Замещенные нафтиридиновые и хинолиновые соединения как ингибиторы мао

Замещенные нафтиридиновые и хинолиновые соединения как ингибиторы мао

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ ВСЕХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК

[0001] Любые и все притязания на приоритет, указанные в информационном листке заявки, или любые поправки к ним включены в настоящий документ посредством ссылки Согласно 37 Своду федеральных правил, раздел 1.57. Например, настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество на основании предварительной заявки на патент США №61/785872, поданной 14 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к определенным дизамещенным 1,5-нафтиридиновым и хинолиновым соединениям в качестве ингибиторов моноаминоксидазы, в частности моноаминоксидазы B; производным указанных соединений; композициям указанных соединений; способам их получения; и их применению в различных способах, включая методы обнаружения и визуализации; улучшение нейрональной пластичности; лечение неврологических расстройств, включая нейродегенеративные, когнитивные и моторные расстройства; обеспечение нейропротекции; улучшение эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения; облегчение нейровосстановления и нейрореабилитации; и лечение периферических расстройств, включая ожирение, диабет, кардиометаболические расстройства, и сопутствующих им заболеваний.

Описание уровня техники

[0003] Моноаминоксидаза (МАО, Е.С. 1.4.3.4) представляет собой митохондриальный флавиносодержащий фермент, который катализирует окислительное дезаминирование биогенных (эндогенных) и ксенобиотических (экзогенных) аминов. Биогенные амины могут быть разделены на три категории: моноамины, такие как серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HТ) и триптамин; катехоламины, такие как допамин (DA), норэпинефрин (NE) и эпинефрин; и следовые амины, такие как бета-фенилэтиламин (PEA), тирамин и октопамин.

[0004] Для окислительного дезаминирования под действием МАО необходим кофактор FAD, и оно приводит к образованию соответствующего альдегида, который затем обычно быстро окисляется под действием альдегиддегидрогеназы (ALDH) с образованием карбоновой кислоты. Побочные продукты указанных реакций включают потенциально нейротоксичные соединения, такие как пероксид водорода и аммиак. Пероксид водорода, например, может инициировать образование активных форм кислорода (ROS) и вызывать повреждение митохондрий и апоптоз нейронов. Поэтому правильная регуляция МАО является решающей при поддержании надлежащего функционирования нервной системы.

[0005] Существует две изоформы МАО (типы А и В), соответствующие генам тао-А и тао-В, и они демонстрируют разные профили экспрессии (например, Riederer et al., J. Neural Transm. 1978, 43, 217-226; Saura et al., J. Neural Transm. Suppl. 1990, 32, 49-53; и Saura et al., Neuroscience 1996, 70, 755-774). В периферических тканях MAO-A находится, главным образом, в печени и желудочно-кишечном тракте, тогда как МАО-В находится, главным образом, в тромбоцитах. В головном мозге человека МАО-А экспрессируется, главным образом, в катехоламинергических нейронах, а МАО-В локализуется, в основном, в астроцитах и астроглиальных клетках, но экспрессируется также в серотонинергических нейронах, гистаминергических клетках и астроцитах. МАО-А и МАО-В демонстрируют также частично совпадающие, но разные предпочтения в отношении субстратов: обе формы имеют одинаковое предпочтение к допамину (DA), тирамину и триптамину; однако МАО-А предпочтительно метаболизирует серотонин (5-HТ) и норадреналин (NE), тогда как МАО-В предпочтительно метаболизирует гистамин и фенэтиламин.

[0006] Способность ферментов МАО быстро разрушать моноамины головного мозга, такие как 5-HТ, NE и DA, необходима для правильной синаптической нейротрансмиссии. Моноаминергическая передача сигналов представляет собой ключевой механизм для модулирования настроения и эмоций, а также регулирования двигательных, перцептивных и когнитивных функций. В более общем смысле, уровни МАО-В в головном мозге естественным образом повышаются с возрастом, при этом значительное увеличение наблюдают в возрасте после 50 лет и до 60 лет. Увеличение уровня МАО-В способствует клеточной дегенерации за счет выработки пероксидов водорода, которые под действием железа превращается в высокотоксичные свободные радикалы кислорода и вызывают гибель клеток. Аналогичным образом, изменение активности МАО связывают с многочисленными патологическими процессами. Например, повышение активности МАО-В в головном мозге наблюдали у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона, что позволяет предположить возникновение окислительного повреждения при нейродегенеративной и когнитивной дисфункции (например, Fowler et al., J. Neural. Transm, 1980, 49, 1-20; Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561; и Emilsson et al., Neurosci. Lett. 2002, 326, 56-60).

