Макроциклические производные пиридазинона

Макроциклические производные пиридазинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к макроциклическим производным пиридазинона формулы (I) в качестве ингибиторов IRAK и к их применению в лечении рака и других заболеваний, связанных с повышенной экспрессией IRAK, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка или волчаночный нефрит.

Предпосылки создания изобретения

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов и играют главную роль во всех аспектах эукариотической физиологии клеток. В особенности протеинкиназы и липидкиназы участвуют в сигнальных событиях, контролирующих активацию, рост, дифференциацию и выживаемость клеток под влиянием внеклеточных медиаторов или стимулов, таких как факторы роста, цитокины или хемокины. В целом, протеинкиназы подразделены на две группы - те, которые преимущественно фосфорилируют остатки тирозина и те, которые преимущественно фосфорилируют остатки серина и/или треонина.

Киназы являются важными терапевтическими мишенями для разработки противовоспалительных лекарственных препаратов (Cohen, 2009 Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), например, киназы, которые участвуют в управлении адаптивными и врожденными иммунными реакциями. Представляющие особый интерес киназные мишени являются членами семейства IRAK.

Киназы, связанные с рецептором интерлейкина-1 (IRAKs), принимают непосредственное участие в регуляции внутриклеточной сети сигналов, контролирующих воспаление (Ringwood и Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAKs экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от различных клеточных рецепторов, включая толл-подобные рецепторы (TLRs). IRAK4 считается инициальной протеинкиназой активированной ниже рецептора интерлейкина-1 (IL-1) и всех толл-подобных рецепторов (TLRs), за исключением TLR3, и инициирует передачу сигналов во врожденную иммунную систему через быструю активацию IRAK1 и более медленную активацию IRAK2. IRAK1 была впервые выявлена вследствие биохимической очистки IL-1 зависимой киназной активности, которая подвергается коиммунопреципитации с IL-1 рецептором типа 1 (Cao et al., 1996. Science 271 (5252): 1128-31). IRAK2 была идентифицирована во время поиска маркера экспрессируемой последовательности человека (EST) в базе данных для последовательностей, гомологичных IRAK1 (Muzio et al., 1997. Science 278 (5343): 1612-5). IRAK3 (также называемая IRAKM) была идентифицирована с использованием мышиной EST последовательности, кодирующей полипептид со значительной гомологией к IRAK1 для скрининга человеческого активированного фитогемагглютинином лейкоцита периферической крови (PBL) библиотеки кДНК (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274 (27): 19403-10). IRAK4 была идентифицирована с помощью поиска в базе данных для IRAK-подобных последовательностей и ПЦР универсальной библиотеки кДНК (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (8): 5567-5572).

Мыши, которые экспрессируют каталитически неактивный мутант IRAK4 вместо киназы дикого типа полностью устойчивы к септическому шоку, вызванному несколькими агонистами TLR, и ослаблены в своей реакции на IL-1. Дети с дефицитом активности IRAK4 вследствие генетического дефекта, страдают от повторяющихся инфекций, вызванных пиогенными бактериями. Получается, что IRAK-зависимые TLRs и IL-1 Rs жизненно необходимы для детского иммунитета против некоторых пиогенных бактерий, но в иммунной защите от большинства инфекций у взрослых играют резервную роль. Поэтому ингибиторы IRAK4 могут быть пригодными для лечения хронических воспалительных заболеваний у взрослых, не делая их слишком чувствительным к бактериальным и вирусным инфекциям (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Были разработаны сильные ингибиторы IRAK4 (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18 (12):3656-60). IRAK1 незаменим для TLR7-опосредованной и ТLR9-опосредованной активации IRF7 и получения интерферона-альфа (IFN-α), давая основание предполагать, что ингибиторы IRAK1 могут быть пригодны для лечения системной красной волчанки (СКВ). IRAK2 активируется ниже от IRAK4 и имеет важное значение для выработки противовоспалительного цитокина. Поэтому ингибиторы IRAK2 могут быть пригодны для лечения воспалительных заболеваний.

Сущность изобретения

В соответствии с одним аспектом изобретения предлагаются соединения формулы (I).

