)_1-3-, фтора и -NR12R13;

циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; при этом циклоалкил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси и NR12R13;

циклический эфир представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, где один из кольцевых атомов углерода замещен атомом кислорода;

алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C₃-C₆); алкокси, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из арила, OH, CN, CF₃, -COOR12, -CONR12R13, фтора и NR12R13;

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила, -COOR12, -CONR12R13, -COR14R15, -(CH₂)_1-3-NR14R15, CF₃ и NR12R13;

арил^b представляет собой фенил, бифенил или нафтил, который, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13

гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

гетероарил^b представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O; при этом гетероарил^b, необязательно, может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

R12 и R13 независимо выбраны из H и алкила;

R14 и R15 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и, необязательно, может быть оксо-замещенным;

где

когда R5, R6 и R7 отсутствуют или представляют собой H, тогда:

или

R10 и R11 вместе образуют циклоалкильное кольцо или циклический эфир;

или

A представляет собой арил, и арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила,-COOR12, -CONR12R13, и -(CH₂)₃-NR14R15; где

арил^b представляет собой фенил, бифенил или нафтил, при этом арил^b замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13; и

гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, арила, морфолинила, пиперидинила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и -NR12R13;

или

A представляет собой гетероарил, и гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из арила, -(CH₂)_1-3-арила, гетероарила^b, -COOR12, и -CONR12R13; где

арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил, при этом арил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, гетероарила, арила^b, -O-арила^b, -(CH₂)_1-3-арила^b, -(CH₂)_1-3-гетероарила, -COOR12, -CONR12R13, -COR12R13, -(CH₂)_1-3-NR14R15, CF₃ и -NR12R13; и

гетероарил^b представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или би-циклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR12, S и O, при этом гетероарил^b замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, морфолинила, пиперидинила, арила, -(CH₂)_1-3-арила, -COOR12, -CONR12R13, CF₃ и NR12R13;

и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также включает следующие аспекты и их комбинации:

V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин.

В одном варианте осуществления, V представляет собой N, таким образом, ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой пиридин.

В одном варианте осуществления, V представляет собой C, таким образом, ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил.

В предпочтительном варианте осуществления U представляет собой C.

R2 отсутствует, когда V представляет собой N.

R1 и, если он присутствует, R2 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃.

В одном варианте осуществления, R1 и, если он присутствует, R2 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF₃.

В одном варианте осуществления, R1 и, если он присутствует, R2 независимо выбраны из H, метила, метокси, Cl, F и CF₃.

В одном варианте осуществления, R1 выбран из H, метила, метокси, Cl, F и CF₃.

В одном варианте осуществления, R1 выбран из алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления, R1 выбран из H и метила.

В более предпочтительном варианте осуществления, R1 представляет собой H.

В одном варианте осуществления R2, если он присутствует, выбран из H, метил, метокси и F.

В предпочтительном варианте осуществления R2, если он присутствует, представляет собой H.

R3 выбран из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF₃;

В одном варианте осуществления R3 выбран из H и алкила.

В предпочтительном варианте осуществления R3 выбран из H и метила.

В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой H.

В одном варианте осуществления, когда R2 присутствует, R1 выбран из H, метила, метокси, Cl, F и CF₃; R2 представляет собой H; и R3 выбран из H и метила.

В одном варианте осуществления, R2 присутствует, и R1, R2 и R3 представляют собой H.

В одном варианте осуществления R1 и R3 представляют собой метил.

В одном варианте осуществления, когда R2 присутствует, R1 и R3 представляют собой метил; и R2 представляет собой H.

В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой метил.

W, X, Y и Z независимо выбраны из C, N, O и S так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл.

В одном варианте осуществления W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл.

В одном варианте осуществления W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, выбрано из пиррола, пиразола, имидазола, 1, 2, 3-триазола и 1, 2, 4-триазола.

В предпочтительном варианте осуществления X представляет собой N.

В одном варианте осуществления W представляет собой C, X и Y представляют собой N, и Z представляет собой C или N.

В одном варианте осуществления X и Y представляют собой N, и W и Z представляют собой C.

В одном варианте осуществления X, Y и Z представляют собой N, и W представляет собой C.

В более предпочтительном варианте осуществления X представляет собой N, и W, Y и Z представляют собой C.

R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, галогена, арила, гетероарила и CF₃.

В одном варианте осуществления R5 отсутствует или выбран из H, алкила, CF₃ и арила.

В одном варианте осуществления R5 отсутствует или выбран из H, метила CF₃ и фенила.

В предпочтительном варианте осуществления R5 представляет собой H.

В одном варианте осуществления R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF₃.

В одном варианте осуществления R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, метила, этила, н-пропила, фенила и CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления R6 и R7 представляют собой метил.

В одном варианте осуществления X и Y представляют собой N, W и Z представляют собой C, и R5 и R7 представляют собой H.

В одном варианте осуществления X, Y и Z представляют собой N, W представляет собой C, и R7 представляет собой H.

В предпочтительном варианте осуществления X представляет собой N, W, Y и Z представляют собой C, R5 представляет собой H, и R6 и R7 представляют собой метил.

R14 и R15 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и, необязательно, может быть оксо-замещенным.

В предпочтительном варианте осуществления P представляет собой -C(R10)(R11)NH₂, и Q представляет собой H.

R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила, или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо.

В одном варианте осуществления R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила или могут вместе образовывать циклопропильное кольцо.

В одном варианте осуществления R8 и R9 независимо выбраны из H и метила или могут вместе образовывать циклопропильное кольцо.

В предпочтительном варианте осуществления R8 и R9 представляют собой H.

R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила или могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо или циклический эфир.

В одном варианте осуществления R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила или могут вместе образовывать циклопропильное кольцо.

В одном варианте осуществления R10 и R11 независимо выбраны из H и метила или могут вместе образовывать циклопропильное кольцо.

В предпочтительном варианте осуществления R10 и R11 представляют собой H.

В предпочтительном варианте осуществления L представляют собой метилен.

A выбран из N-связанного морфолина, арила и гетероарила.

В одном варианте осуществления A выбран из арила и гетероарила.

В одном варианте осуществления A выбран из:

В одном варианте осуществления A выбран из:

В одном варианте осуществления, A выбран из:

В одном аспекте R5, R6 и R7 отсутствуют или представляют собой H; и A выбран из:

В предпочтительном аспекте A представляют собой:

В одном аспекте изобретение включает соединение, выбранное из следующих:

4-аминометил-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-метил-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2,6-диметил-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-(1-амино-циклопропил)бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 2,5-диметил-1-(6-фенил-пиридин-2-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 1-[2-(3-фтор-фенил)тиазол-4-илметил]-2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-тиофен-3-ил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

(6-аминометил-пиридин-3-илметил)амид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-3-фтор-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-фтор-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-хлор-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-трифторметил-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-метокси-бензиламид 2,5-диметил-1-(2-фенил-тиазол-4-илметил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 1-[4-(4-метил-пиразол-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 1-[4-(3,5-диметил-пиразол-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

4-аминометил-бензиламид 2,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-метил-бензиламид 2,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2-метил-бензиламид 1-этил-4-метил-5-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2,6-диметил-бензиламид 2,5-диметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты;

4-аминометил-2,6-диметил-бензиламид 1-