[0007] Такие наблюдения привлекают интерес к ингибированию МАО в качестве терапевтической мишени при многочисленных расстройствах (например, Bentue-Ferrer et al., CNS Drugs, 1996, 217-236). За счет повышения концентрации моноаминов, присутствующих в синапсах головного мозга, ингибиторы МАО могут улучшать опосредованную моноаминами нейротрансмиссию, обеспечивая эффективное лечение неврологических и психиатрических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и депрессия. Кроме того, поскольку в экспериментальных моделях ингибиторы МАО демонстрируют противоокислительную и антиапоптическую активность, они могут обеспечивать нейропротекторный эффект посредством ограничения выработки токсичных окислительных частиц при катализе МАО (например, Youdim et al.,, Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 295-309; Al-Nuaimi et al., Am. J. Ther. 2012, 19, 436-448.

[0008] Описано большое многообразие ингибиторов МАО, включая производные фенилкумарина (ES2343347, 28 июля 2010 г.), замещенные производные азола (международная публикация №WO 2010098600, 2 сентября 2010 г.), производные азабензоксазола (WO 2010051196, 6 мая 2010 г.), производные пиразола (US 20070203154, 30 августа 2007 г.), производные бензопирана (WO 2006102958, 5 октября 2006 г.), производные пирролидинилфенилбензилового эфира (WO 2006097270, 21 сентября 2006 г.), производные бензилоксибензазепина (WO 200503951, 6 мая 2005 г.), производные арилпирролидинона (WO 200402687, 1 апреля 2004 г.) и замещенные производные оксадиазола (ЕР 504574, 23 сентября 1992 г.).

[0009] Однако ингибиторы МАО обычно вызывают ряд побочных эффектов, которые, как правило, ограничивают возможность их применения и переносимость. Ингибиторы МАО первого поколения, впервые использованные в 1950-х годах для лечения депрессии, были необратимыми и неселективными. Применение указанных ингибиторов постепенно запретили, главным образом, из-за их склонности к взаимодействиям с другими лекарствами и пищевыми продуктами, среди которых наиболее известно взаимодействие с тираминсодержащими пищевыми продуктами («сырный» эффект). Кроме того, при приеме высоких доз ингибиторов МАО значительно усиливаются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, и, поскольку при таких высоких дозах селективность МАО ухудшается, тирамин может вызывать потенциально опасные гипертензивные реакции. Более современные лекарства, включая селегилин и разагилин, демонстрируют более высокую селективность в отношении МАО-В и могут иметь улучшенные профили побочного действия, но они все же имеют недостатки, обусловленные необратимым связыванием (Chen and Swope, J. Clin. Pharmacol. 2005, 45, 878-894).

[0010] Следовательно, необходимо разработать улучшенные ингибиторы МАО, которые бы обладали более высокой активностью, более высокой специфичностью и улучшенным профилем побочного действия. Настоящее изобретение направлено на решение этих и других задач, существующих в данной области техники, посредством раскрытия замещенных нафтиридиновых и хинолиновых соединений в качестве ингибиторов МАО и, более конкретно, МАО-В.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0011] В настоящем изобретении предложено химическое соединение Формулы (I):

где

R¹, R², R³, Y и n имеют любое значение, описанное в настоящем документе.

[0012] В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).

[0013] Химические соединения Формулы (I) подходят для применения в многочисленных способах, описанных в настоящем документе. В исследованиях метаболизма и кинетики реакций, в методах обнаружения и визуализации, а также в способах лечения радиоактивными препаратами могут быть использованы соединения и пролекарства с изотопной меткой. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования МАО и, в частности, МАО-В; для лечения расстройства, опосредованного МАО и, в частности МАО-В; для улучшения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные расстройства, когнитивные расстройства и когнитивные нарушения, связанные с расстройствами ЦНС; для обеспечения нейропротекции; и для лечения периферических расстройств, включая ожирение, диабет, кардиометаболические расстройства, и сопутствующих им заболеваний. Химические варианты реализации настоящего изобретения подходят также в качестве эффективных агентов для повышения эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения, при реабилитации после инсульта, для облегчения нейровосстановления и нейрореабилитации, а также для повышения эффективности методик обучения животных, отличных от человека. Настоящее изобретение дополнительно относится к общим и конкретным вариантам реализации, определенным, соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, прилагаемой к настоящему документу, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0014] Настоящее изобретение станет более понятно со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Хотя при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, далее представлено описание подходящих способов и материалов. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничивающими.