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагаются соединения формулы (I), которые пригодны для лечения и/или предупреждения заболеваний связанных с IRAK.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагаются соединения, способные модулировать, в частности ингибировать активность или действие IRAK при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагаются способы лечения и/или предупреждения расстройств, выбранных из аутоиммунных, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболевания почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации органов, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждения легких, респираторных заболеваний и ишемических болезней.

В соответствии с другим аспектом в настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (I), являющиеся селективными IRAK-4 и/или IRAK-1.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается набор или комплект, содержащий, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), предпочтительно в комбинации с иммуномодулирующими средствами. Предпочтительно, набор состоит из отдельных упаковок:

(а) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его фармацевтически пригодных производных или таутомеров, сольватов, солей, гидратов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и

(б) эффективного количества дополнительного действующего вещества лекарственного средства.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается способ синтеза соединений формулы (I) и связанных формул.

Подробное описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)

в которой

R1, R3 каждый, независимо друг от друга, означают Н, (CH₂)_pCON(R5)₂, OA, Hal, СООН, СООА, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNR2R5, или ОН;

R2 означает Н или линейный, или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, причем один или два Н атома алкильной группы могут быть заменены посредством OR6, NR5R6, NHCOR5, CONR5R6;

R4 означает Н или A;

R5 означает Н или линейный, или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R6 означает Н или линейный, или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

Z отсутствует или означает Ar-диил или Het-диил;

L означает (CH₂)_n, причем одна или две CH₂ группы могут быть заменены посредством O и/или группы CH=CH, и/или причем один или два Н атома могут быть замещены посредством OR2, NR2R5 или Het1;

Ar-диил означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, по выбору замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, CN, -CF₃, -OCF₃, ОН, OA, SO₂-A, СООН, СООА, -СО-А, O-фенил, SO₂-фенил, SO₂-CF₃, Het2 и/или A;

Het-диил означает ненасыщенный, насыщенный или ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, CN, -CF₃, -OCF₃, OA, SO₂-A, СООН, СООА, -СО-А, O-фенил, SO₂-фенил, SO₂-CF₃, Het2 и/или A;

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством O;

Het1 означает морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

Het2 означает морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

Hal означает F, Cl, Br, I;

n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

p означает 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые таутомеры, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Настоящее изобретение, в частности, охватывает таутомерную форму (I'):

В случае если R2 означает алкил, атом углерода которого несет R2 может иметь абсолютную стереоконфигурацию, будучи R или S.

R2 предпочтительно означает Н или линейный, или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, в котором один или два (наиболее предпочтительно один) из атомов Н могут быть заменены посредством OR6, NR5R6, NHCOR5, CONR5R6, причем R5 и R6, независимо друг от друга, означают предпочтительно Н, метил, этил, н-пропил или изопропил.

R3 предпочтительно означает Н или (CH₂)_pCON(R5)₂, OA, F, Cl, COOH, COOA, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNR2R5, или ОН, в которой A означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством O, А наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F. Наиболее предпочтительно R3 означает (CH₂)₂NR5R6, (CH₂)₂OR5, (CH₂)₂NHCOCH3, (CH₂)₂CONR5R6 или ОН, причем R5 и R6, независимо друг от друга, означают предпочтительно Н, метил, этил, н-пропил или изопропил.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления R4 означает Н или метил.

Het-диил предпочтительно означает пиридин-диил, пиримидин-диил, пиридазин-диил, пиразол-диил, имидазол-диил, пиперидин-диил или пирролидин-диил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А.

Алкил, в частности, означает метил, этил, н-пропил или изопропил.

В других предпочтительных вариантах осуществления R3 означает Н и R1 означает (CH₂)_pCON(R5)₂, OA, Hal, СООН, СООА, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNR5R6, или ОН. В этих вариантах осуществления A предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством O, А наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

В случае если ни R1, ни R3 не означают Н, то R1 и R3 предпочтительно представляют собой те же самые группы (например, R1=R3=(CH₂)_pCON(R5)₂, OA, Hal, СООН, СООА, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNH₂, или ОН). В таких случаях A наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством O, А наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

В случае, если Z отсутствует, то n означает предпочтительно 4, 5 или 6. В случае, если Z присутствует, то n предпочтительно означает 1 или 2. В предпочтительных вариантах осуществления, в которых Z отсутствует, одна CH₂ группа из L заменена посредством O и один атом Н из L заменен посредством ОН. В другом варианте осуществления одна CH₂ группа из L заменена посредством O и другая CH₂ группа из L заменена посредством группы CH=CH.