[0015] Для краткости, все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. Однако цитирование любых указанных публикаций не следует толковать как признание их известным уровнем техники для настоящего изобретения.

Сокращения

[0016] Настоящее описание содержит множество сокращений, значение которых представлено в следующей таблице:

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0017] Использование подзаголовков, таких как «Общая информация», «Химическая структура», «Композиции», «Составы» и т.д. в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки предназначено лишь для удобства упоминания, а не для ограничения.

Общая информация

[0018] При использовании в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах допустимого диапазона для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, и может зависеть, в частности, от способа измерения или определения значения, например, от ограничений измерительной системы или технологии. Например, «примерно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% или менее по обе стороны данного значения. Альтернативно, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать в пределах порядка величины, в пределах 5 раз или в пределах 2 раз по обе стороны значения. Если не указано иное, числовые значения, представленные в настоящем документе, являются приблизительными, что означает, что можно предположить термин «примерно» или «приблизительно», не указанный в явном виде.

[0019] Для обеспечения более краткого описания некоторые количественные выражения, представленные в настоящем документе, не имеют оговорки «примерно». Следует понимать, что независимо от того, использован ли термин «примерно» или нет, каждое количество, представленное в настоящем документе, относится к фактическому данному значению, а также относится к приближению данного значения, которое целесообразно предположить на основании общих знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, обусловленные условиями эксперимента и/или измерения для данного значения. Если выход представлен в процентном выражении, то указанный выход относится к массе соединения, для которого дан выход, относительно максимального количества того же соединения, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, выраженные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.

[0020] При использовании в настоящем документе термины в единственном числе следует понимать как обозначающие и единственное, и множественное число, если иное не указано в явном виде. Следовательно, термины в единственном числе (и там, где это уместно, их грамматические варианты) относятся к одному или более.

[0021] Группу объектов, связанных союзом «и», не следует понимать как необходимость наличия в указанной группе всех и каждого объекта, а следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Аналогично, группу объектов, связанных союзом «или», не следует понимать как необходимость взаимного исключения в пределах группы, а также следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Кроме того, несмотря на то, что объекты, элементы или компоненты Согласно настоящему изобретению, могут быть описаны или заявлены в единственном числе, в границы его объема входит также множественное число, если в явной форме не указано ограничение до единственного числа.

[0022] Термины «включающий» и «содержащий» использованы в настоящем документе в открытом, не ограничивающем значении. Другие термины и выражения, используемые в настоящем документе, а также их варианты, если в явной форме не указано иное, следует толковать как не ограничивающие, в отличие от ограничивающих. Например: термин «пример» использован для обеспечения иллюстративных случаев рассматриваемого объекта, а не исчерпывающего или ограничивающего списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «стандартный», «эталонный», «известный» и термины с тем же значением, не следует толковать как ограничение описываемого объекта до данного периода времени или до объекта, имеющегося в настоящее время, а следует понимать как включающий обычные, традиционные, стандартные или эталонные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Точно так же, там, где настоящий документ относится к технологиям, известным специалистам в данной области техники, указанные технологии охватывают технологии, понятные или известные специалистам в настоящее время или в любое время в будущем.

[0023] Наличие расширяющих слов и выражений, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими», или подобных выражений в некоторых случаях не следует понимать как предположение или необходимость более узкого случая в тех случаях, в которых могут отсутствовать указанные расширяющие выражения. После прочтения настоящего документа специалистам в данной области техники станет понятно, что иллюстрированные варианты реализации и их многочисленные альтернативы могут быть реализованы без ограничения до иллюстрированных примеров.

Химическая структура

[0024] Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который также может быть структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров.

[0025] Термин «галогеналкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 12 атомов углерода в цепи с необязательным замещением атомов водорода атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ и другие группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров.

[0026] Термин «алкокси» включает линейную или разветвленную алкильную группу с атомом кислорода, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» представляют собой аналоги алкокси, содержащие вместо концевого атома кислорода в алкокси NH (или NR), S и SO₂, соответственно.