Z предпочтительно означает 1,3-фенилен, являющийся незамещенным или монозамещенным посредством A, Hal, ОН, или OA. В таких случаях А наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством О. И наиболее предпочтительно А означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

А предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1 -, 2-или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того предпочтительно, например, трифторметил.

В особенно предпочтительном варианте осуществления R4 означает Н или метил, Het-диил означает пиридин-диил, пиримидин-диил, пиридазин-диил, пиразол-диил, имидазол-диил, пиперидин-диил или пирролидин-диил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, и n группы L означает 1 или 2. К тому же, в этих вариантах осуществления A наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством О. И наиболее предпочтительно А означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

В другом предпочтительном варианте осуществления R4 означает Н или метил, Z означает 1,3-фенилен, являющийся незамещенным или монозамещенным посредством A, Hal, ОН, или OA и n группы L означает 1 или 2. К тому же, в этих вариантах осуществления A наиболее предпочтительно также означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством О. Но наиболее предпочтительно А означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

Соединения в соответствии с формулой (I), в которой R2 означает Н или линейный, или разветвленный алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, в котором один или два (наиболее предпочтительно один) из атомов Н могут быть заменены посредством (CH₂)₂NR5R6, (CH₂)₂OR5, (CH₂)₂NHCOCH₃ или (CH₂)₂CONR5R6 и R4 означает Н или метил, R1 означает Н и R³ означает (CH₂)_pCON(R5)₂, OA, Hal, СООН, COO A, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNR5R6, или ОН, Het-диил означает пиридин-диил, пиримидин-диил, пиридазин-диил, пиразол-диил, имидазол-диил, пиперидин-диил или пирролидин-диил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A и n группы L означает 1 или 2. В таких случаях A наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством О. И наиболее предпочтительно А означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

Изобретение в особенности также относится к соединениям в соответствии с формулой (I), в которой R4 означает Н или метил, R1 означает Н и R³ означает (CH₂)_pCON(R5)₂, OA, Hal, СООН, СООА, (CH₂)_pNHCOA, (CH₂)_pHet1, (CH₂)_pNR5R6, или OH, Z означает 1,3-фенилен, являющийся незамещенным или монозамещенным посредством A, Hal, ОН, или OA и n группы L означает 1 или 2. В таких случаях вновь A наиболее предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, 1-, 2-или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F и/или в котором одна или две несмежных CH₂ группы могут быть заменены посредством О. И наиболее предпочтительно А означает метил, этил, пропил, изопропил, в котором от 1 до 5 атомов Н могут быть заменены посредством F.

В другом предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение обеспечивает следующее соединение

в которой

Ra, Rb каждый независимо означают Н, Hal или X,

Z означает Ar или Het,

L означает алкилен или алкоксиалкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода

Ar означает 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, по выбору замещенный посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, CN, -CF₃, -OCF₃, ОН (to include ex.12), О-алкил, SO₂-алкил, COOR, -СО-алкил, O-фенил, SO₂-фенил, SO₂-CF₃, O-(CH₂)_n-алкил, X,

R означает Н или линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода,

Het означает моноциклическое 5-8-членное двухвалентное кольцо, являющееся насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, и или группу СО, и по выбору замещенное посредством от 1 до 5 групп, независимо выбранных из Hal, CN, -CF₃, -OCF₃, О-алкил, SO₂-алкил, COOR, -СО-алкил, O-фенил, SO₂-фенил, SO₂-CF₃, O-(CH₂)_n-алкил, X,

X означает разветвленный или линейный алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, в котором один или больше, например, от 1 до 7, атомов Н могут быть заменены посредством Hal, OR, COOR, CN или NR₂ и причем одна или больше, предпочтительно от 1 до 5 групп CH₂ могут быть заменены посредством O, СО, NR или S, SO, SO₂, 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, -CH=CH- или -С≡C-,

и

Hal означает F, Cl, Br, I

и его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Настоящее изобретение охватывает, в частности, таутомерную форму:

Если не указано иное, алкил означает углеродную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Алкил весьма предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1, 2 или 3 метилбутил, 1,1, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1, 2, 3 или 4 метилпентил, 1,1, 1,2, 1,3, 2,2, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1 или 2 этилбутил, 1 этил-1-метилпропил, 1 этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Группа Оалкил предпочтительно означает метокси и этокси.

Ar предпочтительно означает 1,3-фенилен, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным посредством заместителя, выбранного из группы, упомянутой под определением для Ar. Наиболее предпочтительно Ar является незамещенным или замещенным посредством алкил, Hal или CN.

R означает предпочтительно метил, этил, н-пропил или н-бутил.

Ra означает предпочтительно Н, Hal, Оалкил или алкил.

Rb означает предпочтительно Н, алкил, Hal, Оалкил или (CH₂)_nCONHR или (CH₂)_nCOOR, причем n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6 и R является таким, как определено выше.

Z означает предпочтительно Ar и наиболее предпочтительно 1,3-фенилен.

L означает предпочтительно (CH₂)_n или (CH₂)_nО(CH₂)_n или (CH₂)_nО, причем n означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6. В другом предпочтительном варианте осуществления L означает алкилен, в котором один атом Н заменен посредством ОН.

Het предпочтительно означает, несмотря на дополнительные заместители, например, двухвалентную группу пиримидина или пиридина.

Выше и ниже, все радикалы и индексы имеют значения, указанные под общей структурной формулой, если специально не указано иное.

Как правило, соединения формулы I являются более предпочтительными, если более предпочтительны заместители, которые они несут.

По всему описанию изобретения, все радикалы, которые встречаются более чем один раз, могут быть одинаковыми или отличаться, т.е. не зависят один от другого.

Соединения формулы I могут иметь один или большее количество хиральных центров и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Следовательно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.

Предпочтительные соединения № от 1 до 42 формулы (I) приведены ниже вместе с их активностями (значения IC₅₀ были получены в соответствии с ферментативными анализами IRAK 1 и IRAK 4, описанными в Примере 42):

Фармацевтические соли и другие формы

Указанные соединения в соответствии с изобретением могут применяться в их конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I в большинстве случаев получают общепринятыми способами. В случае, если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то его приемлемые соли могут быть образованы с помощью реакции соединения с приемлемым основанием, чтобы получить соответствующую соль присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; и различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Равным образом также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогенидами водорода, такими, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I охватывают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, но не ограничиваются только ними.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка, но их не следует рассматривать в качестве ограничения. Из перечисленных выше солей предпочтение отдается аммонию; солям щелочных металлов - натрия и калия; и солям щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые являются производными от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются только ними, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С₁-С₄-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди(С₁-С₄)-алкил сульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (С₁₀-С₁₈)-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил(С₁-С₄)-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Применение подобных солей позволяет получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Указанные выше предпочтительные фармацевтические соли включают ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но их не следует рассматривать в качестве ограничения.

Особое предпочтение отдают гидрохлориду, дигидрохлориду, гидробромиду, малеату, мезилату, фосфату, сульфату и сукцинату.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I получают путем введения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем введения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном для целей настоящего изобретения соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образованы с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислотных соединений в соответствии с изобретением получают путем ведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем введения в контакт солевой формы с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном для целей настоящего изобретения соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот.

Если соединение в соответствии с изобретением содержит более, чем одну группу, способную к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает комплексные соли. Примерами типичных комплексных солевых форм являются, но не ограничиваются только ними, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

Принимая во внимание описанное выше, можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки предназначено для обозначения действующего вещества, которое содержит соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма придает указанному действующему веществу улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного действующего вещества или любой другой солевой формой указанного действующего вещества, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма действующего вещества также может впервые придавать желаемое фармакокинетическое свойство указанному действующему веществу, которым оно ранее не обладало, а также может даже оказывать положительное влияние на фармакодинамику указанного действующего вещества в отношении его терапевтической активности в организме.