[0027] Термин «циано» относится к группе -CN.

[0028] Термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному, или спирополициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевой структуре, все кольцевые атомы которой представляют собой атомы углерода), имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов на кольцо. (Атомы углерода в арильных группах sp2-гибридизованы). Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие фрагменты:

и т.п.

[0029] Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, соединенный мостиковым фрагментом моноциклический, соединенный мостиковым фрагментом полициклический, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Если термин «циклоалкил» имеет определенную характеристику, такую как моноциклический, конденсированный полициклический, соединенный мостиковым фрагментом полициклический, спироциклический и спирополициклический, то такой термин «циклоалкил» относится только к тому карбоциклу, который имеет указанную характеристику. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:

, и [0030]

Специалистам в данной области техники понятно, что структуры циклоалкильных групп, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими, и что могут быть выбраны также дополнительные структуры в границах объема описанных терминов.

[0031] Термин «галоген» представляет собой атом хлора, фтора, брома или йода. Термин «гало» представляет собой радикал хлора, фтора, брома или йода.

[0032] Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, относится, например, к O (атому кислорода), S (атому серы) или N (атому азота).

[0033] Термины «пара», «мета» и «орто» имеют значения, известные в данной области техники. Так, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители в обоих «орто» (о) положениях, расположенных возле точки присоединения фенильного кольца, в обоих «мета» (м) положениях и в одном «пара» (п) положении относительно точки присоединения, как показано ниже.

[0034] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. При использовании термина «замещенная» для описания структурной системы замещение может иметь место в любом положении системы, допустимом валентностью. Если указанный фрагмент или группа не указана в явной форме как необязательно замещенная или замещенная конкретным заместителем, следует понимать, что такой фрагмент или группа считается незамещенной.

Формулы

[0035] Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения соединений, имеющих структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторых вариаций или форм. В частности, соединения любой формулы, представленной в настоящем документе, могут иметь центры асимметрии и, следовательно, существовать в виде разных энантиомерных форм. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также их смеси считаются входящими в указанную формулу. Так, любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), таутомеров или атропизомеров.

[0036] При использовании в настоящем документе «таутомер» относится к миграции протонов между смежными одинарной и двойной связями. Процесс таутомеризации является обратимым. Соединения, описанные в настоящем документе, могут подвергаться любой возможной таутомеризации, свойственной физическим характеристикам указанного соединения. Ниже представлен пример таутомеризации, которая может возникать в соединениях, описанных в настоящем документе:

[0037] Символы и использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах. Аналогично, символы и использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах.

Соединения

[0038] При использовании в настоящем документе «соединение» относится к любому из: (а) фактически указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой соединение находится при составлении названия. Например, упоминание в настоящем документе соединения, такого как R-COOH, охватывает упоминание любого из, например, R-COOH(s), R-COOH(sol) и R-COO-(sol). В этом примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, как, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композициях или препаратах; R-COOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в водной среде, независимо от того, образована ли такая диссоциированная форма из R-COOH, из его соли или из какой-либо другой структуры, которая образует R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде.

[0039] При использовании в настоящем документе термин «химическое соединение» собирательно относится к соединению вместе с производными соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.

[0040] В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).

[0041] В другом примере выражение типа «воздействие соединения на соединение формулы R-СООН» относится к воздействию указанного соединения на форму или формы соединения R-СООН, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое воздействие. В другом примере выражение типа «взаимодействие соединения с соединением формулы R-СООН» относится к взаимодействию (а) указанного соединения в химически релевантной форме или формах указанного соединения, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие, с (b) химически релевантной формой или формами соединения R-СООН, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие. В этом отношении, если такое соединение, например, находится в водной среде, то следует понимать, что соединение R-СООН находится в такой же среде и, следовательно, указанное соединение подвергается воздействию частиц, таких как R-COOH(aq) и/или R-COO-(aq), где индекс «(aq)» указан для «водных» условий в соответствии со стандартным значением в области химии и биохимии. В указанных номенклатурных примерах выбрана карбоксильная функциональная группа; однако такой выбор предназначен не для ограничения, а лишь для иллюстрации. Следует понимать, что в отношении других функциональных групп могут быть предложены аналогичные примеры, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксильные, основные азотсодержащие группы, такие как амины, и любые другие группы, которые взаимодействуют или трансформируются известным образом в среде, содержащей указанное соединение. Указанные взаимодействия и трансформации включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде известны всем специалистам в данной области техники.