Нижеследующие сокращения относятся к применяемым ниже сокращениям:

Ас (ацетил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1',1'-бинафталин), dba (дибензилиден acetone), Bu (бутил), tBu (трет-бутил), ДХЭ (дихлорэтан), ДХМ (дихлорметан), DIEA (ди-изопропил этиламин), ДМА (диметилацетамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-диметилформамид), Dppf (1,1'-бис(дифенил фосфин ферроцен)), EtOAc (этилацетат), EtOH (этанол), г (грамм), сНех (циклогексан), HATU (N-[(диметиламино)(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат), HBTU (N,N,N',N'-тетраметил-O-(1Н-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), ЖХ (жидкостная хроматография), LDA (диизопропиламин лития), LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), МГц (мегагерц), МеОН (метанол), мин (минута), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (милимолярный), т.п. (точка плавления кипения), МС (масс-спектрометрия), MB (микроволны), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), O/N (в течение ночи), PBS (фосфатнобуфферный солевой раствор), PPh3 (трифенилфосфин), КТ (комнатная температура), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), oTol (орто-толил), Т3Р (ангидрид пропилфосфоновой кислоты), УФ (ультрафиолет).

В общем, соединения в соответствии с формулой (I) и связанных формул настоящего изобретения могут быть получены из легкодоступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не являются коммерчески доступными, они могут быть получены стандартными методами синтеза. Как правило, пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (I) и связанных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, такие факторы являются понятными обычным специалистам в данной области. Следующие общие способы и методики, описанные далее в примерах, могут быть использованы для получения соединений формулы (I) и связанных формул.

Условия реакций, показанные на следующих схемах, такие как температуры, растворители, или совместные реагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничивающими. Следует понимать, что там, где приведены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), также могут быть использованы другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, которые применяют, и такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники, с использованием типовых методик оптимизации. Для всех методик защиты и снятия защиты, см. Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е издание 1999.

В зависимости от природы заместителей (R1, Z и L и т.д.) для синтеза соединений в соответствии с изобретением могут быть выбраны различные синтетические стратегии. В способе, показанном на следующих схемах заместители (R1, Z и L и т.д.) являются такими, как определено выше в описании, если не указано иное.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем внутримолекулярного сочетания карбоновой кислоты соединения общей формулы (II), в которой A1 означает Н, Li, Na или K, как указано на схеме 1. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах, используя условия и методы хорошо известные специалистам в данной области.

Стандартный агент реакции сочетания, такой как HBTU, EDC, Т3Р или изобутилхлороформиат можно использовать в присутствии или без добавки, такой как HOBt и основания, такого как DIEA, TEA или NMM в приемлемом растворителе, таком как ДМФ, ацетонитрил, ТГФ или ДХМ при температуре, повышающейся от приблизительно 0°C до 50°C. В качестве альтернативы, производное карбоновой кислоты (такое как хлорангидрид) может вступать в реакцию с применением условий и способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, в присутствии основания, такого как пиридин или DIEA в приемлемом растворителе, таком как толуол, ДХМ, ТГФ или ДМФ, при температуре, повышающейся от приблизительно 0°C до КТ, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов. В этом шаге циклизации обычная концентрация соединения общей формулы (II) колеблется от 0.01 до 1 М.

Схема 1

Соединения формулы (II), в которой А1 означает Н или Li, Na или K могут быть получены в две стадии алкилированием аминобензимидазольного соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V), в которой R означает алкильную группу и LG1 означает уходящую группу, такую как бром, хлор, йод, алкилсульфонат или любую другую пригодную уходящую группу, известную специалисту в данной области техники, с последующим гидролизом промежуточного сложного эфира общей формулы (III), в которой R означает алкильную группу как приведено на схеме 2а. В качестве альтернативы, промежуточные соединения общей формулы (III) могут быть получены алкилированием аминобензимидазольного соединения общей формулы (IV) с эпоксидом общей формулы (V'), в которой R означает алкильную группу и L' означает (CH₂)_n-1, как приведено на схеме 2b. Общие протоколы для такой реакции приведены ниже в примерах, с применением условий и способов хорошо известных специалисту в данной области техники. В типичной процедуре соединение формулы (V), в которой LG1 является таким, как определено выше обрабатывают основанием, таким как, но не ограничиваясь только ним, NaH, K₂CO₃, Cs₂CO₃, КОН, LDA, LiHMDS, предпочтительно NaH, и с аминобензимидазолом общей формулы (IV) в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, ДМА, при температуре между -20°C до приблизительно 150°C, в течение времени от нескольких минут до нескольких часов. Гидролиз сложного эфира (III), в которой R является таким, как определено выше может быть осуществлен, например, с применением HCl, H₂SO₄, или с приме