[0042] В другом примере в настоящий документ включено «цвиттер-ионное» соединение, которое относится к соединению, образующему цвиттер-ион, даже если оно в явной форме не упоминается в своей цвиттер-ионной форме. Такие термины как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и их синонимы, цвиттер-ионное соединение(-ия), являются стандартными рекомендованными IUPAC названиями, которые являются общеизвестными и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину «цвиттер-иона» присвоен уникальный идентификатор СНЕВI:27369 в Словаре химических объектов, представляющих собой биологический интерес (ChEBI). Как в целом хорошо известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда подобные соединения называют также термином «внутренние соли». В ряде источников такие соединения называют «диполярными ионами», хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H₂NCH₂COOH и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттер-иона +H₃NCH₂COO-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов входят в границы объема настоящего изобретения, что в любом случае понятно специалистам в данной области техники. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант реализации настоящего изобретения, который может определить специалист, то в настоящем документе в явной форме не приведены структуры цвиттер-ионных соединений, родственных соединениям Согласно настоящему изобретению. Тем не менее все такие структуры составляют часть вариантов реализации настоящего изобретения. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде, которые приводят к различным формам рассматриваемых соединений, известны всем специалистам в данной области техники.

[0043] В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, содержащийся в соединении, в частности или в общем описанном в настоящем документе, может содержать любой изотоп указанного элемента. Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена также для обозначения изотопно-меченных форм указанных соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Сl и ²⁵¹I.

[0044] При обсуждении любой приведенной в настоящем документе формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных частиц для конкретной переменной не означает фиксирование одинакового выбора этих частиц для указанной переменной в других местах. Другими словами, если некоторая переменная присутствует более одного раза, то выбор для нее вариантов из указанного списка в одном месте не зависит от выбора вариантов для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.

[0045] В качестве первого примера для терминологии заместителей, если заместитель S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄, то указанные обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения в соответствии со следующими наборами: S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₄; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₄; а также эквиваленты каждого из перечисленных наборов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения, в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂», и «S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄». Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и Y, а также на любые другие общие символьные обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.

[0046] Кроме того, если для любого элемента или заместителя приведено более одного варианта, то варианты реализации настоящего изобретения включают различные независимые сочетания из списка возможных вариантов, а также их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, то данный перечень включает варианты реализации настоящего изобретения, для которых S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет собой эквивалент каждого из перечисленных вариантов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃». Приведенный выше второй пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и Y, a также на любые другие общие символьные обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.

[0047] Номенклатура «C_1-j», где j>i, используемая в настоящем документе для обозначения класса заместителей, относится к вариантам реализации настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода, от i до j, включая i и j. Например, термин С_1-3 независимо относится к вариантам реализации, которые имеют один атом углерода (C₁), к вариантам реализации, которые имеют два атома углерода (С₂), и к вариантам реализации, которые имеют три атома углерода (С₃).

[0048] Термин С_n-mалкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с общим количеством N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет условию n≤N≤m, где m>n.

[0049] Любое упоминание в настоящей заявке двойного заместителя включает различные варианты присоединения упомянутого заместителя при наличии более одной такой возможности. Например, упоминание двойного заместителя -А-В-, где А≠В, в настоящем документе относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен к первому замещенному фрагменту, и В присоединен ко второму замещенному фрагменту, а также относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен ко второму фрагменту, и В присоединен к первому замещенному фрагменту.

[0050] В соответствии с приведенными выше соображениями по обозначению номенклатуре заместителей следует понимать, что в настоящем документе явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимое упоминание вариантов реализации данного набора, а также упоминание всех и каждого возможного варианта реализации подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.

[0051] Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту образует in vivo соединение посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, при воздействии на пролекарство физиологического pH оно превращается в соединение Формулы (I)).

[0052] «Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое предпочтительно является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту. Иллюстративные способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0053] «Метаболит» означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения Формулы (I) или его соли. Предпочтительно, метаболит находится в изолированной форме вне организма.

Композиции

[0054] Термин «композиция», как в «фармацевтической композиции», включает продукт, содержащий активный ингредиент(-ы) и инертный ингредиент(-ы) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), которые составляют носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые композиции, полученные смешиванием соедин